張書凡 羅煜凡 吳丹紅

摘 要 腦小血管病是一組與年齡相關(guān)的、涉及多種病因?qū)е碌亩喾N病理學(xué)過程的疾病，已知與認(rèn)知功能障礙關(guān)系密切，但影響認(rèn)知功能的具體機(jī)制及結(jié)果尚未完全明確。本文介紹腦小血管病的概念、分類及其與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系，以期為進(jìn)一步研究捋清思路。

關(guān)鍵詞 腦小血管病 認(rèn)知功能障礙 癡呆癥

中圖分類號(hào)：R749.13； R743.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2018）17-0009-04

Cerebral small vessel disease and cognitive impairment*

ZHANG Shufan， LUO Yufan， WU Danhong**

（Department of Neurology， Shanghai 5th Peoples Hospital， Fudan University， Shanghai 200240， China）

ABSTRACT Cerebral small vessel disease （CSVD） is a group of age-related disease that involves in multiple pathological processes caused by multiple pathologies. It is known that it has a close relationship with cognitive function. At present， the specific mechanism and result of CSVD affecting cognitive function are not yet fully understood. This article reviews the existing concepts and classification of CSVD and indicates the relationship between cognitive impairments with CSVD so as to provide ideas for further research.

KEy WORDS cerebral small vessel disease； cognition impairment； dementia

隨著我國人口老齡化加劇，老年性疾病影響突出。認(rèn)知功能障礙（輕度認(rèn)知功能障礙至癡呆癥）是老年性疾病的重要表現(xiàn)之一。據(jù)估計(jì)，我國≥65歲老年人口中癡呆癥患者的數(shù)量在以每年5% ～ 7%的速率增加，認(rèn)知功能障礙也成為醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)[1]。在導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的病因中，血管性因素最為常見，除顱內(nèi)大血管病變外，腦小血管病也可導(dǎo)致不同方面、不同程度的認(rèn)知功能障礙。至今對(duì)腦小血管病與認(rèn)知功能障礙關(guān)系的研究很多，但尚未有明確定論[2]。總結(jié)既往研究成果，捋清思路，對(duì)明確腦小血管病的診斷、治療、預(yù)后以及早期干預(yù)與腦小血管病相關(guān)的認(rèn)知功能障礙具有重要意義。

1 腦小血管病的定義和分類

腦小血管病是指累及包括顱內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、小靜脈、毛細(xì)血管等在內(nèi)的一組疾病，其起病隱匿、進(jìn)展緩慢，臨床上可表現(xiàn)出急性腦梗死或出血相關(guān)的神經(jīng)功能缺損，更多的則表現(xiàn)為患者日常活動(dòng)能力下降、認(rèn)知功能障礙、步態(tài)異常、情緒障礙、括約肌功能異常和假性球麻痹等慢性癥狀，疾病終末期時(shí)可致發(fā)生癡呆癥，亦可增加缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)或擴(kuò)大腦出血血腫[3-4]。腦小血管病涉及的腦小動(dòng)脈主要包括蛛網(wǎng)膜下腔大、中動(dòng)脈的終末分支和腦深部實(shí)質(zhì)的穿支動(dòng)脈，涉及的靜脈則多為近側(cè)腦室旁的小靜脈[3]。

按病因分類，腦小血管病可分為動(dòng)脈硬化性小血管病、散發(fā)的淀粉樣血管病、遺傳性小血管病（常見的有伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病、伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動(dòng)脈病、線粒體肌病腦病伴乳酸中毒及卒中樣發(fā)作、法布里病等）、炎癥性小血管病、感染性小血管病、放射性小血管病和靜脈膠原病等[5]。

腦小血管病的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，其神經(jīng)影像學(xué)的特征性表現(xiàn)對(duì)診斷有一定的價(jià)值。根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)，腦小血管病可分為近期皮質(zhì)下小梗死、假定血管源性的腔隙灶、假定血管源性的白質(zhì)高信號(hào)、血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮6類[6]。

2 輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognition impairment， MCI）和癡呆癥概述

MCI是一種以記憶損害為特征且其癥狀無法被其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病所解釋的精神疾病，臨床表現(xiàn)介于正常老齡化和癡呆癥之間，可不影響患者的社會(huì)活動(dòng)和日常生活能力。MCI可分為遺忘型和非遺忘型兩類，遺忘型MCI包括伴記憶障礙的單一領(lǐng)域型MCI、伴記憶障礙的多領(lǐng)域型MCI，非遺忘型MCI則包括無記憶障礙的單一領(lǐng)域型MCI和無記憶障礙的多領(lǐng)域型MCI[7]。

癡呆癥是一種綜合征，臨床上表現(xiàn)為后天的智力功能的持續(xù)性障礙，診斷須具備以下精神活動(dòng)中的至少3項(xiàng)出現(xiàn)障礙：言語、記憶力、視空間功能、情緒、人格和認(rèn)知功能（抽象思維、計(jì)算能力、判斷能力和執(zhí)行能力）等。按照病變部位，癡呆癥可分為皮質(zhì)性癡呆癥、皮質(zhì)下癡呆癥、皮質(zhì)性和皮質(zhì)下混合性癡呆癥以及其他癡呆癥4類。對(duì)老年人癡呆癥，按照常見的病因可簡(jiǎn)單分為可治性癡呆癥和難治性癡呆癥兩類，可治性癡呆癥由病因較清楚的不屬于神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的腦部疾病引起，病因包括腦外傷、腦部占位性疾病、慢性硬膜下血腫、代謝障礙和中毒等，難治性癡呆癥則主要指阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease， AD）[8]。全世界每年新增癡呆癥病例約460萬人，10% ～ 15%的MCI會(huì)進(jìn)展為癡呆癥[9]。有研究顯示，2/3的AD患者由MCI進(jìn)展而來[10]。早期識(shí)別和干預(yù)MCI可有效延緩其向癡呆癥進(jìn)展。鑒于對(duì)中晚期癡呆癥的治療效果不佳，識(shí)別和診治MCI成為癡呆癥防控策略中不可或缺的關(guān)鍵一步。

3 不同類型的腦小血管病與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性

3.1 近期皮質(zhì)下小梗死、假定血管源性的腔隙灶與認(rèn)知功能障礙

近期皮質(zhì)下小梗死是指影像學(xué)檢查顯示有1條穿支動(dòng)脈供血區(qū)域的近期梗死，且患者近期伴有相應(yīng)的綜合征表現(xiàn)。這類梗死在MRI的軸位剖面上，梗死灶的直徑常<15 mm；在MRI的冠狀位和矢狀位剖面上，梗死灶的直徑有時(shí)>20 mm。假定血管源性的腔隙灶一般呈圓形或卵圓形，MRI顯示直徑為3 ～ 15 mm，分布于皮質(zhì)下，與腦脊液信號(hào)相同，是一類陳舊性病灶。28% ～ 94%的近期皮質(zhì)下小梗死最終會(huì)演變成腔隙灶[4， 6， 11-12]，可見近期皮質(zhì)下小梗死與假定血管源性的腔隙灶關(guān)系密切，腔隙灶直徑小于近期皮質(zhì)下小梗死灶的直徑可能為病灶老化萎縮所致。

“Nun”研究顯示，腔隙性梗死可增加癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)[13]?！奥固氐ずY查”研究也顯示，新發(fā)腔隙性梗死可使癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)增加1倍以上，且主要損害患者的總體認(rèn)知功能和精神運(yùn)動(dòng)速率[14]。一項(xiàng)前瞻性的隊(duì)列研究顯示，腦小血管病變和頸動(dòng)脈狹窄都與癡呆癥的發(fā)生有關(guān)，而腦小血管病變對(duì)癡呆癥發(fā)生的影響較大血管病變更為顯著[15]。最近完成的一項(xiàng)隨訪5年的前瞻性研究顯示，腔隙性梗死可用于預(yù)測(cè)認(rèn)知功能下降[16]?！癓ADIS”研究共納入了633例患者，橫斷面分析發(fā)現(xiàn)，不同位置的腔隙性梗死所損害的認(rèn)知功能域也不同，其中位于丘腦的腔隙性梗死可使患者的《簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查》（MiniMental State Examination， MMSE）評(píng)分降低并損害腦的信息處理速率、運(yùn)動(dòng)控制和執(zhí)行能力，位于殼核、蒼白球的腔隙性梗死則主要損害記憶功能，而位于內(nèi)囊、腦葉白質(zhì)和尾狀核等的腔隙性梗死對(duì)認(rèn)知功能的影響不明顯[17]。腔隙性梗死灶引起認(rèn)知功能障礙的機(jī)制可能是其損害了皮層-皮層下通路，由此破壞了支撐執(zhí)行功能和信息處理等過程的分布式網(wǎng)絡(luò)[18]。

3.2 假定血管源性的白質(zhì)高信號(hào)與認(rèn)知功能障礙

假定血管源性的白質(zhì)高信號(hào)也就是既往所說的腦白質(zhì)疏松、白質(zhì)病變、腦白質(zhì)高信號(hào)等，是大腦皮層、皮質(zhì)受損后在影像學(xué)上的表現(xiàn)，現(xiàn)用術(shù)語更加準(zhǔn)確，強(qiáng)調(diào)了血管源性，排除了由其他原因?qū)е碌陌踪|(zhì)病變。白質(zhì)高信號(hào)在MRI T2加權(quán)像上表現(xiàn)為高信號(hào)，在MRI T1加權(quán)像上則表現(xiàn)為等低或低信號(hào)?！癓ADIS”研究即已發(fā)現(xiàn)，白質(zhì)高信號(hào)與整體認(rèn)知功能下降有關(guān)[19]。Silbert等[20]對(duì)181人追蹤隨訪19.6年后發(fā)現(xiàn)，白質(zhì)高信號(hào)的逐步增加可最終影響認(rèn)知功能，其中134人進(jìn)展為MCI，從正常進(jìn)展為MCI的轉(zhuǎn)折點(diǎn)約為10.6年，轉(zhuǎn)折點(diǎn)后白質(zhì)高信號(hào)的年增加速率較轉(zhuǎn)折點(diǎn)前更快。一項(xiàng)前瞻性的隊(duì)列研究比較了入組患者基線和隨訪4年后的MRI檢查結(jié)果和認(rèn)知功能評(píng)分，結(jié)果顯示基線皮質(zhì)下白質(zhì)高信號(hào)和室周白質(zhì)高信號(hào)逐漸增加都與執(zhí)行功能下降有關(guān)[21]，而白質(zhì)高信號(hào)逐漸增加可能較未逐漸增加的基線白質(zhì)高信號(hào)對(duì)認(rèn)知功能下降的影響更大[22]。薈萃分析顯示，白質(zhì)高信號(hào)逐漸增加與認(rèn)知功能下降有關(guān)，尤以對(duì)注意力和執(zhí)行功能的影響最為顯著[23]。最新研究亦顯示，廣泛的白質(zhì)高信號(hào)與注意力、記憶、社會(huì)認(rèn)知和主觀認(rèn)知等認(rèn)知能力損害都有關(guān)[24]。

白質(zhì)高信號(hào)對(duì)AD也有影響，其可能是AD的危險(xiǎn)因素且可加快AD的進(jìn)展。白質(zhì)高信號(hào)患者在出現(xiàn)較少的β-淀粉樣蛋白沉積時(shí)即可發(fā)生MCI和癡呆癥[25]。但對(duì)白質(zhì)高信號(hào)在MCI和AD發(fā)生中的影響機(jī)制仍需進(jìn)行更多的研究。白質(zhì)高信號(hào)損害認(rèn)知功能可能與腦網(wǎng)絡(luò)被破壞、皮層結(jié)構(gòu)損壞有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，在雙側(cè)額顳葉，白質(zhì)高信號(hào)較強(qiáng)部位的皮質(zhì)萎縮；在大腦近中心結(jié)構(gòu)區(qū)域，白質(zhì)高信號(hào)部位的皮質(zhì)變厚[26]。還有研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能障礙可能與血腦屏障被破壞有關(guān)，血腦屏障被破壞后可加劇白質(zhì)高信號(hào)導(dǎo)致的認(rèn)知功能下降[27]。

3.3 腦微出血與認(rèn)知功能障礙

在顱腦MRI T2加權(quán)梯度回聲或磁敏感加權(quán)序列圖像上，腦微出血表現(xiàn)為低信號(hào)，可位于皮質(zhì)-皮質(zhì)下交界處、深部灰質(zhì)、白質(zhì)、腦干和小腦等部位，直徑通常為2 ～ 5 mm，有時(shí)可達(dá)10 mm，但在MRI T1、MRI液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列或CT圖像上則無顯示[6]。探討腦微出血與認(rèn)知功能障礙關(guān)系的研究很多，其中“鹿特丹篩查”研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)的腦微出血、尤其是腦深部微出血可增加未來發(fā)生癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)；一項(xiàng)日本研究顯示，腦微出血可導(dǎo)致患者M(jìn)MSE評(píng)分下降；中國臺(tái)灣的“I-LAN”研究則顯示，嚴(yán)格的腦葉微出血可導(dǎo)致執(zhí)行功能和腦信息處理速率下降，且腦微出血與視網(wǎng)膜疾病有關(guān)[28]。最近的“AGES”研究也顯示，腦內(nèi)出現(xiàn)≥3個(gè)微出血灶可增加所有類型癡呆癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)記憶和腦信息處理速率的影響最為顯著[29]。腦深部微出血和混合型腦微出血更易導(dǎo)致記憶力下降，腦葉微出血?jiǎng)t主要影響腦信息處理速率。

關(guān)于腦微出血影響認(rèn)知功能的機(jī)制，目前尚無定論。既往研究發(fā)現(xiàn)，高血壓性腦小血管病可導(dǎo)致腦深部微出血，腦小血管的淀粉樣變可導(dǎo)致腦葉微出血[29]，可見腦微出血可能是通過血管因素和神經(jīng)退行性改變共同影響認(rèn)知功能的，機(jī)制推測(cè)為腦微出血破壞了腦內(nèi)結(jié)構(gòu)，尤其是損害了皮質(zhì)與皮質(zhì)下的功能連接，而腦微出血病灶周圍的神經(jīng)元功能也受到了影響。導(dǎo)致腦微出血的高危因素本身亦可導(dǎo)致腦小血管淀粉樣變或腦小動(dòng)脈狹窄、灌注不足并繼而發(fā)生缺血性改變，最終引起認(rèn)知功能下降[28]。

3.4 血管周圍間隙與認(rèn)知功能障礙

這里所說的血管周圍間隙是特指穿過灰質(zhì)或白質(zhì)且走向與腦血管一致的充滿液體的腦血管周圍間隙。在所有影像學(xué)圖像上，這種間隙的信號(hào)強(qiáng)度都表現(xiàn)為與腦脊液的信號(hào)強(qiáng)度相同。血管周圍間隙在與血管走向平行的層面上呈線性，在與血管走向垂直的層面上呈圓形或卵圓形，直徑一般≤3 mm。血管周圍間隙與假定血管源性的腔隙灶的鑒別方法為：血管周圍間隙的直徑通?！? mm，且在MRI T2加權(quán)或MRI液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列圖像上仍表現(xiàn)為低信號(hào)，除非間隙跨越了白質(zhì)高信號(hào)區(qū)[6]。

血管周圍間隙的形成可能與腦脊液排除障礙有關(guān)，基底節(jié)區(qū)的血管周圍間隙與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，半卵圓中心區(qū)的血管周圍間隙與淀粉樣變有關(guān)[30]。研究發(fā)現(xiàn)，半卵圓中心區(qū)的血管周圍間隙增加可增加AD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，基底節(jié)區(qū)的血管周圍間隙增加則對(duì)皮層下血管性認(rèn)知功能障礙有預(yù)測(cè)價(jià)值[30]。有研究顯示，血管周圍間隙擴(kuò)大與認(rèn)知功能障礙有關(guān)[31-32]，機(jī)制可能是血管周圍間隙阻礙了腦內(nèi)有害物質(zhì)的清除[5]。但在最近完成的一項(xiàng)研究中，經(jīng)規(guī)范化鑒別腔隙性梗死與血管周圍間隙并對(duì)入組患者進(jìn)行5年隨訪后發(fā)現(xiàn)，血管周圍間隙并不是認(rèn)知功能下降的預(yù)測(cè)因素[16]。因此，有關(guān)血管周圍間隙與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究并予以明確。

3.5 其他類型的腦小血管病與認(rèn)知功能障礙

腦萎縮是指與特定的腦局灶性損傷如腦外傷、梗死、出血、手術(shù)等無關(guān)的腦容積減少[6]。隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展性的腦萎縮與認(rèn)知功能下降有關(guān)[33]。后部皮層萎縮可導(dǎo)致視空間和視覺感知障礙，但對(duì)記憶力無明顯影響，臨床表現(xiàn)類似于早期AD，診斷時(shí)需注意鑒別[34]。另一項(xiàng)研究顯示，額顳部灰質(zhì)體積、海馬體萎縮程度和全腦萎縮程度都與聽覺和記憶力減退有關(guān)，海馬體萎縮程度還與執(zhí)行功能下降有關(guān)[35]。生物學(xué)標(biāo)志物研究發(fā)現(xiàn)，血清高同型半胱氨酸和尿酸水平都與腦萎縮有關(guān)，其中高尿酸水平可能導(dǎo)致白質(zhì)萎縮及認(rèn)知功能障礙[36-37]。

皮層下微梗死是新發(fā)現(xiàn)的一種腦小血管病的影像學(xué)表現(xiàn)，其發(fā)現(xiàn)得益于高場(chǎng)強(qiáng)7 T MRI的發(fā)明。7 T MRI可檢出皮層下微梗死灶[5]，但至今對(duì)皮層下微梗死及其對(duì)認(rèn)知功能影響的研究都還不多。

4 腦小血管病與AD的相關(guān)性

腦小血管病導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙屬于血管性認(rèn)知功能障礙，由腦小血管病變引起，腦大血管病變也可引起認(rèn)知功能障礙[5]。AD的病理學(xué)基礎(chǔ)為β-淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)[38]。部分癡呆癥實(shí)為血管性認(rèn)知功能障礙和AD兼具的混合型癡呆癥。腦小血管病與AD在病理學(xué)特征、影像學(xué)表現(xiàn)和臨床表現(xiàn)方面都有重疊。β-淀粉樣蛋白沉積的腦血管病既是腦小血管病，又是AD的病理學(xué)改變之一，與腦葉微出血和半卵圓中心區(qū)的血管周圍間隙都有關(guān)[29-30]。一項(xiàng)橫斷面研究顯示，AD患者多合并有腦小血管病，且與單純腦小血管病患者相比，AD患者腦內(nèi)的大血管和小血管病變都更嚴(yán)重[38]。然而，對(duì)腦小血管病與AD之間是否存在因果關(guān)系或互生關(guān)系仍需進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

5 結(jié)語

腦小血管病是一組疾病的統(tǒng)稱，是認(rèn)知功能障礙的常見致病因素，其每種類型都與認(rèn)知功能障礙有關(guān)。目前，有關(guān)腦小血管病與認(rèn)知功能障礙的確切關(guān)系還無定論，對(duì)腦小血管病引起認(rèn)知功能障礙的機(jī)制也未完全了解。明確由正常到腦小血管病、再到認(rèn)知功能障礙的疾病進(jìn)展過程以及腦小血管病導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的機(jī)制對(duì)找到控制腦小血管病危險(xiǎn)因素的方法、確定干預(yù)危險(xiǎn)因素的時(shí)機(jī)乃至最終預(yù)防和治療認(rèn)知功能障礙都具有重要的臨床意義。

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