李永琦 張文秋 吳荻

作者單位：130021 長春，吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心

骨肉瘤是兒童和青少年中最常見的原發(fā)性惡性骨腫瘤，好發(fā)于脛骨近端和股骨遠(yuǎn)端，中位發(fā)病年齡為 20 歲，男女比例為 1.6∶1。通過手術(shù)與化療相結(jié)合的方式，骨肉瘤患者的生存率得到顯著提高。根據(jù)目前標(biāo)準(zhǔn)的新輔助化療方案，骨肉瘤患者 5 年生存率已經(jīng)從 30 年前的 10% 提高到目前的 70% 左右[1]。雖然聯(lián)合治療獲益明顯，但是仍然有大約 1 / 3 局限性疾病的患者[2-3]以及 3 / 4 轉(zhuǎn)移性疾病 ( 確診時(shí)已有轉(zhuǎn)移 ) 的患者[4-6]會復(fù)發(fā)，生存率低于20%[7-8]。另外，接近 60% 的患者在標(biāo)準(zhǔn)治療后會出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移[9]，生存率低于 30%[10-12]。而且 14% 的患者對于標(biāo)準(zhǔn)化療不敏感[13]。對于標(biāo)準(zhǔn)化療后復(fù)發(fā)，轉(zhuǎn)移以及對標(biāo)準(zhǔn)化療不敏感的骨肉瘤患者目前仍然沒有標(biāo)準(zhǔn)的二線治療方案。針對上述患者，采用不同的二線治療方案，5 年生存率不超過 20%～25%[14-15]。筆者通過對轉(zhuǎn)移性，復(fù)發(fā)性或難治性骨肉瘤患者治療方式進(jìn)行綜述，以期為骨肉瘤提供更加有效的二線治療方案。

一、化療

目前，骨肉瘤二線治療方式主要包括化療，靶向治療以及其它治療方式。其中，化療又包括單藥化療和聯(lián)合化療。對于不能耐受聯(lián)合化療毒副作用的患者，一般采用單藥化療。單藥化療方案主要包括：吉西他濱，紫杉醇，博來霉素，伊立替康 / 拓?fù)涮婵?，卡鉑以及培美曲賽。而對于身體狀態(tài)良好的患者，二線治療則主要以聯(lián)合化療為主。臨床研究中，聯(lián)合化療方式多種多樣，筆者僅對其中研究較多的聯(lián)合化療方案進(jìn)行綜述。

1. 單藥化療：Merimsky 等 II 期臨床研究中，對 6 例難治性骨肉瘤患者行吉西他濱單藥治療，其中 4 例達(dá)到SD，中位無進(jìn)展生存期 ( PFS ) 超過 29 個(gè)月[16]。雖然該研究樣本量較小，并不能對臨床提出治療建議。但是，吉西他濱對于控制病情穩(wěn)定方面似乎是有效的。當(dāng)然，這也需要進(jìn)一步在更大樣本量的臨床研究中進(jìn)行驗(yàn)證。

1 項(xiàng) II 期臨床研究[17]以紫杉醇作為單一藥物用于難治性骨肉瘤患者。不幸的是，盡管耐受性良好，但是單獨(dú)使用紫杉醇并未證明對難治性骨肉瘤患者有效。在另 1 項(xiàng)關(guān)于單藥紫杉醇治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性骨肉瘤的 II 期臨床試驗(yàn)中也得到相同結(jié)論[18]。然而，近期體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，白蛋白結(jié)合型紫杉醇對于骨肉瘤顯示出更好的抗腫瘤活性，并且可以克服紫杉醇的耐藥[19-21]。因此，白蛋白結(jié)合型紫杉醇在骨肉瘤的二線治療中或許存在潛在的應(yīng)用價(jià)值。

研究表明，博來霉素并沒有進(jìn)一步增強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)化療的療效。但是，博來霉素的細(xì)胞毒性通過電穿孔方式可以增加上百倍[22]，而且，使用博萊霉素電化學(xué)療法治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤已經(jīng)被納入到臨床研究中[23]。基于該方法獲得的積極治療效果，目前已考慮將電化學(xué)方法用于治療轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者。

2 項(xiàng) II 期臨床研究發(fā)現(xiàn)，使用拓?fù)涮婵祮嗡帉τ趶?fù)發(fā)性或難治性骨肉瘤患者的生存期并無改善[24-25]。對于轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者，接受 3.5 mg / m2/ 天拓?fù)涮婵抵委?，由于活性不足仍然需要進(jìn)一步臨床研究[26]。在 2 項(xiàng) I 期臨床試驗(yàn)中，伊立替康單藥治療難治性實(shí)體瘤 ( 包括骨肉瘤 )的兒童患者，患者達(dá)到 SD 并產(chǎn)生良好的臨床反應(yīng)[27-28]。有研究表明，伊立替康可用于治療復(fù)發(fā)性骨肉瘤患者。因此，作為二線治療藥物，伊立替康的療效似乎優(yōu)于拓?fù)涮婵怠?/p>

兒童癌癥組使用卡鉑治療難治性以及復(fù)發(fā)性淋巴瘤及實(shí)體瘤患者 ( 包括 14 例骨肉瘤 )，結(jié)果表明，卡鉑雖然對尤文氏肉瘤和軟組織肉瘤有一定的活性，但對骨肉瘤并無效果[29]。然而，在另 1 項(xiàng)研究中，卡鉑對于轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者的療效是可觀的[30]。因此，卡鉑對于骨肉瘤的二線治療仍然需要臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評估。

在納入 32 例晚期或轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者的臨床試驗(yàn)中，以培美曲賽單藥作為治療藥物，1 例為 PR，5 例為SD，表明單藥治療效果不佳[31]。另 1 項(xiàng) II 期研究結(jié)果與此類似，培美曲賽單藥治療包括骨肉瘤在內(nèi)的難治性兒童實(shí)體瘤，僅 1 例達(dá)到 SD[32]。因此，臨床并不推薦培美曲賽單藥治療骨肉瘤。

2. 聯(lián)合化療：( 1 ) 多西他賽和吉西他濱：雖然臨床研究已經(jīng)證實(shí)吉西他濱和多西他賽聯(lián)合治療肉瘤的有效性和毒性，但是該聯(lián)合療法在骨肉瘤二線治療中的作用尚未明確。包括 55 例在內(nèi)的 7 項(xiàng)研究顯示，平均客觀緩解率( ORR ) 為 14.5%，平均腫瘤控制率為 36.4%。其中，僅有 1 項(xiàng)研究[33]報(bào)告中位 OS 和中位 PFS，分別為 8 個(gè)月和2 個(gè)月。另外 2 項(xiàng)研究[34-35]，報(bào)道了平均 PFS 以及中位疾病進(jìn)展時(shí)間 ( TTP )，分別為 12 個(gè)月以及 46 個(gè)月。( 2 ) 環(huán)磷酰胺和依托泊苷：2 項(xiàng) II 期臨床研究[36-37]和 1 項(xiàng)回顧性研究[38]，提出了環(huán)磷酰胺聯(lián)合依托泊苷對于復(fù)發(fā)性、難治性和轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者的治療情況。這 3 項(xiàng)包括 44 例患者的研究顯示，平均 ORR 為 20.5%，平均腫瘤控制率為 56.8%。其中 1 項(xiàng)研究[36]報(bào)道，所有患者 4 個(gè)月的 PFS和 OS 分別為 42% 和 93%。( 3 ) 環(huán)磷酰胺和拓?fù)涮婵担? 項(xiàng) II 期研究[39]和 1 項(xiàng) I 期研究[40]，提出了環(huán)磷酰胺聯(lián)合托泊替康的化療組合。包括 25 例在內(nèi)的這 2 項(xiàng)研究顯示平均 ORR 為 12%。平均腫瘤控制率為 40%。( 4 ) 異環(huán)磷酰胺 ( 高劑量 )+依托泊苷：5 項(xiàng) II 期臨床研究[41-45]報(bào)道了異環(huán)磷酰胺聯(lián)合依托泊苷對于 108 例轉(zhuǎn)移性，復(fù)發(fā)性或難治性骨肉瘤患者的治療情況。研究結(jié)果表明，平均ORR 為 41.7%。其中有 3 項(xiàng)研究[43-45]報(bào)告了達(dá)到 SD 患者的數(shù)量，平均腫瘤控制率為 77.9%。1 項(xiàng)研究[44]報(bào)道，41 例的 2 年 PFS 為 43%，2 年生存率為 55%。( 5 ) 異環(huán)磷酰胺，卡鉑和依托泊苷 ( ICE )：2 項(xiàng)研究[46-47]報(bào)道了異環(huán)磷酰胺，ICE 聯(lián)合化療的 II 期研究結(jié)果。包括 40 例在內(nèi)的這 2 項(xiàng)研究顯示平均 ORR 為 30%。其中 1 項(xiàng)研究[47]報(bào)道了 SD 患者的數(shù)量，本研究的腫瘤控制率為 73.5%。該研究還報(bào)道，對于復(fù)發(fā)或難治性骨肉瘤患兒，ICE 治療的 ORR 為 36%。1 年和 2 年生存率分別為 41% 和 26%。( 6 ) 高劑量甲氨蝶呤，依托泊苷和異環(huán)磷酰胺：僅 1 項(xiàng)研究[48]報(bào)道了異環(huán)磷酰胺，依托泊苷和高劑量甲氨蝶呤聯(lián)合治療對于轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性骨肉瘤患者的治療情況。這項(xiàng)包括 13 例的研究 ORR 為 62%，平均腫瘤控制率為92.3%。在復(fù)發(fā)性骨肉瘤患者組中，4 例在納入臨床研究后存活 8～74 個(gè)月，并且無疾病復(fù)發(fā)跡象。中位生存時(shí)間為 18 個(gè)月。另 1 項(xiàng)研究[49]顯示，相比于與多柔比新聯(lián)合，依托泊苷，異環(huán)磷酰胺與高劑量甲氨蝶呤的組合具有更高的腫瘤緩解率，并且約 43% 的患者在 3 年內(nèi)無不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，骨肉瘤二線聯(lián)合化療方案中，以異環(huán)磷酰胺 ( 高劑量 ) 及依托泊苷為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案似乎優(yōu)于其它藥物聯(lián)合方案。近年來，雖然研究人員在化療方面做出了努力，但是骨肉瘤患者的 5 年存活率并沒有得到實(shí)質(zhì)性改善。

二、分子靶向治療

基于化療出現(xiàn)的瓶頸以及引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，目前對于骨肉瘤治療的研究重點(diǎn)已轉(zhuǎn)移到靶向治療。臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谠u估多種分子如血管內(nèi)皮生長因子受體 ( VEGFRs )，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白 ( mTOR )，類固醇受體共激活體 ( SRC ) 家族激酶，胰島素樣生長因子受體 ( IGF-R )，血小板衍生的生長因子 / 受體 ( PDGF /PDGFR )，人表皮生長因子受體 2 ( HER-2 )，極光激酶 A( AURK-A ) 的靶向抑制劑，以改善復(fù)發(fā)或難治性骨肉瘤患者的預(yù)后。

1. VEGFRs 抑制劑：在 1 項(xiàng) II 期臨床試驗(yàn)中，索拉非尼二線治療復(fù)發(fā)和不可切除的高級別骨肉瘤患者，表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果[50]。4 個(gè)月 ( 主要終點(diǎn) ) 的 PFS 為46%，中位 PFS 和 OS 分別為 4 個(gè)月和 7 個(gè)月。臨床獲益率 ( CBR，定義為 6 個(gè)月無進(jìn)展 ) 為 29%。PR 和 SD 的患者分別為 8% 和 34%，并且 17% 的患者臨床獲益時(shí)間超過 6 個(gè)月。近期另 1 項(xiàng)臨床研究，在索拉非尼的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用 mTOR 抑制劑依維莫司治療不能切除或復(fù)發(fā)的高級別骨肉瘤患者[51]，研究結(jié)果表明，該方案在二線治療中是有效的，但未達(dá)到 6 個(gè)月 PFS 至少達(dá)到 50% 的預(yù)定目標(biāo)( 45% )。同時(shí)，由于毒副作用較強(qiáng)導(dǎo)致 66% 的患者治療中斷或需要降低治療劑量。近期，1 項(xiàng) II 期臨床研究顯示，阿帕替尼治療 IV 期骨與軟組織肉瘤的 PFS 達(dá)到 7.93 個(gè)月，3 個(gè)月 DCR 達(dá)到 81.39%。

2. mTOR 抑制劑：法國肉瘤協(xié)會最近的 1 項(xiàng)報(bào)告稱，與酪氨酸激酶抑制劑 ( 如舒尼替尼，索拉非尼和帕唑帕尼 ) 相比，接受雷帕霉素 ( 有或無環(huán)磷酰胺 ) 治療難治性骨肉瘤患者的 PFS 更長，但是中位 PFS 差異并不明顯 ( 3 個(gè)月vs.1.8 個(gè)月 )[52]。另外 1 項(xiàng)關(guān)于 mTOR 抑制劑ridaforolimus 的 II 期研究顯示，2 例轉(zhuǎn)移性或不可切除的骨肉瘤患者均達(dá)到部分緩解[53]。在隨后的 III 期研究中納入了 50 例骨肉瘤，并使用 ridaforolimus 維持治療。研究結(jié)果顯示，雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是 ridaforolimus 傾向于改善了骨肉瘤患者的 PFS[54]。因此，mTOR 抑制劑可作為難治性骨肉瘤患者有效的二線治療方式。同時(shí)，基因組分析和 PI3K / mTOR 通路的活性評估應(yīng)納入未來前瞻性研究中。

3. SRC 抑制劑：達(dá)沙替尼是針對 Src 的小分子酪氨酸激酶抑制劑。目前主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病 ( CML )和急性淋巴細(xì)胞白血病 ( ALL )。1 項(xiàng)關(guān)于達(dá)沙替尼治療骨肉瘤的臨床試驗(yàn)[55-56]顯示雖然無 CR 或 PR，但是維持疾病穩(wěn)定狀態(tài)。目前關(guān)于達(dá)沙替尼以及 Saracatinib 單獨(dú)或聯(lián)合使用二線治療骨肉瘤的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

4. IGF-R 抑制劑：cixutumumab 是特異性靶向 IGF-R的單克隆抗體。cixutumumab 對包括骨肉瘤在內(nèi)的難治性兒童實(shí)體瘤的 I / II 期臨床試驗(yàn)表明，cixutumumab 雖然耐受良好但單藥抗腫瘤活性有限[57-58]。初步 II 期試驗(yàn)中，聯(lián)合使用 cixutumumab 和 mTOR 抑制劑 temsirolimus 已顯示出臨床活性[59]，但近期的 II 期臨床試驗(yàn)并未達(dá)到客觀緩解[60]。另外，關(guān)于 IGF 配體的中和抗體 BI 836845 以及ATP 競爭性 IGF 抑制劑 BMS-754807 的 II 期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

5. PDGF / PDGFR 抑制劑：甲磺酸伊馬替尼 ( STI-571 )是針對 PDGFR 信號通路的強(qiáng)效酪氨酸激酶抑制劑，主要被用于治療 CML。在甲磺酸伊馬替尼治療難治性或復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤兒童 ( 包括骨肉瘤 ) 的 II 期臨床試驗(yàn)中，并沒有顯示出明顯的活性[61]。另外，關(guān)于伊馬替尼的 II 期臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中。

6. HER-2 抑制劑：目前，針對 HER-2 的靶向治療在多種實(shí)體瘤中已經(jīng)明顯獲益[62]。然而，在骨肉瘤中有關(guān)于HER-2 表達(dá)情況的研究結(jié)果卻并不一致。有研究報(bào)道，約 40% 骨肉瘤患者樣本中 HER-2 過度表達(dá)，并且與骨肉瘤的轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)和不良預(yù)后相關(guān)[63-64]。然而，也有研究表明，骨肉瘤樣本中 HER-2 的表達(dá)量最低，而且與患者的預(yù)后無關(guān)[65-66]。1 項(xiàng) II 期臨床研究表明，曲妥珠單抗治療的 HER-2 陽性組與化療治療的 HER-2 陰性組之間總體生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[67]。因此，進(jìn)一步確定曲妥珠單抗在骨肉瘤治療中的潛在作用需要對 HER-2 陽性患者進(jìn)行隨機(jī)臨床研究。另外 1 項(xiàng) II 期關(guān)于曲妥珠單抗對于復(fù)發(fā)性骨肉瘤患者有效性的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

7. AURK-A 抑制劑：AURK-A 主要參與包括骨肉瘤在內(nèi)的幾種癌癥的發(fā)生。臨床前研究表明，沉默 AURK-A蛋白在骨肉瘤細(xì)胞中的表達(dá)可以誘導(dǎo) G2 / M 期細(xì)胞周期停滯并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡[68-69]。MLN8237 ( alisertib ) 是第二代極光激酶抑制劑，通過與 ATP 競爭性結(jié)合而特異性靶向 AURK-A。最近的體外研究報(bào)道 MLN8237 具有好的抗骨肉瘤細(xì)胞作用[70]。MLN8237 已經(jīng)進(jìn)入 I 期及 II 期臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)結(jié)果拭目以待。

目前，將化療和靶向治療相結(jié)合的方式也取得了一定進(jìn)展。Brennan 等[71]通過聯(lián)合使用伊立替康和 EGFR 受體抑制劑吉非替尼，對于難治性骨肉瘤患者表現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用和可接受的毒性，并且證實(shí)吉非替尼是通過增加伊立替康轉(zhuǎn)化為其活性形式 SN-38 實(shí)現(xiàn)的。同時(shí)，該研究組還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用伊立替康，替莫唑胺以及 mTOR 抑制劑替西羅莫司對于復(fù)發(fā)性或難治性骨肉瘤可獲得同樣的結(jié)論[72]。

三、其它治療方案

1. 153 釤-乙二胺四亞甲基膦酸鹽 ( 153Sm-EDTMP )：153Sm-EDTMP 是一種釋放 β 粒子并特異性作用于骨組織的放射性藥物，并且已經(jīng)在局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者中進(jìn)行了評估[73-74]。Andersen 等[73]報(bào)道，153Sm-EDTMP具有較低的非血液學(xué)毒性，并緩解了局部復(fù)發(fā)骨肉瘤患者的疼痛感。另外 1 項(xiàng)研究結(jié)果表明，153Sm-EDTMP 對高危骨肉瘤患者的療效是可觀的[74]。

2. 鐳-23 二氯化物 ( Ra 223 )：相對于 153Sm-EDTMP釋放 β 粒子，Ra 223 主要通過釋放 α 粒子作用于骨組織，其對于轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性骨肉瘤的治療仍處于早期研究階段[75]。初步研究表明，該藥物對于骨肉瘤的治療是有效的，并且可能比 153Sm-EDTMP 的療效更好，骨髓毒性更低[75-76]。

3. 大劑量化療 / 自體干細(xì)胞移植 ( HDCT / ASCT )：HDCT / ASCT 對局部晚期，轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)骨肉瘤患者的安全性和有效性進(jìn)行了評估[77-78]。在意大利肉瘤組研究中，ICE 治療后進(jìn)行自體干細(xì)胞移植，并結(jié)合手術(shù)可誘導(dǎo)大部分化療敏感的患者達(dá)到完全緩解[78]。移植相關(guān)死亡率為3.1%，3 年 OS 和 DFS 分別為 20% 和 12%。但該方法在高危骨肉瘤患者中的療效尚未在前瞻性臨床研究中確定。

四、免疫治療

對于骨肉瘤的免疫治療，目前的研究主要包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑，免疫調(diào)節(jié)劑，腫瘤疫苗以及免疫細(xì)胞。

近期，人們對于細(xì)胞免疫機(jī)制，特別是關(guān)于 PD-1 及其配體 ( PD-L1 ) 進(jìn)行了深入研究。PD-1 通過激活 PD-1 /PD-L1 信號通路，阻止 T 細(xì)胞活化和減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生導(dǎo)致自身免疫的抑制，從而起到免疫檢查點(diǎn)的作用[79]。在幾種人類癌癥中發(fā)現(xiàn) PD-1 的過度表達(dá)，其過度表達(dá)與疾病進(jìn)展以及預(yù)后不良相關(guān)[80]。最近的 1 項(xiàng)研究[81]顯示，80% 的骨肉瘤患者中存在 PD-L1 表達(dá)，并且 24% 高表達(dá)PD-L1。另 1 項(xiàng)研究[82]報(bào)道，PD-L1 的表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)。這項(xiàng)研究表明通過阻斷 PD-1 / PD-L1 信號通路可以顯著改善腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的功能，減輕腫瘤負(fù)荷并提高骨肉瘤小鼠模型的存活率。因此，基于臨床證據(jù)支持，通過抗 PD-1 抗體或 PD-1 抑制劑靶向 PD-1 / PD-L1 相互作用，可能是二線治療骨肉瘤的潛在治療策略。目前，正在進(jìn)行的關(guān)于 PD-1 / PD-L1 抑制劑在骨肉瘤中的臨床試驗(yàn) ( 表1 )。

表1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑在骨肉瘤中的臨床試驗(yàn)Tab.1 Clinical trials of immune checkpoint inhibitors in osteosarcoma

除了免疫檢查點(diǎn)抑制劑外，免疫調(diào)節(jié)劑對于骨肉瘤的作用也引起了研究人員的關(guān)注，主要包括干擾素 ( IFN )，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子 ( GM-CSF ) 以及米伐木肽。在用 IFN-α 治療非轉(zhuǎn)移性和高級別骨肉瘤患者的初步研究中，5 年及 10 年的無病生存率分別為 63% 和43%[83-84]。GM-CSF 作為免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，也在骨肉瘤中進(jìn)行了試驗(yàn)。首次復(fù)發(fā)肺轉(zhuǎn)移的骨肉瘤患者接受 GMCSF 的 II 期試驗(yàn)表明，該方案可行并且安全[85]。然而，GM-CSF 對肺轉(zhuǎn)移并沒有任何免疫調(diào)節(jié)作用，因此，GMCSF 并不能改善肺轉(zhuǎn)移骨肉瘤患者的治療結(jié)局。米伐木肽是胞壁酰二肽 ( MDP ) 的合成衍生物，通過分泌 IL-6，TNF-α 和增加吞噬作用來激活巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞的抗腫瘤活性[86]。1 項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn) ( INT-0133 ) 顯示，米伐木肽對于新診斷骨肉瘤患者的 6 年總生存率從 70% 提高至 78%，對于轉(zhuǎn)移性患者的 5 年生存率從 40% 提高至53%[87-88]。大量研究報(bào)道了米伐木肽與化療聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者具有可觀的臨床獲益。為了進(jìn)一步明確米伐木肽在骨肉瘤治療中的作用，幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

雖然腫瘤疫苗試驗(yàn)顯示該方法是安全的，但大多數(shù)腫瘤疫苗對于骨肉瘤并沒有實(shí)質(zhì)性緩解。目前，僅麻疹 Edmonston 疫苗株衍生物對骨肉瘤具有有效的溶瘤活性[89]。另一種腫瘤疫苗接種策略為在感染期間通過釋放病原體相關(guān)分子模式來刺激免疫系統(tǒng)。通過用已減毒的溶瘤病毒選擇性感染腫瘤細(xì)胞，抗原呈遞的樹突細(xì)胞可更好地接近腫瘤抗原以刺激腫瘤反應(yīng)性 T 細(xì)胞。該方法已被用于包括骨肉瘤在內(nèi)的許多臨床試驗(yàn)中[90-91]。雖然獲得一定療效，但溶瘤病毒也面臨若干挑戰(zhàn)，主要包括抗體中和以及替協(xié)同作用不足，需要下一代溶瘤病毒改善。

CAR-T 細(xì)胞的成功也被運(yùn)用于肉瘤的治療中。即使在抗原如 HER2 表達(dá)水平較低的肉瘤中，CAR-T 細(xì)胞靶向也有一定療效。動(dòng)物骨肉瘤模型對該細(xì)胞治療敏感，而傳統(tǒng)的單克隆抗體則無效[92]。在 I / II 期臨床研究中，用 HER2-CAR-T 細(xì)胞治療表達(dá) HER2 的肉瘤患者并未產(chǎn)生劑量限制性毒性。CAR-T 細(xì)胞在治療的 9 例肉瘤患者中的 7 例至少達(dá)到 6 周，并且獲得了持續(xù)的疾病穩(wěn)定狀態(tài)[93]。靶向 IGF1R 和酪氨酸激酶樣孤兒受體 1 ( ROR1 ) 的CAR-T 療法可抑制小鼠肉瘤的生長并延長其生存期[94]。這些數(shù)據(jù)表明，CAR-T 細(xì)胞治療在骨肉瘤中具有廣泛應(yīng)用前景。

目前，仍然沒有明確用于復(fù)發(fā)性，轉(zhuǎn)移性以及難治性骨肉瘤的二線治療方案。單藥化療雖然療效可觀，毒性較低，但是由于樣本量較小，仍需進(jìn)一步在臨床研究中深入研究。常見聯(lián)合化療方案中，以異環(huán)磷酰胺 ( 高劑量 ) 聯(lián)合依托泊苷為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案似乎優(yōu)于其它藥物聯(lián)合方案。在化療達(dá)到瓶頸期的同時(shí)，臨床前和臨床試驗(yàn)中，特異性靶向免疫系統(tǒng)，細(xì)胞增殖，血管生成，細(xì)胞外和細(xì)胞間信號傳導(dǎo)途徑的靶向藥已被證明有廣泛的應(yīng)用前景。同時(shí) 153Sm-EDTMP，Ra 223 等也可作為骨肉瘤二線治療的補(bǔ)充治療方式。

綜上所述，對于骨肉瘤二線治療，在充分發(fā)揮現(xiàn)有化療藥物作用的同時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步探索靶向、免疫治療藥物以及聯(lián)合治療對于骨肉瘤的療效。深入了解骨肉瘤的基因，分子基礎(chǔ)和腫瘤發(fā)生機(jī)制，不但可識別預(yù)后不良和對常規(guī)化療不敏感的生物標(biāo)志物，同時(shí)，也為能夠開發(fā)出潛在治療藥物的新型分子候選標(biāo)志物奠定基礎(chǔ)。但是，免疫及靶向治療也面臨巨大的挑戰(zhàn)，主要包括如何利用分子靶向藥進(jìn)行多靶點(diǎn)聯(lián)合治療，制訂個(gè)體化治療方案以及藥物輸送方式。此外，其它軟組織肉瘤的治療也可借鑒對于骨肉瘤療效較好的靶向及免疫治療藥物。