李彥 姜亮 劉忠軍 劉曉光 韋峰 陶立元 于淼 吳奉良 黨周華

作者單位：100191 北京大學(xué)第三醫(yī)院骨科 ( 李彥、姜亮、劉忠軍、劉曉光、韋峰、于淼、吳奉良、黨、周華 )；100191 北京大學(xué)第三醫(yī)院臨床流行病學(xué)研究中心 ( 陶立元 )

漿細(xì)胞瘤 ( plasma cell neoplasm ) 是單克隆漿細(xì)胞異常增生的惡性腫瘤，發(fā)病年齡大多在 50 歲以上，發(fā)病率約為 4 / 10 萬，患病人數(shù)約占所有腫瘤的 1%[1-3]。漿細(xì)胞瘤對放療和化療均敏感。但脊柱作為漿細(xì)胞瘤最常見的累及部位，可以出現(xiàn)病理性骨折、不穩(wěn)定以及神經(jīng)損害等骨相關(guān)并發(fā)癥，需要外科治療的干預(yù)[4-5]。寰樞椎 ( C1，C2) 漿細(xì)胞瘤作為罕見的發(fā)病部位，對其臨床特點(diǎn)、外科治療方式的選擇和預(yù)后分析尚缺乏相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道[5-7]。作者通過回顧性分析我院骨科收治的寰樞椎漿細(xì)胞瘤患者的臨床資料，總結(jié)如下。

資料與方法

一、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 1999～2015 年因寰樞椎破壞性病變在北京大學(xué)第三醫(yī)院骨科住院治療者；( 2 )穿刺活檢或術(shù)后病理診斷為漿細(xì)胞瘤者。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 存在寰樞椎破壞性病變，但病理診斷非漿細(xì)胞瘤者；( 2 ) 穿刺活檢可疑漿細(xì)胞瘤，但術(shù)后病理證實(shí)非漿細(xì)胞瘤者。

本研究共納入 12 例，男 6 例，女 6 例，中位年齡 55.0 ( 49.0，61.5 ) 歲，中位病程 4.0 ( 1.6，6.0 ) 個(gè)月。12 例均有枕頸部局部疼痛癥狀，中位視覺疼痛評分 ( visual analog scale，VAS ) 6.0 ( 4.0，7.5 ) 分，其中 9 例 ( 9 / 12，75% ) 為機(jī)械性疼痛。11 例就診時(shí)缺乏明確的病理診斷，1 例就診時(shí)已行 CT 引導(dǎo)下穿刺活檢證實(shí)漿細(xì)胞瘤的診斷。3 例 ( 3 / 12，25% )患者伴有脊髓損害癥狀，均為 Frankel D 級，無二便障礙。所有患者的影像學(xué)均表現(xiàn)為溶骨性破壞。10 例接受了 CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢病理取材，結(jié)合術(shù)后病理、生化檢查和骨髓穿刺檢查診斷，病理診斷準(zhǔn)確率為 100%。2 例因急性神經(jīng)功能損害進(jìn)行性加重，術(shù)中病理取材。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

應(yīng)用國際骨髓瘤工作組 ( International myeloma working group，IMWG ) 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 骨髓單克隆漿細(xì)胞的比例＞10% 和 ( 或 ) 穿刺組織活檢病理診斷為漿細(xì)胞瘤；( 2 ) 血清和 ( 或 ) 尿出現(xiàn)單克隆 M 蛋白；( 3 ) 存在漿細(xì)胞瘤相關(guān)終末器官損傷 ( end-organ damage ) 的證據(jù)，包括高鈣血癥，腎功能損害，貧血或溶骨性病變。

三、治療策略

( 1 ) 對就診時(shí)尚無病理診斷、有枕頸部疼痛而沒有急性神經(jīng)功能損害的患者，首選安裝 Halo-vest外固定后，行 CT 引導(dǎo)下穿刺活檢，明確病理診斷后，對有進(jìn)一步改善生活質(zhì)量要求的患者行后路枕頸固定融合術(shù)；( 2 ) 對上述不能接受 Halo 外固定架的患者，應(yīng)用費(fèi)城圍領(lǐng)固定后，行 CT 引導(dǎo)下穿刺活檢，明確病理診斷；( 3 ) 對有神經(jīng)功能損害且進(jìn)行性加重患者，急診行后路枕頸固定融合、椎管減壓術(shù)，術(shù)中取病理組織明確診斷；( 4 ) 有明確病理診斷，有枕頸部疼痛而無神經(jīng)功能損害的患者，椎體后壁完整的 C2單發(fā)病變患者，行經(jīng)皮椎體成形術(shù)( percutaneous vetebroplasty，PVP )。

所有患者在明確病理診斷后，均常規(guī)請血液內(nèi)科和放療科會診。對于單發(fā)病灶，一般首選放療，對于多發(fā)病灶，首選化療，必要時(shí)局部放療。

四、評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

應(yīng)用 VAS 評分評估患者的疼痛程度；應(yīng)用Frankel 分級評估有脊髓損害患者的神經(jīng)功能狀態(tài)，對于 Frankel D 級的患者，應(yīng)用 Kawahara 等[8]的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將其進(jìn)一步分級：( 1 ) D1：保留的運(yùn)動達(dá)到最低功能狀態(tài) ( 肌力為 3 級 ) 且二便障礙；( 2 ) D2：保留的運(yùn)動達(dá)到中等的功能 ( 主要的關(guān)鍵肌為 3～4 級 ) 且存在二便障礙；( 3 ) D3：保留的運(yùn)動在較高的功能狀態(tài) ( 主要關(guān)鍵肌在 4 級 ) 且二便功能正常。生活質(zhì)量評價(jià)采用 Karnorfsky 評分。脊柱穩(wěn)定性使用國際脊柱腫瘤研究組織 ( Spine oncology study group，SOSG ) 的 SINS 評價(jià) ( 表1 )。隨訪方式包括門診隨訪、電話隨訪和信件隨訪。

表1 脊柱腫瘤的穩(wěn)定性評分 ( SINS )Tab.1 Classification system of spinal instability in neoplastic disease( SINS )

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 SPSS 24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù) ( 25% 位數(shù)，75% 位數(shù) )形式表示，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù) ( % ) 表示。非正態(tài)分布的計(jì)量資料外科治療前后比較采用非參數(shù)配對Wilcoxon 檢驗(yàn)進(jìn)行。采用 Kaplan-Meier 法進(jìn)行單因素生存分析，組間比較采用 log-rank 檢驗(yàn)進(jìn)行。所有檢驗(yàn)以雙側(cè)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、外科治療方式

6 例行 Halo-vest 外固定后行 CT 引導(dǎo)下穿刺，明確病理診斷后，其中 4 例進(jìn)一步行后路枕頸固定融合術(shù)；3 例使用費(fèi)城圍領(lǐng)外固定后行 CT 引導(dǎo)下穿刺；2 例急診行后路枕頸固定融合、椎管減壓術(shù)；1 例行 C2PVP。

二、脊柱穩(wěn)定性

臨床資料和影像學(xué)資料完整的 9 例初診時(shí)的寰樞椎局部 SINS 中位數(shù)為 13 ( 11，15 ) 分。其中 6 例( 6 / 9，67% ) SINS＞12 分，屬于脊柱不穩(wěn)定。所有患者接受外科治療后，生存期內(nèi)均未出現(xiàn)再次骨折或脊髓損害加重的表現(xiàn)。

三、疼痛及生活質(zhì)量

8 例 ( 8 / 12，67% ) 獲得長期隨訪，中位隨訪時(shí)間 32.5 ( 9.3，62.3 ) 個(gè)月。8 例外科治療前的疼痛VAS 中位數(shù)為 7.0 ( 4.0，8.0 )，生活質(zhì)量 Karnorfsky評分中位數(shù)為 55 ( 50，60 )；外科治療后的疼痛 VAS中位數(shù)為 1.0 ( 0.0，3.5 )，較術(shù)前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (Z＝2.371，P＜0.05 )，Karnorfsky 評分中位數(shù)為 80 ( 70，95 )，明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (Z＝2.375，P＜0.05 ) ( 表2 )。

表2 隨訪患者的臨床資料Tab.2 Clinical information of follow-up patients

四、神經(jīng)功能

3 例有神經(jīng)功能損害的患者：Frankel 分級為D1 的 2 例均采取后路枕頸固定融合、椎管減壓術(shù)，1 例術(shù)后神經(jīng)功能恢復(fù)至 D2 級，1 例恢復(fù)至 E 級；Frankel 分級為 D3 的 1 例患者因存在手術(shù)禁忌，采用費(fèi)城圍領(lǐng)外固定治療，神經(jīng)功能無改善。

五、生存分析

獲得長期隨訪患者的單因素生存分析結(jié)果顯示：未接受化療、高齡 (＞60 歲 )、低血紅蛋白 ( ＜110 g / L ) 是患者生存期減少的重要影響因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2＝4.213，χ2＝8.333，χ2＝4.231，P＜0.05 ) ( 圖1 )。其它參數(shù)的生存期單因素分析結(jié)果均顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

六、并發(fā)癥

1 例行后路枕頸固定融合術(shù)的患者圍術(shù)期發(fā)生急腹癥，保守治療好轉(zhuǎn)；其余患者住院治療期間未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。無住院期間死亡患者。

圖1 8 例寰樞椎漿細(xì)胞瘤的 Kaplan-Meier 生存曲線Fig.1 Kaplan-Meier survival curve of the 8 patients with plasmacytoma in the atlantoaxial spine

討 論

寰樞椎 ( C1、C2) 屬于顱頸交界區(qū)，是罕見的漿細(xì)胞瘤發(fā)病部位。因解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，外科治療的難度較高，目前尚無可遵循的診治指南。Ahamadi 等[9]報(bào)道了 4 例寰樞椎漿細(xì)胞瘤患者，均出現(xiàn)了機(jī)械性疼痛或病理性骨折等脊柱不穩(wěn)定表現(xiàn)。從本組病例的特點(diǎn)來看，全部患者均有枕頸部疼痛，75% 患者存在機(jī)械性疼痛，33% 患者脊柱可能不穩(wěn)定，67%患者脊柱不穩(wěn)定。因此，寰樞椎漿細(xì)胞瘤患者脊柱不穩(wěn)定發(fā)生率高，多數(shù)需要外科治療。

病理組織取材首選 CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢。文獻(xiàn)報(bào)道，CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢安全性好、準(zhǔn)確率高 ( 93.7% )，是確診脊柱漿細(xì)胞瘤的重要檢查手段[10-11]。本組 12 例中，有 2 例因急性脊髓功能損害進(jìn)行性加重，行急診手術(shù)，術(shù)中病理取材；其余10 例均采用 CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢取材，準(zhǔn)確率100%，未出現(xiàn)并發(fā)癥。因此，筆者認(rèn)為 CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢應(yīng)作為明確寰樞椎漿細(xì)胞瘤診斷的常規(guī)檢查手段。

圖2 典型病例：男，44 歲，枕頸部疼痛，頸部活動受限 a～c：術(shù)前 X 線片、CT、MR，可見 C2 椎體病理性骨折，頸脊髓受壓；d～e：Halo-vest 外固定后穿刺活檢，明確漿細(xì)胞瘤診斷后局部放療；f～g：放療后 7 個(gè)月復(fù)查，局部成骨量少，行后路枕頸固定融合術(shù)，拆除 Halo-vest 外固定；h：術(shù)后 33 個(gè)月復(fù)查，C2 病灶有明顯成骨反應(yīng)，枕頸融合良好Fig.2 Typical clinical case: male, 44 years old, occipitocervical pain and limitation of neck movement a - c: Preoperative X-ray, CT and MRI showed that pathological fracture of the C2 vertebral body caused compression of the cervical spinal cord; d - e: Percutaneous aspiration biopsy after Halo-vest external fixation, local radiotherapy after pathological diagnosis of plasmcytoma was made; f - g: Follow up 7 months after radiotherapy,local bone-formation was rare, occipitocervical fixation and fusion were operated, Halo-vest was removed; h: Follow up 33 months after surgery, the bone-formation was obvious, and occipitocervical fusion was achieved

一般認(rèn)為神經(jīng)功能損害或脊柱不穩(wěn)定是脊柱漿細(xì)胞瘤的手術(shù)適應(yīng)證[4-5,11-13]，本組病例的手術(shù)治療也遵循了這一原則。Guzik[5]認(rèn)為脊柱骨髓瘤確診后宜盡早行 PVP，可減輕患者疼痛并提高生活質(zhì)量。Zadnik 等[4]回顧了 31 例脊柱漿細(xì)胞瘤患者手術(shù)治療的預(yù)后，神經(jīng)功能和對鎮(zhèn)痛藥物的依賴都有明顯的好轉(zhuǎn)。Ahamadi 等[9]提出寰樞椎漿細(xì)胞瘤的手術(shù)指征為存在脊柱不穩(wěn)定或神經(jīng)損害癥狀且 SINS ≥7 分；他們應(yīng)用 PVP 治療了 2 例寰樞椎漿細(xì)胞瘤患者，但在隨訪中 2 例脊柱穩(wěn)定性進(jìn)一步下降，仍需行后路枕頸固定術(shù)。因此筆者認(rèn)為后路枕頸固定術(shù)是首選術(shù)式。Yousif 等[7]報(bào)告了 1 例 PVP 治療 C2單發(fā)的漿細(xì)胞瘤患者，在 9 個(gè)月的隨訪期內(nèi)，患者癥狀恢復(fù)良好。本組病例中，1 例對化療效果確切、椎體后壁完整的 C2漿細(xì)胞瘤患者行 PVP 的長期預(yù)后效果是良好的。對單純使用外固定后放療或化療的患者隨訪發(fā)現(xiàn)，寰樞椎溶骨性病灶成骨反應(yīng)較慢，需長期佩戴外固定；為了提高預(yù)期生存期較長患者的生活質(zhì)量，仍需行后路枕頸固定融合術(shù) ( 圖2 )。

脊柱漿細(xì)胞瘤一般對化療較為敏感，文獻(xiàn)報(bào)道的中位無癥狀生存期可達(dá) 5 年[14-15]。目前尚無公認(rèn)的脊柱漿細(xì)胞瘤生存期預(yù)測模型。Amelot 等[16]曾使用 Tokuhashi 生存評分和 Tomita 生存評分評估 51 例脊柱骨髓瘤患者的生存期，參考和漿細(xì)胞瘤國際分期系統(tǒng) ( International staging system，ISS ) 并與實(shí)際的生存期進(jìn)行比較，結(jié)果顯示上述生存期預(yù)測評估均與實(shí)際不符。Zadnik 等[4]的研究結(jié)果顯示化療聯(lián)合放療是影響脊柱漿細(xì)胞瘤患者生存期的重要因素。Guzik[5]則認(rèn)為年齡、病程和 ISS 分期影響了脊柱漿細(xì)胞瘤患者的生存期。本研究的結(jié)果顯示，未接受化療、年齡＞60 歲和血紅蛋白水平低于 110 g / L是降低寰樞椎漿細(xì)胞瘤患者生存期的獨(dú)立因素。

目前尚無明確的寰樞椎漿細(xì)胞瘤患者的治療指南可以遵循，治療策略存在一定爭議。根據(jù)上述結(jié)果，筆者建議對無急性神經(jīng)功能損害的患者：一期在可靠外固定的保護(hù)下行 CT 引導(dǎo)下穿刺活檢，明確病理診斷。二期對于無手術(shù)禁忌，存在脊柱不穩(wěn)定( SINS ≥ 12 分 ) 的患者，行后路枕頸固定融合術(shù)；如存在神經(jīng)損害，可術(shù)中椎板 ( 或后弓 ) 切除減壓。對有急性神經(jīng)功能損害的患者，建議一期行后路枕頸固定融合、椎管減壓術(shù)。

恰當(dāng)?shù)耐饪浦委熆梢杂行Ь徑饣颊叩奶弁闯潭?、提高生活質(zhì)量、改善神經(jīng)功能。因本組病例數(shù)量有限，且為回顧性研究，未能設(shè)計(jì)對照分組，尚需大樣本隨機(jī)分組研究驗(yàn)證。