陳萍萍 王運(yùn)登 鞏治華

【摘要】目的 分析藥品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的原因，探討有效控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的措施，以期提高要求生產(chǎn)質(zhì)量。方法 通過對國內(nèi)外相關(guān)參考文獻(xiàn)整理、分析、歸納和總結(jié)，分析目前我國藥品生產(chǎn)過程存在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)原因。結(jié)果 國內(nèi)藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生原因主要包括生產(chǎn)管理漏洞、控制技術(shù)水平相對落后、藥品自身的特殊性等方面。結(jié)論 現(xiàn)階段，我國我國藥品生產(chǎn)過程中存在著一定的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，其需要制藥企業(yè)在生產(chǎn)過程中針對可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，提高警惕，通過開展相應(yīng)的控制措施，降低藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生，確保藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】藥品生產(chǎn)；質(zhì)量風(fēng)向；原因；控制

【中圖分類號】R95 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.20..02

藥品是在用于預(yù)防、質(zhì)量和診斷疾病，有目的的控制和調(diào)節(jié)機(jī)體生理機(jī)能，且有著明確的適應(yīng)癥和功能主治、用法、用量的物質(zhì)，隨著近年來藥害事件的評分發(fā)生，社會各界對于藥品質(zhì)量的關(guān)注也日益增加。藥品質(zhì)量的保證，其不僅需要有完善的檢驗(yàn)方法和儲運(yùn)條件，還要依托完善的生產(chǎn)過程，故而藥品生產(chǎn)過程對于確保藥品質(zhì)量有著重要的意義[1]。本次研究通過將藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理理念帶入到藥品生產(chǎn)過程中，對于可能導(dǎo)致藥品質(zhì)量出現(xiàn)問題的質(zhì)

量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析，探討合理的控制措施，以確保藥品質(zhì)量。

1 藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理簡介

1.1 藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的分類和目的

藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是指在藥品的整個(gè)生命周期過程中，對其所開展的質(zhì)量評估、控制以及溝通與審核等一系列的過程，其作為用于降低其在風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境中肯定存在風(fēng)險(xiǎn)的一種有效過程或者措施，目的是能夠以最大A的可能，在較低的成本前提下，能夠及早的發(fā)現(xiàn)活預(yù)防目前已知或者是潛在的危險(xiǎn)。通過這種管理，及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥品生命周期中潛在的危險(xiǎn)信號，并根據(jù)這些威脅信號開展相應(yīng)的干預(yù)措施，以期能夠在較短的時(shí)間內(nèi)，快速將風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率和危害降至最低。藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)是一項(xiàng)貫穿于藥品整個(gè)生命周期的關(guān)鍵，可將其細(xì)分為多個(gè)步驟的管理，包括藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、流通以及使用等。而以上市時(shí)間作為劃分界限時(shí)，藥品

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理又被分為上市前和上市后風(fēng)險(xiǎn)管理兩個(gè)方面。

1.2 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品生產(chǎn)過程中的意義

目前國內(nèi)常用藥品的生存過程較為復(fù)雜，故而決定了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品生產(chǎn)過程中有著重要應(yīng)用意義。首先藥品是由工業(yè)化生產(chǎn)所完成，其是在規(guī)范意義上，將藥品質(zhì)量賦性充分表達(dá)的一個(gè)重要過程中，其也是藥品在成功研發(fā)后所進(jìn)行的延續(xù)過程。在這個(gè)階段中應(yīng)用藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，能夠及時(shí)、準(zhǔn)確和規(guī)模的實(shí)現(xiàn)藥品質(zhì)量賦性。同時(shí)通過在整個(gè)生產(chǎn)過程中進(jìn)行規(guī)范的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，進(jìn)行整個(gè)藥品的生存過程進(jìn)行科學(xué)的質(zhì)量控制，并根據(jù)質(zhì)控計(jì)劃的相應(yīng)要求，參考我國目前現(xiàn)行以及國際藥品質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)規(guī)范，對整個(gè)藥品生產(chǎn)中可能存在活著潛在一些可能對藥品質(zhì)量造成影響的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行監(jiān)控，將可能出現(xiàn)的返現(xiàn)和偏差消滅的正常過程中，通過對生產(chǎn)過程進(jìn)行控制，確保藥品質(zhì)量合理[2]。

2 藥品生產(chǎn)過程中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)存在的原因

2.1 藥品生產(chǎn)管理漏洞

隨著近年來我國多起重大藥品不良事件的相繼發(fā)生，社會各界對于藥品質(zhì)量問題的關(guān)注也日益增加。通過近年來我國發(fā)生的幾起重大藥品不良反應(yīng)事件進(jìn)行回顧分析，我們能夠發(fā)現(xiàn)，這些不良反應(yīng)事件中，均存在著質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理意識淡薄等問題，而由于管理風(fēng)險(xiǎn)意識不足，進(jìn)而導(dǎo)致了藥品在生產(chǎn)過程中，存在諸多管理漏洞，從而導(dǎo)致了藥品生產(chǎn)過程中不良事件的發(fā)生。而這種管理漏洞主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面[3]：①質(zhì)量管理和GMP脫節(jié)：GMP應(yīng)用的重要目的之一就是幫助藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量藥品質(zhì)量管理風(fēng)險(xiǎn)理念，提高其風(fēng)險(xiǎn)意識。但是部分企業(yè)在GMP實(shí)施過程中，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)意識較為淡薄，進(jìn)注重對表面文件的定制，而不注重對實(shí)施過程的監(jiān)管工作，導(dǎo)致實(shí)際生產(chǎn)過程并未按照相關(guān)文件要求進(jìn)行操作，或者僅是照搬標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行操作，未分析他人做法是否符合自身生產(chǎn)需求，從而導(dǎo)致形式符合與實(shí)際內(nèi)容脫節(jié)情況的出現(xiàn)。②工藝流程執(zhí)行隨意化：在目前藥品生產(chǎn)過程中，仍有部分部分企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理意識不足，未能夠按照嚴(yán)格、標(biāo)準(zhǔn)化的生產(chǎn)工藝流程進(jìn)行藥品的生產(chǎn)操作，擅自更改操作規(guī)程，導(dǎo)致了不良事件的發(fā)生。③成本控制錯(cuò)誤：企業(yè)作為一個(gè)以營利為最終目的的單位，其生產(chǎn)管理過程中最為重要的一個(gè)內(nèi)容就是控制成本，確保藥企利潤的最大化。但有部分藥企由于風(fēng)險(xiǎn)意識較為淡薄，盲目的最求高高利益，置生產(chǎn)過程中以及存在或潛在的風(fēng)險(xiǎn)于不顧，導(dǎo)致藥品不良事件發(fā)生。

2.2 生產(chǎn)過程控制技術(shù)水平落后

我國工業(yè)現(xiàn)代化起步較晚，從而導(dǎo)致藥品生產(chǎn)工藝水平和生產(chǎn)過程中控制技術(shù)水平較發(fā)達(dá)國家來講相對落后，導(dǎo)致大部分藥企藥品生產(chǎn)過程以基于終點(diǎn)時(shí)間來判斷的方式進(jìn)行生產(chǎn)。制藥技術(shù)和設(shè)備水腫也相對較為落后，導(dǎo)致制藥單元缺乏客觀的條件控制和治療檢驗(yàn)，使得目前我國藥品在生產(chǎn)過程中，多采用批抽檢的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)來進(jìn)行質(zhì)量評估。這樣一來，問題出現(xiàn)了，采用終點(diǎn)時(shí)間來判斷時(shí)，缺乏對原理理化性質(zhì)變化的評估，而批抽樣等實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)僅為事后檢驗(yàn)，無法在生產(chǎn)過程中或者產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)質(zhì)量偏差問題，雖然通過參考《中國藥典》相關(guān)規(guī)定能夠在一定程度上控制管理，但是由于藥材具有一定的特殊性，導(dǎo)致其在生產(chǎn)過程中存在一定的不確定性，導(dǎo)致了生產(chǎn)難度增加，藥品質(zhì)量難以控制。國內(nèi)藥企生產(chǎn)過程控制技術(shù)水平相對落后，導(dǎo)致生產(chǎn)自動(dòng)化程度不足，加之缺乏對生產(chǎn)過程參數(shù)的有效控制，極易

導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定、批次間質(zhì)量存在差異等情況的發(fā)生。

2.3 藥品自身特殊性

不同種類藥物的生存工藝過程各不相同，尤其是中藥、生物制藥等存在著與一般化學(xué)藥品不同的特殊性，導(dǎo)致其生產(chǎn)過程中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)更高：①中藥：中藥作為我國傳統(tǒng)寶貴財(cái)富，其中一部分時(shí)候安全、無毒的，但是也有一部分存在著不同程度的毒副作用。中藥原料主要包括原藥材和生產(chǎn)用輔料等，而藥材的生長和分布又極易受到自然環(huán)境的影響，使其質(zhì)量極易受到品質(zhì)、產(chǎn)地、生長環(huán)境、采收操作、儲運(yùn)等因素的影響而存在差異，加之輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的差異，極易影響產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定。而中藥在生產(chǎn)過程中，受到原料特殊性的影響，導(dǎo)致其極易被細(xì)菌所污染，使其生產(chǎn)工藝過程變得更加復(fù)雜；②生物藥品：相對于其他種類藥品而言，生物藥品具有生產(chǎn)和制備特殊性和檢驗(yàn)特殊

性兩方面，而這兩方面對于生產(chǎn)過程中的要求均極高[4]。

3 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制措施

3.1 建立和完善風(fēng)險(xiǎn)管理體系

在確保產(chǎn)品質(zhì)量和適宜的工業(yè)性能基礎(chǔ)上，建立和完善控制系統(tǒng)的生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)，推行質(zhì)量授權(quán)人制度，確保每批上市銷售的產(chǎn)品均能夠符合上市許可法規(guī)和GMP規(guī)定。明確專業(yè)技術(shù)人員在生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中的主導(dǎo)地位，將最終責(zé)任落實(shí)到授權(quán)人，促進(jìn)企業(yè)建立明確、清晰的管理框架。通過建立切實(shí)可行的生存過程質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制體系，健全企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，晚上物料管理制度，制定詳盡的生存過程執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)化文書，規(guī)范產(chǎn)品審核放行管理制度文件，建立健全

質(zhì)量管理系統(tǒng)。同時(shí)通過相關(guān)培訓(xùn)，提高員工質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)意識。

3.2 提高過程分析技術(shù)

隨著過程分析技術(shù)在制藥領(lǐng)域應(yīng)用日益廣泛，越來越多的醫(yī)藥企業(yè)對其進(jìn)行的深入的研究和利用。過程分析技術(shù)能夠通過對藥品生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵的質(zhì)量、性能參數(shù)等進(jìn)行實(shí)時(shí)測量，設(shè)計(jì)和分析以及控制生產(chǎn)過程。故而其應(yīng)用不僅能夠改變依靠經(jīng)驗(yàn)和事后檢驗(yàn)來評估生產(chǎn)質(zhì)量的現(xiàn)狀，

還能夠?qū)栴}消滅在萌芽狀態(tài)，從而提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量。

4 結(jié) 論

藥品生產(chǎn)作為一項(xiàng)特殊的生存活動(dòng)，其關(guān)系到人類的健康與發(fā)展，故而對其所存在的問題進(jìn)行分析，開展展相應(yīng)的質(zhì)量管理控制措施，盡可能降低藥品生產(chǎn)過程中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生，確保藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)

[1] RONGXY，LIANGY.Discussion on the application of PAT in GMP management[J].Mechanic ElectricInf（機(jī)電信息），2010（05）：24-26.

[2] 吳 曄，程魯榕，郭曉昕，任經(jīng)天，劉 佳，曹立亞.美國強(qiáng)化藥品風(fēng)險(xiǎn)管理對我國藥品再評價(jià)工作的啟示[J].中國藥物警戒，2006（1）：152-155.

[3] 中國藥學(xué)會藥事管理專業(yè)委員會.2012年中國藥學(xué)會藥事管理專業(yè)委員會年會暨"十二五"醫(yī)藥科學(xué)發(fā)展學(xué)生研討會論文集（上冊）[C].中國藥學(xué)會藥事管理專業(yè)委員會，2012（4）.

[4] 楊曉宇.藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的原因及控制[J].科技論壇，2016，2：15.

本文編輯：吳 衛(wèi)