楊哲　牟思玉　陳藝　王祖森　吳力群

【摘要】IgE在自身免疫中發(fā)揮著重要作用，一般認(rèn)為與Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)相關(guān)。目前越來越多的研究證實，IgE在腫瘤增殖、遷移、侵襲中也發(fā)揮作用。該文對近年相關(guān)文獻(xiàn)進行綜述，分析IgE在腫瘤中可能發(fā)揮的作用，為臨床疾病的診治提供理論基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】免疫球蛋白E；過敏；腫瘤

【Abstract】Immunoglobulin E （IgE） plays a pivotal role in autoimmunity It is widely recognized that IgE is correlated with type I hypersensitivity reactions Currently， more and more evidence has demonstrated that IgE also plays a role in the proliferation， migration and invasion of tumors In this article， recent relevant literatures were summarized to analyze the potential role of IgE in tumor diseases， aiming to provide theoretical basis for clinical diagnosis and treatment of autoimmune diseases

【Key words】Immunoglobulin E； Allergy； Tumor

Ig是一組具有抗體功能且多樣性的蛋白質(zhì)，是機體免疫功能的重要指標(biāo)。IgE為Ig中血清含量最低的一種， 僅占血清Ig的0002%[1]。超敏反應(yīng)、真菌感染、寄生蟲感染和某些金黃色葡萄球菌感染均會引起IgE含量上升[23]。血清IgE含量已經(jīng)成為監(jiān)測人體免疫狀態(tài)的常規(guī)指標(biāo)。近年來，隨著腫瘤免疫學(xué)的發(fā)展，IgE與腫瘤的相關(guān)性研究已經(jīng)成為免疫學(xué)研究的熱點，對IgE的深入研究可能為腫瘤的治療提供新的診療思路，以下就IgE與過敏反應(yīng)以及腫瘤的相關(guān)性做一綜述。

一、IgE與過敏反應(yīng)

1IgE的發(fā)現(xiàn)

作為過敏反應(yīng)（Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)）的重要載體，IgE的發(fā)現(xiàn)與過敏反應(yīng)的相關(guān)性研究密不可分。最早的過敏反應(yīng)是由Portier等（1902年）研究發(fā)現(xiàn)的——注射馬的血清進人的體內(nèi)時，能起到“治療”（被動免疫）破傷風(fēng)和白喉的效果。他們認(rèn)為，該反應(yīng)并不是將有毒物質(zhì)直接注入體內(nèi)才會引起，而是當(dāng)其作為抗原再次進入以前的致敏動物體內(nèi)時才會起作用。Arthus等（1906年）也對免疫和過敏反應(yīng)進行了深入研究。Von Pirquet等（1906年）預(yù)測，免疫和過敏反應(yīng)取決于外來物質(zhì)和免疫系統(tǒng)之間的相互作用，免疫和超敏反應(yīng)有相似的免疫學(xué)機制。與此同時，Nicolle等（1907年）發(fā)現(xiàn)了將過敏因子在致敏動物之間被動轉(zhuǎn)讓的可能性。隨后，Prausnitz等（1921年）發(fā)現(xiàn)血清途徑是速發(fā)型超敏反應(yīng)（Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)或過敏反應(yīng)）的傳播轉(zhuǎn)移途徑，后人將這一速發(fā)過敏反應(yīng)定義為PrausnitzKüstner反應(yīng)。

Ishikaka等（1967年）首先發(fā)現(xiàn)并命名了IgE，他們從對豚草花粉高度過敏患者的血清中分離出一種未知的Ig，并實驗性地將人的這種Ig提取物注射到兔體內(nèi)，最終發(fā)現(xiàn)這種特殊類型的Ig有提高實驗動物的抗血清能力。當(dāng)這種抗血清能力被IgG、IgM、IgA和IgD消耗中和以后，更易發(fā)生PrausnitzKüstner反應(yīng)；而當(dāng)含有豐富反應(yīng)素的血清變性產(chǎn)生沉淀以后，其上清液無皮膚致敏活性。進一步研究，這是一種區(qū)別于之前已知Ig的新亞類，最終Ishikaka等將其命名為為紅斑（erythemaE）誘導(dǎo)的丙種球蛋白。

2IgE與過敏反應(yīng)的關(guān)系

過敏反應(yīng)通常是人體的免疫功能對環(huán)境中物質(zhì)的一個過度特應(yīng)性反應(yīng)。對于過敏反應(yīng)，目前存在很大的誤區(qū)，過敏反應(yīng)與IgE并非單純的正比例關(guān)系，盡管在血清IgE高含量的人群中更容易出現(xiàn)過敏癥狀，但這種相關(guān)性并不是絕對的：部分人血清IgE升高但不會出現(xiàn)過敏癥狀，稱為無癥狀的過敏反應(yīng)，而部分人有過敏癥狀，但是沒有血清IgE含量的升高，稱為非特異性過敏[4]。有過敏傾向的個體對于機體產(chǎn)生的IgE對抗常見的過敏原有較高的遺傳易感性。

二、IgE與腫瘤的相關(guān)性研究

隨著IgE相關(guān)研究的深入，IgE已不再是局限于過敏反應(yīng)的相關(guān)指標(biāo)，其與腫瘤的相關(guān)性也日益成為研究熱點。對于人體而言，腫瘤致病因子和腫瘤細(xì)胞作為一種異體抗原或致敏原，不斷刺激機體產(chǎn)生抗體，包括IgE類抗體，形成一種類似于過敏反應(yīng)的癥狀。

1IgE與腫瘤的關(guān)系

目前，對于過敏（IgE）與腫瘤的相關(guān)性存在不同的意見。一種觀點認(rèn)為過敏可以降低腫瘤發(fā)生的風(fēng)險，另一種觀點認(rèn)為過敏可以增加腫瘤發(fā)生的風(fēng)險。

對于過敏可以降低腫瘤發(fā)生風(fēng)險這一觀點存在2種假說：免疫監(jiān)視假說和預(yù)防假說。 Burnet等（1959年）提出了免疫監(jiān)視假說，該假說認(rèn)為免疫系統(tǒng)能夠識別并清除惡性腫瘤，從而抑制了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。根據(jù)免疫監(jiān)視假說，過敏并不是直接參與預(yù)防惡性腫瘤的發(fā)展，而僅是通過活躍免疫功能來發(fā)現(xiàn)并根除癌細(xì)胞。根據(jù)預(yù)防假說，過敏反應(yīng)是清除致癌物質(zhì)本身，因此，過敏在降低腫瘤發(fā)生風(fēng)險中起直接作用。

對于過敏可以增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險這一觀點， Josephs等[5]提出了以輔助性T細(xì)胞2（Th2）免疫偏移為中心的免疫學(xué)假說。Th2主要為對抗細(xì)胞外多細(xì)胞寄生蟲的免疫反應(yīng)，由IL4驅(qū)動誘發(fā)，主要執(zhí)行的細(xì)胞因子是IL4、IL5 和 IL13，其最重要的執(zhí)行細(xì)胞為肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞，另外還有產(chǎn)生IgE的B細(xì)胞以及分泌IL4、IL5的CD4+T細(xì)胞等。該假說認(rèn)為血清中IgE含量升高可以看作是不適當(dāng)?shù)闹囟ㄏ騎h2型免疫應(yīng)答，機體在轉(zhuǎn)移免疫細(xì)胞離開潛在的腫瘤細(xì)胞的同時抑制Th1型反應(yīng)。通過分泌Th2細(xì)胞因子（如IL4），部分腫瘤細(xì)胞可能會產(chǎn)生有利于IgE的炎性反應(yīng)。因為一些典型的Th2細(xì)胞（如活化的巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞）具有抑制Th1細(xì)胞產(chǎn)生及細(xì)胞毒性反應(yīng)的能力，在這種情況下過敏可能會增加患癌的風(fēng)險。

2IgE與腫瘤的流行病學(xué)研究

目前對于IgE與腫瘤的流行病學(xué)的研究，有學(xué)者認(rèn)為，與外部環(huán)境相溝通的組織或器官（如神經(jīng)膠質(zhì)、口腔和咽喉、結(jié)腸和直腸、胰腺、皮膚、子宮和子宮頸、肺、膀胱和胃腸道等）比那些不與外部環(huán)境相溝通的組織或器官（如卵巢、前列腺、腦膜、血細(xì)胞等）更容易出現(xiàn)過敏（IgE）與惡性腫瘤之間的這種反向變化[6]。 Olson等（2010年）分析475例胰腺癌患者發(fā)現(xiàn)，有過敏史的患者相對于無過敏史的患者在未行胰腺惡性腫瘤外科手術(shù)的情況下有更長的生存期；Wigertz等（2007年）在一項病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，既往患哮喘、花粉過敏及濕疹等過敏性疾病者發(fā)生神經(jīng)膠質(zhì)瘤的風(fēng)險低于正常人。Liao等[7]通過薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)，有過敏癥狀的患者患頭頸部腫瘤的風(fēng)險較無過敏癥狀的患者要低，免疫反應(yīng)在頭頸部腫瘤的發(fā)病中起了重要的作用。Zhang等[8]報道，IgE是乳腺癌的其中一個保護性因子，對乳腺癌的診治有一定的價值，并且發(fā)現(xiàn)當(dāng)患者血清IgE的含量較低時更容易患乳腺癌。Ye等[9]也發(fā)現(xiàn)IgE可能在抑制結(jié)腸癌的發(fā)病過程中發(fā)揮作用——結(jié)腸癌在發(fā)病的時候表達(dá)CD23，而IgE通過表達(dá) CYP27B1抑制CD23的表達(dá)，進而促進維生素D3轉(zhuǎn)化為骨化三醇，骨化三醇又可以增加結(jié)腸癌細(xì)胞FasL的表達(dá)誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡，從而降低結(jié)腸癌的發(fā)生風(fēng)險。對于其中的過敏反應(yīng)與惡性腫瘤發(fā)生的反向變化如果進一步探討血清IgE對其產(chǎn)生的影響，這種反向變化也是成立的。但是，這一假設(shè)基于的重點是引起IgE含量變化的根源來自于腫瘤抗原或致癌分子的效應(yīng)功能，而不是機體已知的過敏反應(yīng)或寄生蟲等原因引起的血清IgE含量升高。

3腫瘤相關(guān)的免疫治療

隨著腫瘤免疫學(xué)研究的深入，免疫治療已經(jīng)成為現(xiàn)今腫瘤治療的熱點和新的研究方向，而腫瘤分子生物學(xué)以及腫瘤微環(huán)境研究的迅速發(fā)展也為抗體的研發(fā)明確了一系列新的靶點。1987年，有報道首次提出應(yīng)用IgE抗體治療IgE介導(dǎo)的過敏性疾病，并描述了具有特異性結(jié)合能力的IgE單克隆抗體。1995年，Kolbinger等報道了一株鼠源性單抗（MaE11）的人源化過程，該抗體又稱為奧馬珠單抗，這其中包括大約 5%的鼠源序列和 95%的人源序列。奧馬珠單抗作用機制主要是與IgE結(jié)合，阻斷IgE與FcεRⅠ和FcεRⅡ的結(jié)合，減少了過敏性介質(zhì)的釋放[10]。經(jīng)過十多年的臨床應(yīng)用和實驗室分析，奧馬珠單抗在難治性哮喘的治療獲得很好的臨床療效和較高的安全性。Normansell等[11]分析3 143 例患者發(fā)現(xiàn)，在以吸入糖皮質(zhì)激素（激素）治療哮喘為主要治療藥物的背景下，奧馬珠單抗作為一種全新的治療方法，可以減少50%的哮喘發(fā)病率，同時可以有效改善哮喘發(fā)作癥狀，減少哮喘急性發(fā)作的頻率，還可以減少激素的吸入量，甚至有些患者能夠完全停止吸入激素治療。奧馬珠單抗也是第一個治療哮喘的生物靶向性藥物。

具體到IgE相關(guān)的腫瘤免疫治療，由于IgE與FcεR有較高的親和力，信號傳導(dǎo)通路更加明確[12]。IgE在外周血中含量極低，進而減少了受體的競爭[13]。這些優(yōu)勢使IgE作為腫瘤免疫治療的新靶點更受關(guān)注[14]。近年來，以IgE為基礎(chǔ)的腫瘤免疫治療也有新的發(fā)現(xiàn)。Daniels等[15]通過構(gòu)建小鼠模型發(fā)現(xiàn)對于HER2/neu過度表達(dá)的乳腺癌和卵巢癌的患者，IgE可以提高人樹突狀細(xì)胞的抗原呈遞效率，促進交叉啟動，從而刺激繼發(fā)性T細(xì)胞起到抗腫瘤的目的。Nigro等[16]研究顯示，小鼠和人類的IgE在抗腫瘤疫苗中起到很強的佐劑作用，而與IgE高親和的FcεRⅠ通路在這其中起到至關(guān)重要的作用，這也從側(cè)面反映了IgE的抗腫瘤作用。DanielsWells等[17]對抗前列腺特異性抗原的IgE抗體研究發(fā)現(xiàn)，該抗體能夠觸發(fā)免疫激活和抗腫瘤保護，從而為前列腺癌的治療提供新思路。截至2013年，已經(jīng)有15種抗體藥物獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療惡性腫瘤，還有更多的新型抗體正在臨床試驗評估階段[1820]。以上幾種針對不同腫瘤抗原的抗體的研究模型表明，IgE具有良好的抗腫瘤活性，同時耐受性良好。與IgG相比，IgE為基礎(chǔ)的免疫治療可以進一步補充或增強現(xiàn)有的基于IgG的抗腫瘤免疫治療方法。

三、IgE相關(guān)研究的展望

IgE的相關(guān)研究近年來取得了很大進展，也引起國內(nèi)外許多學(xué)者的關(guān)注，但涉及IgE與腫瘤的相關(guān)性研究仍顯不足，還僅僅停留在初級階段。IgE的表達(dá)與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的可能機制尚不完全清楚，有必要從基因重組及重組發(fā)生機制方面進行大量深入研究；同時，由于腫瘤的復(fù)雜環(huán)境，不同器官腫瘤既具有一定的相似性，又具有一定的差異性，這也對腫瘤的免疫學(xué)研究增加了困難。相信通過對IgE的深入研究，必將會為腫瘤的主動免疫與被動免疫的生物學(xué)研究提供新思路，也將會為腫瘤生物學(xué)治療提供新的靶點和方向。

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（收稿日期：20171205）

（本文編輯：林燕薇）