鄧玉曉 孫晉瑞 段崇剛 林治秘 李丹 任業(yè)明 馮光玲

中圖分類號 R914.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）20-2768-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.20.07

摘 要 目的：優(yōu)化聯(lián)苯乙酸合成工藝，為滿足聯(lián)苯乙酸原料藥的市場需求提供技術(shù)支持。方法：對傳統(tǒng)的聯(lián)苯經(jīng)傅克反應(yīng)、縮酮反應(yīng)、重排反應(yīng)、水解等步驟制備聯(lián)苯乙酸的合成路線進(jìn)行優(yōu)化改進(jìn)，考察不同傅克反應(yīng)溶劑（石油醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷）、縮酮反應(yīng)醇（乙二醇、1，3-丙二醇、新戊二醇、季戊四醇）、重排反應(yīng)催化劑（聯(lián)苯乙酸鋅、氧化鋅、辛酸鋅、醋酸鋅）和精制溶劑（95%異丙醇、異丙醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯）等條件對合成工藝的影響，以制得的中間體或聯(lián)苯乙酸的純度和收率篩選最優(yōu)工藝。結(jié)果：以石油醚為傅克反應(yīng)溶劑、以乙二醇為縮酮反應(yīng)醇、以聯(lián)苯乙酸鋅為重排反應(yīng)催化劑、以95%異丙醇為精制溶劑時，制備效果較好。關(guān)鍵中間體 2′ -氯代聯(lián)苯乙酮收率達(dá)到95%以上；精制后的聯(lián)苯乙酸純度可達(dá)到99.9%，單一雜質(zhì)含量小于0.1%，總收率在70%以上。結(jié)論：優(yōu)化后的聯(lián)苯乙酸合成工藝操作簡單，反應(yīng)條件溫和易控，成本低，所用試劑更環(huán)保、安全性高，適于工業(yè)化大生產(chǎn)；產(chǎn)品純度和收率均較高，符合歐洲藥典、日本藥典標(biāo)準(zhǔn)。

關(guān)鍵詞 聯(lián)苯乙酸；合成工藝；優(yōu)化；聯(lián)苯乙酸鋅

ABSTRACT OBJECTIVE： To optimize the synthesis technology of 4-biphenylacetic acid， and to provide technology support to meet the market demand of 4-biphenylacetic acid raw material. METHODS： The synthesis route of 4-biphenylacetic acid from biphenyl by Friedel-Crafts reaction， ketal reaction， rearrangement reaction and hydrolysis was optimized and improved. The effects of different Friedel-Crafts reaction solvents （petroleum ether， dichloromethane， 1， 2-dichloroethane）， ketal reaction ethanol （ethanediol， 1，3-propanediol， dimethyltrimethylene glycol， pentaerythritol）， rearrangement reaction catalyzer （zinc biphenyl acetate， zinc oxide， zinc caprylate， zinc acetate） and refined solvent （isopropanol， 95% isopropanol， ethanol， acetone， ethyl acetate） on synthesis technology were investigated. The optimal synthesis technology was screened with the purity and yield of intermediate or 4-biphenylacetic acid. RESULTS： The petroleum ether as Friedel-Crafts reaction solvent， ethylene glycol as ketal reaction ethanol， zinc diphenylacetate as rearrangement catalyst and 95% isopropanol as refining solvent were used for the preparation to obtain better effects. The yield of key intermediate 2′ -chloroacetophenone reached above 95%. The purity of refined 4-biphenylacetic acid reached 99.9%； the content of single impurity was less than 0.1%； the total yield reached over 70%. CONCLUSIONS： The optimal synthesis technology of 4-biphenylacetic acid has the advantages of simple operation， mild and controllable reaction conditions， low cost， greener reagents and higher safety， and is suitable for industrial production. The purity and yield of the products are in high level and in line with the standards of European Pharmacopoeia and the Japanese Pharmacopoeia.

KEYWORDS 4-biphenylacetic acid； Synthesis technology； Optimization； Zinc biphenylacetate

聯(lián)苯乙酸（4-biphenylacetic acid）是由輝瑞制藥有限公司研發(fā)的非甾體類抗炎藥，為芬布芬的活性代謝產(chǎn)物[1-2]。聯(lián)苯乙酸凝膠于1986年9月首先在日本上市，商品名為Napageln[3]，在臨床上廣泛應(yīng)用于變形性關(guān)節(jié)炎、肩周炎、腱鞘炎、網(wǎng)球肘、肌肉痛、軟組織損傷等的治療[4]。該藥具有速效、高效、安全等特點，上市后得到了患者的廣泛認(rèn)可[5]。此外，聯(lián)苯乙酸是合成聯(lián)苯乙酸乙酯、聯(lián)苯乙酰吡啶和有機(jī)錫聯(lián)苯乙酸酯等重要化工中間體的原料[6-7]，其市場前景廣闊。

自20世紀(jì)90年代起，國內(nèi)外對聯(lián)苯乙酸的合成方法進(jìn)行了較多研究，以起始原料的不同，主要分為以下幾種：（1）以苯硼酸和對溴苯乙酸乙酯為起始原料，經(jīng)催化偶聯(lián)、水解等步驟得聯(lián)苯乙酸。該方法工藝簡單，總收率較高（約78%），但起始原料價格昂貴，所用催化劑四三苯基膦鈀對氧氣較敏感，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)[8-9]。（2）以苯乙腈為起始原料，經(jīng)混酸硝化、鐵粉還原、催化偶聯(lián)、水解等步驟得聯(lián)苯乙酸。該方法總收率低（27.6%），且硝化過程中會產(chǎn)生大量酸性廢液，也不適宜工業(yè)化生產(chǎn)[10]。（3）以聯(lián)苯為起始原料，主要有3條路線——①聯(lián)苯經(jīng)傅克反應(yīng)、Willgerodt重排、水解等步驟得到聯(lián)苯乙酸。該合成路線為制備聯(lián)苯乙酸的經(jīng)典、成熟路線，總收率約為60%，但在生產(chǎn)過程中會產(chǎn)生大量的硫化氫，對環(huán)境有嚴(yán)重污染[11]。②聯(lián)苯經(jīng)氯甲基化反應(yīng)、氰基取代、水解等步驟得到聯(lián)苯乙酸。該路線總收率約為70%，但制備過程中需使用氰化鈉等劇毒物，不利于勞動保護(hù)，且嚴(yán)重污染環(huán)境，不適于大規(guī)模生產(chǎn)[12]。③聯(lián)苯經(jīng)傅克反應(yīng)、縮酮反應(yīng)、重排反應(yīng)、水解、酸化等步驟得聯(lián)苯乙酸。該路線總收率約為43%，其中的傅克反應(yīng)采用二氯甲烷作溶劑，會產(chǎn)生烷基化副產(chǎn)物，且二氯甲烷沸點低，不易回收；重排反應(yīng)時間長、副反應(yīng)多，且采用氯化鋅作為催化劑，會產(chǎn)生大量焦油狀黏性半固體，清洗困難；酸化時，聯(lián)苯乙酸會與副產(chǎn)物氯化鈉相互包裹，精制效果差[13]。

經(jīng)過前期大量研究摸索，筆者認(rèn)為，以聯(lián)苯為起始原料制備聯(lián)苯乙酸的第③條路線雖然存在副反應(yīng)較多、精制效果差、清洗困難等缺點，但反應(yīng)原料廉價易得，工藝操作簡單。因此，本課題組在參考文獻(xiàn)[13]的基礎(chǔ)上，主要對該路線進(jìn)行了工藝優(yōu)化研究，重點考察了傅克反應(yīng)的溶劑（石油醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷）、縮酮反應(yīng)所用醇的種類（乙二醇、1，3-丙二醇、新戊二醇、季戊四醇）、重排反應(yīng)的催化劑（聯(lián)苯乙酸鋅、氧化鋅、辛酸鋅、醋酸鋅）和聯(lián)苯乙酸的精制溶劑（95%異丙醇、異丙醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯）對工藝的影響。與文獻(xiàn)[13]報道的合成工藝比較，優(yōu)化后的工藝制得產(chǎn)品的純度和收率高、條件溫和易控，解決了聯(lián)苯乙酸傳統(tǒng)工藝反應(yīng)條件苛刻、環(huán)境污染大、產(chǎn)品雜質(zhì)多且難以提純的問題，現(xiàn)報道如下。

1 材料

1.1 儀器

WRS-1B型數(shù)字熔點儀（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；Nicolet Magna 750型紅外光譜儀（美國尼高力公司）；AVANCEⅢ型超導(dǎo)核磁共振波譜儀（瑞士布魯克公司）；API-3000型質(zhì)譜儀（美國AB公司）；LC-20AT型高效液相色譜儀（日本島津公司）；DFY-30/30型低溫循環(huán)冷卻泵（鞏義市予華儀器有限公司）；JT302N型電子天平（廣州滬瑞明儀器有限公司）。

1.2 原料與試劑

聯(lián)苯、氯乙酰氯、無水三氯化鋁、濃鹽酸、1，3-丙二醇、氫氧化鈉、醋酸鋅、氧化鋅、辛酸鋅（國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、石油醚（60～90 ℃）、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二甲苯（天津富宇精細(xì)化工有限公司）；乙二醇、新戊二醇、季戊四醇（天津科密歐化學(xué)試劑有限公司）；對甲苯磺酸（南京康滿林化工實業(yè)有限公司）；異丙醇（萊陽經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)精細(xì)化工廠），以上原料與試劑均為分析純。聯(lián)苯乙酸（本實驗室自制，純度：99.5%）。水為去離子水。

2 方法與結(jié)果

2.1 合成路線

采用聯(lián)苯（B）為起始原料，在無水三氯化鋁催化下，與氯乙酰氯發(fā)生傅克反應(yīng)，生成中間體2′ -氯代聯(lián)苯乙酮（C，中間體）；C在對甲苯磺酸（TsOH）的催化下，與乙二醇發(fā)生縮酮反應(yīng)，生成2-聯(lián)苯-4-基-2-氯甲基-[1，3]二氧戊環(huán)（D，中間體）；D在聯(lián)苯乙酸鋅（F）的催化下發(fā)生重排反應(yīng)，生成聯(lián)苯乙酸（A）。其中，關(guān)鍵催化劑聯(lián)苯乙酸鋅是采用自制聯(lián)苯乙酸為原料，與氫氧化鈉反應(yīng)生成聯(lián)苯乙酸鈉（E），聯(lián)苯乙酸鈉再與醋酸鋅反應(yīng)制得。聯(lián)苯乙酸鋅的合成路線見圖1；聯(lián)苯乙酸的合成路線見圖2。

2.2 聯(lián)苯乙酸鋅的制備

將聯(lián)苯乙酸（21.22 g，0.1 mol，自制）加入10%氫氧化鈉溶液（50 mL）中，攪拌溶解，室溫滴加20%醋酸鋅溶液（100 mL），0.5～1 h滴加完畢；油浴加熱至100 ℃，恒溫反應(yīng)2 h后冷卻至室溫；濾過，在60～65 ℃真空干燥3 h，得白色結(jié)晶性固體，即聯(lián)苯乙酸鋅（26.83 g，收率為95.8%）。

2.3 2′ -氯代聯(lián)苯乙酮的制備

將聯(lián)苯（16 g，0.103 8 mol）、無水三氯化鋁（18 g，0.135 0 mol）、石油醚（48 mL）加入連有尾氣吸收裝置的四口瓶中，保持在10～15 ℃條件下滴加含有氯乙酰氯（13 g，0.115 1 mol）的石油醚溶液（32 mL），1～2 h滴加完畢，繼續(xù)保溫反應(yīng)2 h；采用薄層色譜法（TLC）[GF254硅膠板，展開劑：乙酸乙酯-石油醚（1 ∶ 6）]監(jiān)控至原料反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)混合物滴加至冰水混合物（100 g）中，攪拌20 min冰解；分取有機(jī)層，用水洗滌，減壓濃縮至干，得淡黃色固體，即2′ -氯代聯(lián)苯乙酮（23.5 g，收率為98.1%）。熔點（mp）：124.5～125.5 ℃（文獻(xiàn)mp：124～126 ℃[14]）；采用核磁共振氫譜（H-NMR）測定，化學(xué)位移值δ（二甲基亞砜）分別為4.55（s，2H，CH2），7.32～7.62（m，9H，C6H5，C6H4）；采用質(zhì)譜（MS）測定，質(zhì)荷比（m/z）為231[M+H]+。

2.4 聯(lián)苯乙酸的制備

2.4.1 粗品制備 將2′ -氯代聯(lián)苯乙酮（23.5 g，0.101 9 mol）、乙二醇（6.51 g，0.105 0 mol）、對甲苯磺酸（2.11 g，0.012 28 mol）、二甲苯（70.5 mL）加入至連有分水器的四口瓶中，加熱至140 ℃，保持回流4 h進(jìn)行縮酮反應(yīng)，至基本沒有水分蒸出時，向反應(yīng)液中加入水（50 mL），攪拌15 min。分取有機(jī)層（含縮酮反應(yīng)產(chǎn)物D）繼續(xù)加熱回流至二甲苯蒸出，同時保持帶水回流2 h，滴加含有聯(lián)苯乙酸鋅（0.85 g，0.003 1 mol）的二甲苯溶液（20 mL），滴加時間為0.5 h；繼續(xù)回流進(jìn)行重排反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度為135～140 ℃、反應(yīng)時間為1～1.5 h；采用TLC法[GF254硅膠板，展開劑：乙酸乙酯-石油醚（1 ∶ 5）]監(jiān)控至原料反應(yīng)完畢后，降溫至60 ℃；減壓濃縮至原體積的1/5，攪拌冷卻至室溫，抽濾，得紅棕色固體，即聯(lián)苯乙酸粗品（19.6 g，收率為90.5%）。

2.4.2 粗品精制 將聯(lián)苯乙酸粗品（19.6 g，0.092 mol）、異丙醇（200 mL）、水（10 mL）加入500 mL四口瓶中，加熱至82 ℃溶解后稍冷，加入活性炭1.96 g，繼續(xù)加熱至82 ℃回流脫色0.5 h，趁熱濾過；濾液緩慢冷卻析晶，濾過，得白色結(jié)晶性粉末，在60～65 ℃條件下真空干燥3 h，即得聯(lián)苯乙酸精制品（16.8 g，收率為85.5%，總收率為75.9%）。采用高效液相色譜（HPLC）峰面積歸一化法[色譜柱：Intersil ODS-3，流動相：甲醇-乙腈-1%冰醋酸溶液（68 ∶ 15 ∶ 17），流速：2 mL/min，柱溫：30 ℃，檢測波長：251 nm]測得產(chǎn)品純度為99.9%，單一雜質(zhì)含量<0.1%；mp：162.5～163.4 ℃（文獻(xiàn)mp：162～164 ℃[15]）；采用紅外光譜法（IR）測定，ν（KBr）分別為3 089、3 027 cm-1（苯環(huán)C-H νC-H），2 742、2 650 cm-1（羧酸O-H νO-H），1 686 cm-1（羧酸C=OνC=O），1 566、1 489 cm-1（苯環(huán) νC=C），1 450 cm-1（CH2 δC-H），1 412 cm-1（羧酸O-H δO-H），1 257 cm-1（羧酸COOH νC-O），926 cm-1（羧酸O-H δO-H），818、764、741、698、671 cm-1（苯環(huán)C-H δC-H）；采用1H-NMR測定，δ（二甲基亞砜）分別為3.54（s，2H，CH2），7.36～7.65（m，9H，C6H5，C6H4），12.40（s，1H，-COOH）；采用MS測定，m/z為 211[M-H]-。

2.5 工藝條件篩選

2.5.1 傅克反應(yīng)溶劑的篩選 采用“2.3”項下方法，其他條件不變，考察不同溶劑（石油醚及其替換溶劑二氯甲烷、1，2-二氯乙烷，用量相同）對中間體C（2′ -氯代聯(lián)苯乙酮）制備的影響，結(jié)果見表1（表中，20180101～20180111為實驗日期，以下各表類似）。表1數(shù)據(jù)顯示，采用石油醚為傅克反應(yīng)溶劑時，所制得的中間體C純度在97%以上，收率在96%以上；采用二氯甲烷或1，2-二氯乙烷為傅克反應(yīng)溶劑時，所制得的中間體C純度均在90%以下，收率約為95%。這表明，石油醚作為傅克反應(yīng)溶劑，比二氯甲烷和1，2-二氯乙烷更具優(yōu)勢。

為進(jìn)一步驗證傅克反應(yīng)溶劑對后續(xù)反應(yīng)的影響，選取同一天（20180111）采用上述3種溶劑（石油醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷）制備的中間體C（分別編號為20180111-1、20180111-2、20180111-3）同步進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)，考察其對聯(lián)苯乙酸粗品制備的影響，結(jié)果見表2。表2數(shù)據(jù)顯示，采用20180111-1批中間體C所制得的聯(lián)苯乙酸粗品純度在98%以上，收率在88%以上；采用20180111-2、20180111-3批中間體C所制得的聯(lián)苯乙酸粗品純度均在90%以下，收率均在75%以下。這進(jìn)一步證明，采用石油醚為傅克反應(yīng)溶劑，所制得的中間體C及后續(xù)制得的聯(lián)苯乙酸粗品都具有更高的純度和收率，因此選擇石油醚作為傅克反應(yīng)溶劑。

2.5.2 縮酮反應(yīng)醇的篩選 采用“2.4.1”項下方法，其他條件不變，考察不同縮酮反應(yīng)醇（乙二醇及其替換醇1，3-丙二醇、新戊二醇、季戊四醇，摩爾量相同）對中間體D制備的影響[為了方便考察中間體D的純度和收率，筆者將“2.4.1”項下縮酮反應(yīng)后所得有機(jī)層（含縮酮反應(yīng)產(chǎn)物D）真空干燥至恒質(zhì)量后進(jìn)行考察]，結(jié)果見表3。表3數(shù)據(jù)顯示，以乙二醇和新戊二醇制得的中間體D純度在93%以上，收率在94%以上；以1，3-丙二醇制得的中間體D純度在92%以下，收率在93%以下；以季戊四醇制得的中間體D純度在87%以下，收率在90%以下。這表明，乙二醇和新戊二醇用作縮酮反應(yīng)醇更具優(yōu)勢。同時，筆者調(diào)研乙二醇和新戊二醇的價格后發(fā)現(xiàn)，乙二醇市場價為7 780元/噸，新戊二醇為20 000元/噸，出于節(jié)約生產(chǎn)成本的考慮，最終選擇乙二醇作為縮酮反應(yīng)醇。

2.5.3 重排反應(yīng)催化劑的篩選 采用“2.4.1”項下方法，其他條件不變，考察不同重排反應(yīng)催化劑（聯(lián)苯乙酸鋅及其替換催化劑氧化鋅、辛酸鋅、醋酸鋅，摩爾量相同）對聯(lián)苯乙酸粗品制備的影響，結(jié)果見表4。由于后三者在催化過程中為非均相體系，且只能將中間體D催化生成聯(lián)苯乙酸酯，因此筆者采用TLC法[GF254硅膠板，展開劑：石油醚-乙酸乙酯-冰醋酸（40 ∶ 20 ∶ 1）]監(jiān)控至重排反應(yīng)完全后，再在堿性條件下水解聯(lián)苯乙酸酯，然后酸化得到聯(lián)苯乙酸粗品（具體步驟：向反應(yīng)液中加入氫氧化鈉水溶液和甲醇，回流3 h；降至室溫后，采用2 mol/L鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH<2，抽濾，濾餅水洗至中性，得聯(lián)苯乙酸粗品）。表4數(shù)據(jù)顯示，以聯(lián)苯乙酸鋅催化制得的聯(lián)苯乙酸粗品的純度在98%以上，收率在88%以上；以氧化鋅、辛酸鋅、醋酸鋅催化制得的聯(lián)苯乙酸粗品的純度均在94%以下，收率均在87%以下。這表明，以聯(lián)苯乙酸鋅催化制備聯(lián)苯乙酸粗品更具優(yōu)勢，因此選擇聯(lián)苯乙酸鋅作為重排反應(yīng)催化劑。

2.5.4 聯(lián)苯乙酸粗品精制溶劑的篩選 采用“2.4.2”項下方法，其他條件不變，考察不同精制溶劑（95%異丙醇、異丙醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯）對聯(lián)苯乙酸精制的影響，結(jié)果見表5。表5數(shù)據(jù)顯示，以95%異丙醇為精制溶劑制得的聯(lián)苯乙酸精制品純度在99.5%以上，收率在85%以上；以異丙醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯為精制溶劑制得的聯(lián)苯乙酸精制品純度為99.5%左右，收率在74%以下。這表明，95%異丙醇精制聯(lián)苯乙酸更具優(yōu)勢，因此選擇95%異丙醇作為聯(lián)苯乙酸粗品的精制溶劑。

3 討論

在聯(lián)苯乙酸的合成工藝中，中間體2′ -氯代聯(lián)苯乙酮（C）的純度對最終產(chǎn)品的質(zhì)量影響較大，其帶入的雜質(zhì)難以去除。文獻(xiàn)[13]以二氯甲烷為傅克反應(yīng)溶劑，其中烷基化副反應(yīng)產(chǎn)生的副產(chǎn)物會生成焦油，從而影響中間體C的收率。優(yōu)化后的合成工藝采用石油醚（60～90 ℃）作為傅克反應(yīng)溶劑，可以有效避免烷基化平行副產(chǎn)物的產(chǎn)生，使中間體C的純度和收率大幅提高；同時，石油醚易于回收，能夠降低溶劑生產(chǎn)成本。

在縮酮反應(yīng)步驟中，文獻(xiàn)[13]采用新戊二醇作為反應(yīng)醇，其價格較高。在本研究中，筆者對比了乙二醇、1，3-丙二醇、新戊二醇、季戊四醇對縮酮反應(yīng)的影響，結(jié)果顯示，乙二醇所制得的產(chǎn)物純度、收率與新戊二醇所制得的產(chǎn)物差別不大。在對后續(xù)反應(yīng)沒有明顯影響的情況下，選擇乙二醇作為縮酮反應(yīng)醇能有效降低生產(chǎn)成本。

在重排反應(yīng)步驟中，文獻(xiàn)[13-16]采用氧化鋅或醋酸鋅等為催化劑，屬于固相催化液相，存在反應(yīng)不均勻、溫度難控制、副反應(yīng)多等缺點；文獻(xiàn)[16]采用辛酸鋅等有機(jī)酸鋅為催化劑，產(chǎn)物中會包裹辛酸等雜質(zhì)，精制時難以除去。筆者改用聯(lián)苯乙酸鋅催化重排反應(yīng)，實現(xiàn)了工藝的重大突破。由于聯(lián)苯乙酸鋅能夠溶解于二甲苯，可以實現(xiàn)均相催化，條件溫和，溫度易于控制，同時能夠?qū)⒖s酮直接轉(zhuǎn)化為聯(lián)苯乙酸。筆者推測，該反應(yīng)經(jīng)歷了縮酮重排成聯(lián)苯乙酸酯，然后聯(lián)苯乙酸酯裂解為聯(lián)苯乙酸的過程。此外，反應(yīng)完成后，將反應(yīng)濾液采用氫氧化鈉水溶液堿化，分取水層以鹽酸酸化，可以實現(xiàn)聯(lián)苯乙酸鋅的回收利用。

在聯(lián)苯乙酸粗品精制時，采用乙酸乙酯、丙酮、乙醇等溶劑的精制效果均不理想、收率較低。而采用95%異丙醇將聯(lián)苯乙酸粗品加熱溶解后，以活性炭脫色、趁熱濾過、濾液緩慢冷卻析晶的方式進(jìn)行精制，精制效果好，最終成品質(zhì)量符合歐洲藥典[17]和日本藥典[18]的要求。

此外，本研究優(yōu)化的合成工藝革除了既往文獻(xiàn)方法中使用的氰化鈉、氰化鉀、濃硫酸、濃硝酸等[10-12]有毒或危險性試劑的使用，提高了制備過程的安全性。

綜上所述，本研究優(yōu)化改進(jìn)的聯(lián)苯乙酸合成工藝操作簡單，反應(yīng)條件溫和易控，成本低，“三廢”少，更具環(huán)保優(yōu)勢，適于工業(yè)化生產(chǎn)；所制備的最終產(chǎn)品總收率在70%以上，純度可達(dá)99.9%，各項質(zhì)量指標(biāo)均符合歐洲藥典、日本藥典標(biāo)準(zhǔn)。本研究有望為滿足聯(lián)苯乙酸原料藥的市場需求提供工藝技術(shù)支持，具有很好的技術(shù)推廣價值。

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（收稿日期：2018-03-26 修回日期：2018-08-21）

（編輯：段思怡）