趙超 白曉丹 李銳莉 楊志福 文愛東 曹金一

摘 要 目的：完善和提高川參膠囊的質(zhì)量標準。方法：參考2015年版《中國藥典》（一部）操作，采用薄層色譜（TLC）法對川參膠囊中丹參、川芎、紅花、赤芍進行定性鑒別。采用高效液相色譜法（HPLC）測定制劑中阿魏酸、丹參酮ⅡA的含量，阿魏酸、丹參酮ⅡA測定的色譜柱均為Kromasil C18，流動相分別為甲醇-1%醋酸溶液（30 ∶ 70，V/V）、甲醇-水溶液（85 ∶ 15，V/V），檢測波長分別為321、270 nm，流速均為1.2 mL/min，柱溫分別為40、25 ℃，進樣量分別為10、20 μL。結(jié)果：在丹參、川芎、紅花、赤芍TLC供試品圖譜中，在與對照圖譜相應(yīng)位置上顯相同顏色的斑點。阿魏酸、丹參酮ⅡA的線性范圍分別為4.48～112.00、5.88～210.00 ?g/mL（R2=0.999 0、0.999 9），平均回收率分別為102.22%、102.23%（RSD=1.63%、1.22%，n=6），精密度、穩(wěn)定性、重復(fù)性試驗的RSD均小于2%（n=6），平均含量分別為0.118 4、0.221 mg/粒（n=3）。結(jié)論：本研究通過定性、定量方法完善了川參膠囊的質(zhì)量標準，并初步擬定其中有效成分阿魏酸的含量不低于0.10 mg/粒，丹參酮ⅡA的含量不低于0.18 mg/粒。

關(guān)鍵詞 川參膠囊；質(zhì)量標準；高效液相色譜法；薄層色譜法；阿魏酸；丹參酮ⅡA；含量測定

中圖分類號 R286 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）21-2902-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.21.06

ABSTRACT OBJECTIVE： To optimize and improve the quality standard for Chuanshen capsules. METHODS： Referring to 2015 edition of Chinese Pharmacopeia （Ⅰ）， Salvia miltiorrhizae， Chuanxiong rhizome， Carthami flos and Paeonia radix rubra were identified qualitatively by TLC. The contents of ferulic acid and tanshinone ⅡA were determined by HPLC. The determination of ferulic acid and tanshinone ⅡA were performed on Kromasil C18 column with mobile phase consisted of methanol-1% acetic acid solution （30 ∶ 70，V/V） and methanol-water （85 ∶ 15， V/V） at the flow rate of 1.2 mL/min. The detection wavelengths were set at 321 nm and 270 nm. The column temperature was set at 40 ℃ and 25 ℃. The sample sizes were 10 μL and 20 μL. RESULTS： In TLC of S. miltiorrhizae， C. rhizome， C. flos and Paeonia radix rubra test samples， same color spots were shown in the corresponding positions of the control chromatogram. The linear range of ferulic acid and tanshinone ⅡA were 4.48-112.00 and 5.88-210.00 ?g/mL （R2=0.999 0， 0.999 9）， respectively. The average recoveries were 102.22% and 102.23% （RSD=1.63%， 1.22%， n=6）， respectively. RSDs of precision， stability and reproducibility tests were all lower than 2% （n=6）. The average contents of them were 0.118 4 and 0.221 mg/capsule （n=3）， respectively. CONCLUSIONS： The study improves the quality standard of Chuanshen capsules with qualitative and quantitative methods， and preliminarily fomulated the content of ferulic acid is not less than 0.10 mg/capsule and tanshinone ⅡA is not less than 0.18 mg/capsule.

KEYWORDS Chuanshen capsules； Quality standard； HPLC； TLC； Ferulic acid； Tanshinone ⅡA； Content determination

川參膠囊為《解放軍醫(yī)療機構(gòu)制劑規(guī)范》收錄品種，處方由丹參、川芎、紅花、赤芍、菊花、遠志、山楂和甘草等七味中藥組成，具有活血化瘀、行氣止痛、平肝熄風的功效，主治高血壓、高脂血癥、冠心病、腦動脈硬化癥之血瘀氣滯，對高血壓眼底病變、靜脈阻塞、視網(wǎng)膜中央動脈栓塞、缺血性視神經(jīng)病變等疾病具有改善作用[1]。但川參膠囊現(xiàn)行標準落后，只建立了丹參、川芎的薄層色譜（TLC）定性鑒別方法，且樣品前處理條件復(fù)雜。本研究對該制劑的質(zhì)量標準進行了完善和提高，新增了紅花和赤芍的TLC鑒別，對丹參、川芎TLC鑒別中展開劑進行了優(yōu)選，并建立了高效液相色譜法（HPLC）對制劑中阿魏酸和丹參酮ⅡA含量進行測定，使其質(zhì)量可控性更強，檢驗標準更加全面、完善。

1 材料

1.1 儀器

LC-20AD型HPLC儀，包括二極管陣列檢測器（日本島津公司）；R200D型 十萬分之一電子分析天平（德國Sartorius公司）；RE-52A型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器（上海亞榮生化儀器廠）；DZKW-4型電子恒溫水浴鍋（上?？莆鰧嶒瀮x器廠）。

1.2 藥品與試劑

川參膠囊（由空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥品制劑科提供，批號：20170802、20170812、20170822，規(guī)格：0.4 g/粒）；丹參酮ⅡA對照品（批號：0716-201511，純度：>98%）、芍藥苷對照品（批號：0718-201510，純度：>98%）、阿魏酸對照品（批號：0749-201531，純度：96.8%）、川芎對照藥材（批號：120918-201512）、紅花對照藥材（批號：120907-201513）均由中國食品藥品檢定研究院提供；甲苯、乙醚、石油醚、甲酸、乙酸乙酯、正己烷、三氯甲烷等試劑均為分析純，甲醇為色譜純，水為實驗室自制純化水。

2 方法與結(jié)果

2.1 TLC鑒別

2.1.1 丹參 取本品內(nèi)容物2 g，加乙醇40 mL，加熱回流提取1 h，濾過，濾液揮干，殘渣加乙酸乙酯1 mL使溶解，作為供試品溶液；另取丹參酮ⅡA對照品適量，加乙酸乙酯制成質(zhì)量濃度為2 mg/mL的溶液，作為對照品溶液；按川參膠囊處方和制備工藝制備缺丹參的陰性樣品，按供試品溶液制備方法制成缺丹參陰性對照溶液。按2015年版《中國藥典》（四部）RC法[2]進行試驗，吸取上述3種溶液各10 μL，分別點樣于同一含羧甲基纖維素鈉溶液為黏合劑的硅膠G薄層板上，以甲苯-乙酸乙酯 （19 ∶ 1，V/V）為展開劑，展開，取出，晾干[3]。結(jié)果，在日光下檢視，供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上顯相同顏色的斑點，且陰性對照無干擾，TLC圖見圖1。

2.1.2 川芎 取本品內(nèi)容物2 g，加乙醇40 mL，加熱回流提取1 h，濾過，濾液揮干，殘渣加乙酸乙酯1 mL使溶解，作為供試品溶液；另取川芎對照藥材0.5 g，加乙醚20 mL，加熱回流提取20 min，濾過，濾液揮干，殘渣加乙酸乙酯1 mL使溶解，作為對照藥材溶液；按川參膠囊處方和制備工藝制備缺川芎的陰性樣品，按供試品溶液制備方法制成缺川芎陰性對照溶液。根據(jù)2015年版《中國藥典》（四部）TLC法[2]進行試驗，吸取上述3種溶液各10 μL，分別點樣于同一含羧甲基纖維素鈉溶液為黏合劑的硅膠G薄層板上，以正己烷-乙酸乙酯（3 ∶ 1，V/V）為展開劑，展開，取出，晾干，置于紫外光燈（波長為254 nm）下檢視[4]。結(jié)果，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)位置上顯相同顏色的熒光斑點，且陰性對照無干擾，TLC圖見圖2。

2.1.3 紅花 取本品內(nèi)容物2 g，加80%丙酮溶液5 mL，密塞，振搖15 min，靜置，取上清液作為供試品溶液；另取紅花對照藥材0.5 g，加乙醚20 mL，加熱回流提取20 min，濾過，濾液揮干，殘渣加乙酸乙酯1 mL使溶解，作為對照藥材溶液；按川參膠囊處方和制備工藝制備缺紅花的陰性樣品，按供試品溶液制備方法制成缺紅花陰性對照溶液。參照2015年版《中國藥典》（四部）TLC法[2]進行試驗，吸取上述3種溶液各5 μL，分別點樣于同一硅膠H薄層板上，以乙酸乙酯-甲酸-水-甲醇（7 ∶ 2 ∶ 3 ∶ 0.4， V/V/V/V）為展開劑，展開，取出，晾干[5]。結(jié)果，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上顯相同顏色的斑點，且陰性對照無干擾，TLC圖見圖3。

2.1.4 赤芍 取本品內(nèi)容物2 g，加乙醇30 mL，超聲（功率為250 W，頻率為40 kHz）處理30 min，濾過，濾液蒸干，殘渣加乙醇1 mL使溶解，然后以3 000 r/min離心10 min，取上清液作為供試品溶液；另取芍藥苷對照品，加甲醇制成質(zhì)量濃度為2 mg/mL的溶液，作為對照品溶液；按川參膠囊處方和制備工藝制備缺赤芍的陰性樣品，按供試品溶液制備方法制成缺赤芍陰性對照溶液。參照2015年版《中國藥典》（四部）TLC法[2]進行試驗，吸取上述3種溶液各10 μL，分別點樣于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-甲酸（40 ∶ 5 ∶ 10 ∶ 0.2，V/V/V/V）為展開劑，展開，取出，晾干[6]。噴以5%香草醛硫酸溶液，熱風吹至斑點清晰。結(jié)果，供試品色譜中，在與對照品相應(yīng)的色譜位置上顯相同顏色的斑點，且陰性對照無干擾，TLC圖見圖4。

2.2 HPLC法測定川參膠囊中阿魏酸的含量

2.2.1 色譜條件 色譜柱：Kromasil C18（150 mm×4.6 mm，5 ?m）；流動相：甲醇-1%醋酸溶液（30 ∶ 70，V/V）；檢測波長：321 nm；流速：1.2 mL/min；柱溫：40 ℃；進樣量：10 μL。

2.2.2 溶液的制備 （1）對照品溶液：稱取阿魏酸對照品5.60 mg，置于10 mL棕色量瓶中，加1%冰醋酸甲醇溶液至刻度，得質(zhì)量濃度為0.56 mg/mL的對照品溶液。（2）供試品溶液：取20粒膠囊的內(nèi)容物（批號：20170802），混勻，取2 g，精密稱定，置于具塞錐形瓶中，精密加入1%冰醋酸甲醇溶液50 mL，密塞，稱定質(zhì)量，加熱回流提取30 min，放冷，再次精密稱定質(zhì)量，用1%冰醋酸-甲醇溶液補足減失的質(zhì)量，搖勻，靜置，取上清液，過0.45 μm濾膜，取續(xù)濾液，即得。（3）陰性對照溶液：按照川參膠囊處方比例和方法制備不含川芎的陰性樣品，精密稱取內(nèi)容物2 g，按供試品溶液的制備方法制備陰性對照溶液。

2.2.3 專屬性試驗 取“2.2.2”項下3種溶液各10 μL，按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖。結(jié)果表明，供試品溶液與對照品溶液主峰的保留時間基本一致，阿魏酸與相鄰峰分離良好（R=2.35），且陰性對照在對應(yīng)的時間點沒有出峰，表明該方法專屬性較好，色譜圖見圖5。

2.2.4 標準曲線的繪制 精密吸取質(zhì)量濃度為0.56 mg/mL的阿魏酸對照品溶液0.08、0.20、0.30、0.50、1.0、2.00 mL，置于不同10 mL量瓶中，加70%甲醇至刻度，作為系列對照品溶液，按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定。以峰面積為縱坐標（y）、阿魏酸質(zhì)量濃度為橫坐標（x）進行線性回歸，得回歸方程為y=54 839x-86 096（R2=0.999 0，n=6）。結(jié)果表明，阿魏酸在質(zhì)量濃度為4.48～112.00 ?g/mL范圍內(nèi)與峰面積的線性關(guān)系良好。

2.2.5 穩(wěn)定性試驗 取本品1份（批號：20170802），按“2.2.2（2）”項下方法制成供試品溶液，分別于室溫下放置0、1、2、4、8、12 h，然后按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。結(jié)果顯示，峰面積的RSD為0.16%（n=6），表明供試品溶液在室溫條件下放置12 h基本穩(wěn)定。

2.2.6 精密度試驗 取本品1份（批號：20170802），按“2.2.2（2）”項下方法制成供試品溶液，按“2.2.1”項下色譜條件連續(xù)進樣測定6次，記錄峰面積。結(jié)果顯示，峰面積的RSD為0.27%（n=6），表明儀器的精密度良好。

2.2.7 重復(fù)性試驗 精密稱取同一批樣品（批號：20170802）適量，按“2.2.2（2）”項下方法制成供試品溶液，共6份，按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積并計算含量。結(jié)果顯示，阿魏酸含量分別為0.119 5、0.119 6、0.119 8、0.119 4、0.119 6、0.119 7 mg/粒，平均含量為0.119 6 mg/粒，含量的RSD為0.12%（n=6），表明本方法重復(fù)性良好。

2.2.8 加樣回收試驗 取已知含量的樣品2 g（批號：20170802），共6份，分別加入阿魏酸對照品溶液（質(zhì)量濃度為0.28 mg/mL）5 mL，按“2.2.2（2）”項下方法制成供試品溶液，然后分別按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。結(jié)果，平均回收率為102.22%，RSD為1.63%（n=6），表明本方法準確度較好，結(jié)果見表1。

2.2.9 樣品含量測定 取3個批次樣品，按“2.2.2（2）”項下方法制成供試品溶液后按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，連續(xù)平行測定3份，取平均值。結(jié)果，3批樣品中阿魏酸平均含量為0.118 4 mg/粒。2015年版《中國藥典》（一部）規(guī)定[7]，川芎藥材中的阿魏酸（C10H10O4）含量限度不得少于0.1%，考慮到大生產(chǎn)中投料及生產(chǎn)工藝中各因素的影響，結(jié)合3批樣品含量結(jié)果，暫將含量限度定為：本品阿魏酸（C10H10O4）的含量應(yīng)不低于0.10 mg/粒，結(jié)果見表2。

2.3 HPLC法測定川參膠囊中丹參酮ⅡA的含量

2.3.1 色譜條件 色譜柱：Kromasil C18（250 mm×4.6 mm，5 ?m）；流動相：甲醇-水溶液（85 ∶ 15，V/V）；檢測波長：270 nm；流速：1.2 mL/min；柱溫：25 ℃；進樣量：20 μL。

2.3.2 溶液的制備 （1）丹參酮ⅡA對照品溶液：稱取丹參酮ⅡA對照品8.40 mg，置于20 mL量瓶中，加甲醇至刻度，得質(zhì)量濃度為0.42 mg/mL的對照品溶液。（2）供試品溶液：取20粒膠囊的內(nèi)容物，混勻，取2.5 g，精密稱定，置于具塞錐形瓶中，精密加入甲醇溶液50 mL，密塞，稱定質(zhì)量，加熱回流提取1 h，放冷，再次精密稱定質(zhì)量，用甲醇溶液補足減失的質(zhì)量，搖勻，靜置，取上清液，過0.45 μm濾膜，取續(xù)濾液，即得。（3）陰性對照溶液：按照川參膠囊處方比例和方法制備不含丹參的陰性樣品，精密稱取陰性樣品內(nèi)容物2.5 g，按“2.3.2（2）”項下方法制成溶液，即得。

2.3.3 專屬性試驗 取“2.3.2”項下3種測定溶液各20 μL，按“2.3.1”項下色譜條件進樣分析，記錄色譜圖。結(jié)果表明，供試品溶液與對照品溶液主峰的保留時間基本一致，丹參酮ⅡA與相鄰峰分離良好（R=2.5），且陰性對照在對應(yīng)的時間點沒有出峰，表明該方法專屬性較好，色譜圖見圖6。

2.3.4 標準曲線的繪制 分別精密量取丹參酮ⅡA對照品溶液0.14、0.22、0.50、1.00、2.00、5.00 mL，置于10 mL量瓶中，加甲醇溶解并定容至刻度，得到質(zhì)量濃度分別為5.88、9.24、21.00、42.00、84.00、210.00 μg/mL的系列對照品溶液，按“2.3.1”項下色譜條件進樣測定，以峰面積為縱坐標（y）、丹參酮ⅡA質(zhì)量濃度為橫坐標（x）進行線性回歸，得回歸方程為y=96 645x-59 446（R2=0.999 9，n=6）。結(jié)果表明，丹參酮ⅡA在質(zhì)量濃度為5.88～210.00 ?g/mL范圍內(nèi)與峰面積的線性關(guān)系良好。

2.3.5 穩(wěn)定性試驗 取本品1份（批號：20170802），按“2.3.2（2）”項下方法制成供試品溶液，分別于室溫下放置0、1、2、4、8、12 h，然后按“2.3.1”項下色譜條件進樣測定，并記錄峰面積。結(jié)果，丹參酮ⅡA峰面積的RSD為0.65%（n=6），表明供試品溶液在室溫條件下放置12 h基本穩(wěn)定。

2.3.6 精密度試驗 取本品1份（批號：20170802），按“2.3.2（2）”項下方法制成供試品溶液，然后按“2.3.1”項下色譜條件連續(xù)進樣測定6次，記錄峰面積。結(jié)果，峰面積的RSD為0.75%（n=6），表明儀器的精密度良好。

2.3.7 重復(fù)性試驗 精密稱取同一批樣品（批號：20170802）適量，按“2.3.2（2）”項下方法制成供試品溶液，共6份，分別按“2.3.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積并計算含量。結(jié)果顯示，丹參酮ⅡA的含量分別為0.246、0.243、0.245、0.242、0.241、0.245 mg/粒，平均含量為0.244 mg/粒，含量的RSD為0.81%（n=6），表明本方法重復(fù)性良好。

2.3.8 加樣回收試驗 取已知含量的樣品內(nèi)容物2 g（批號：20170802），共6份，分別加入丹參酮ⅡA對照品溶液（質(zhì)量濃度為2.05 mg/mL）1 mL，按“2.3.2（2）”項下方法制成供試品溶液，然后按照“2.3.1”項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖。結(jié)果，丹參酮ⅡA的平均回收率為102.23%，RSD為1.22%（n=6），表明本方法準確度較好，結(jié)果見表3。

2.3.9 樣品含量測定 取3個批次樣品，按供試品溶液制備方法制備成供試品溶液，然后按“2.3.1”項下色譜條件進樣測定，每個樣品連續(xù)平行測定3份，取平均值。結(jié)果，3批樣品中丹參酮ⅡA的平均含量為0.221 mg/粒，考慮到中藥材原料產(chǎn)地的不定性及丹參酮ⅡA本身的理化特性，將平均含量下調(diào)至測定量的80%，即0.176 8 mg/粒，故暫定川參膠囊中丹參酮ⅡA（C19H18O3）含量限度應(yīng)不低于0.18 mg/粒，結(jié)果見表4。

3 討論

川參膠囊處方中的丹參、川芎活血化瘀，行氣止痛共為君藥；紅花活血通經(jīng)、祛瘀止痛，赤芍清熱涼血，山楂消食積、化瘀滯，共為臣藥；菊花疏風熱、清頭目，為佐藥；甘草為使，調(diào)和諸藥，共同起到活血化瘀、行氣止痛之功。

在川芎TLC試驗中，筆者分別對甲苯-乙酸乙酯 （19 ∶ 1，V/V）、正己烷-乙酸乙酯（3 ∶ 1，V/V）、乙醚-乙酸乙酯-甲酸（10 ∶ 50 ∶ 1，V/V/V）等展開劑進行了篩選，結(jié)果正己烷-乙酸乙酯（3 ∶ 1，V/V）為展開劑時色譜斑點分離度更好，斑點更清晰，并且正己烷比甲苯毒性較低，故選擇正己烷-乙酸乙酯（3 ∶ 1，V/V）為川芎鑒別的展開劑。在赤芍TLC試驗中，筆者分別對三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-甲酸（40 ∶ 5 ∶ 10 ∶ 0.2，V/V/V/V）和乙酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水（15 ∶ 1 ∶ 1 ∶ 2，V/V/V/V）展開劑進行了篩選。結(jié)果顯示，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-甲酸（40 ∶ 5 ∶ 10 ∶ 0.2，V/V/V/V）為展開劑時，色譜斑點重疊分離度更好、斑點更清晰，故以此為赤芍鑒別的展開劑。此外，筆者在研究中還對菊花進行了TLC鑒別，雖然發(fā)現(xiàn)供試品色譜中，在與菊花對照藥材色譜相應(yīng)的位置上顯相同顏色的斑點，但陰性對照有干擾，經(jīng)過多次試驗后沒有找到較好的TLC條件，所以未能將菊花的TLC鑒別方法列入標準中。

川芎和丹參在處方中用量最大，均具有活血行氣、祛風止痛的功效，為活血化瘀常用的中藥，其主要活性成分分別為阿魏酸和丹參酮ⅡA。藥理學(xué)研究表明，阿魏酸具有抗血小板聚集、抑制血小板5-羥色胺釋放、抑制血小板血栓素A2的生成、增強前列腺素活性以及鎮(zhèn)痛、緩解血管痙攣等作用；丹參酮ⅡA能增加冠脈血流量、改善缺氧后引起的心肌代謝紊亂，可提高心肌耐缺氧的能力、抑制血小板聚集及抗血栓形成、減輕缺氧引起的心肌損傷、改善心肌收縮力、促進心肌再生。HPLC法靈敏度高、專屬性好，是目前含量測定的理想方法，因此本研究在參考2015年版《中國藥典》及相關(guān)文獻[7-10]基礎(chǔ)上建立了本品中阿魏酸和丹參酮ⅡA含量測定的HPLC法。由于阿魏酸分子結(jié)構(gòu)中含有羧丙烯基和酚羥基，見光易發(fā)生氧化反應(yīng)和構(gòu)型改變，故在制備阿魏酸對照品溶液時選擇了使用棕色瓶[11]。又由于阿魏酸有兩種異構(gòu)體，且順、反異構(gòu)體可互相轉(zhuǎn)換，而加入少量冰醋酸可抑制反式阿魏酸向順式轉(zhuǎn)換[12]。因此，筆者將1%冰醋酸-甲醇溶液作為阿魏酸的溶劑。在柱溫的考察中，取相同供試品溶液，固定色譜柱、pH及流動相等其他條件不變，改變柱溫（25、35、40 ℃），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，柱溫在40 ℃時分離度更好、拖尾改善、保留時間合適，故阿魏酸檢測的柱溫定為40 ℃。

綜上所述，筆者在川參膠囊原質(zhì)量標準基礎(chǔ)上增加了紅花和赤芍的TLC鑒別，簡化了丹參和川芎TLC鑒別的樣品處理條件，采用HPLC法測定了制劑中阿魏酸和丹參酮ⅡA的含量，能夠有效地提高川參膠囊質(zhì)量控制標準。

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（收稿日期：2018-05-25 修回日期：2018-09-05）

（編輯：林 靜）