陳巍 李娟 何玉秀

河北師范大學(xué)體育學(xué)院，河北省人體運(yùn)動(dòng)生物信息測(cè)評(píng)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（河北石家莊 050024）

對(duì)高能量食物的過度攝取與身體活動(dòng)嚴(yán)重不足是肥胖（obesity）形成的重要原因[1-2]。中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）多巴胺（dopamine，DA）神經(jīng)元投射至伏隔核（nucleus accumbens，NAc），構(gòu)成了大腦獎(jiǎng)賞環(huán)路的核心[3-4]。因此，DA神經(jīng)傳遞對(duì)進(jìn)食動(dòng)機(jī)及行為具有重要的調(diào)節(jié)作用。此外，胰島素與瘦素（leptin）等外周食欲相關(guān)激素作為鏈接外周能量狀態(tài)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能之間的重要媒介，不但可直接作用于下丘腦調(diào)節(jié)能量平衡，而且可作用于VTA-DA神經(jīng)元調(diào)控享樂性進(jìn)食（hedonic feeding），這對(duì)保持體重穩(wěn)定具有重要的意義[5]。在過去的幾十年，對(duì)運(yùn)動(dòng)防治肥胖的研究主要關(guān)注運(yùn)動(dòng)如何通過提高能量消耗降低體重。近年來，研究開始關(guān)注運(yùn)動(dòng)是否能夠通過獎(jiǎng)賞機(jī)制調(diào)控進(jìn)食行為及能量攝入防治肥胖。越來越多的研究提示，合理的運(yùn)動(dòng)鍛煉可通過VTA-DA神經(jīng)元可塑性調(diào)節(jié)獎(jiǎng)賞系統(tǒng)功能，有效改善肥胖者不良飲食行為，優(yōu)化體成分，保持健康體重。本文從運(yùn)動(dòng)鍛煉通過調(diào)節(jié)VTA-NAc通路DA代謝相關(guān)蛋白表達(dá)，以及胰島素與瘦素信號(hào)途徑介導(dǎo)的VTA-DA神經(jīng)元可塑性，改善肥胖相關(guān)過度進(jìn)食行為角度，探討運(yùn)動(dòng)防治肥胖的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。

1 腦內(nèi)DA及其功能

1958年，瑞典科學(xué)家Arvid Carlsson首次提出DA是一種獨(dú)立的、重要的腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)。經(jīng)過幾十年努力，神經(jīng)科學(xué)家已經(jīng)明確腦內(nèi)DA系統(tǒng)的功能涉及到軀體運(yùn)動(dòng)、精神類活動(dòng)以及內(nèi)分泌的調(diào)控等方面[6]。腦內(nèi)DA神經(jīng)元最集中的部位是中腦，據(jù)估算，成年個(gè)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，約75%的DA神經(jīng)元位于中腦的腹側(cè)部。對(duì)人類而言，中腦腹側(cè)部的DA神經(jīng)元的數(shù)量約為400,000～600,000，小鼠可達(dá)到 20,000～30,000[7]。而中腦的DA神經(jīng)元集中在3個(gè)核團(tuán)，即黑質(zhì)致密部、中腦VTA以及紅核后區(qū)[6,7]。黑質(zhì)致密部的DA神經(jīng)元投射至背側(cè)紋狀體形成黑質(zhì)-紋狀體通路（nigrostriatal pathway），此通路主要參與隨意運(yùn)動(dòng)的調(diào)控[7]。中腦VTA與紅核后區(qū)的DA神經(jīng)元分別支配NAc及前額葉皮質(zhì)，構(gòu)成了大腦邊緣多巴胺系統(tǒng)（mesocorticolimbic dopamine system），該系統(tǒng)主要參與情緒及獎(jiǎng)賞的調(diào)控過程[8]。大腦邊緣DA神經(jīng)傳遞缺陷與精神分裂癥、藥物成癮、抑郁及肥胖的發(fā)生發(fā)展均存在密切關(guān)系[7,8]。值得注意的是，長期高脂膳食攝入會(huì)導(dǎo)致中腦VTANAc通路DA神經(jīng)傳遞障礙，進(jìn)而降低獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的敏感性，導(dǎo)致過度進(jìn)食行為，這已經(jīng)被認(rèn)為是肥胖形成的重要原因之一[2,9]。

2 肥胖與獎(jiǎng)賞系統(tǒng)功能障礙導(dǎo)致的過度進(jìn)食密切相關(guān)

由于生活方式的改變，肥胖及其相關(guān)慢性疾病的快速增長給社會(huì)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。肥胖的發(fā)生與社會(huì)環(huán)境因素緊密相關(guān)[10-11]，特別是過度攝取富含脂肪的適口性食物（palatable foods）已經(jīng)成為肥胖的重要誘因[13]。食物制造商為了增加銷售量，通過廣泛的媒體宣傳食物廣告，這些無意識(shí)信息對(duì)意識(shí)抑制控制具備一定的抵抗，使人們的認(rèn)知推理、沖動(dòng)性及執(zhí)行自我控制能力長期接受挑戰(zhàn)[14]。已有研究指出，觀看與“美食”有關(guān)的電視廣告會(huì)增加兒童青少年的食物攝入量，并且與其體重增長存在相關(guān)[15,16]。此外，應(yīng)激性過度進(jìn)食（stress-induced overeating）也被認(rèn)為是導(dǎo)致體重增加的重要因素[17,18]。另一方面，生產(chǎn)力的高度自動(dòng)化使人類身體活動(dòng)水平嚴(yán)重不足（physical inactivity），導(dǎo)致能量消耗銳減。由于適口性食物極易獲得，使肥胖者試圖通過降低能量攝入控制體重異常困難[2,9,13]。此外，肥胖者自發(fā)性身體活動(dòng)水平也顯著減少，即使通過限制飲食或手術(shù)減重，自發(fā)性身體活動(dòng)也未能恢復(fù)到原有水平[19-20]。因此，減少高能量食物攝入，增加身體活動(dòng)水平成為防治肥胖的重要途徑。

很多研究證實(shí)肥胖者的過度進(jìn)食行為與大腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)（reward system）功能障礙有關(guān)[2,9]。獎(jiǎng)賞系統(tǒng)是指大腦內(nèi)部能夠?qū)μ囟í?jiǎng)賞源產(chǎn)生獎(jiǎng)賞效應(yīng)的神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)，包括弓狀核、杏仁核、藍(lán)斑、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、腹側(cè)被蓋區(qū)、伏隔核即腹側(cè)紋狀體等腦區(qū)。其中，VTA所發(fā)出的DA神經(jīng)元投射至NAc與紋狀體構(gòu)成了獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的核心部分，這一神經(jīng)通路在進(jìn)食中最顯著的作用是通過增加NAc-DA釋放，驅(qū)動(dòng)個(gè)體產(chǎn)生覓食動(dòng)機(jī)及獲得進(jìn)食后的獎(jiǎng)賞[6,8]。進(jìn)食行為與食欲密切相關(guān)，食欲可分為兩種，一種是為滿足機(jī)體能量平衡而產(chǎn)生的食欲（homeostasis appetite），調(diào)控中樞位于下丘腦；第二種是為得到食物美味欣快感而產(chǎn)生的食欲，即享樂性食欲（hedonic appetite），與獎(jiǎng)賞機(jī)制有關(guān)[21]。對(duì)人類及嚙齒動(dòng)物而言，富含脂肪的食物是一種天然獎(jiǎng)賞源，激活獎(jiǎng)賞系統(tǒng)，即使機(jī)體處于能量正平衡，也可誘發(fā)享樂性進(jìn)食。從進(jìn)化的角度來看，享樂性食欲的產(chǎn)生有助于個(gè)體應(yīng)對(duì)食物不確定的時(shí)期。但在適口性食物隨處可及的現(xiàn)代社會(huì)，長期攝入高脂膳食會(huì)降低獎(jiǎng)賞系統(tǒng)對(duì)進(jìn)食應(yīng)答的敏感性[18,21]。腦成像研究表明，肥胖者受適口性食物相關(guān)信息刺激時(shí)，DA獎(jiǎng)賞環(huán)路的相關(guān)腦區(qū)激活程度明顯升高，而在進(jìn)食過程中該系統(tǒng)又表現(xiàn)為功能低下[21]。這意味著肥胖個(gè)體需要攝入更多的食物才可獲得預(yù)期的食物獎(jiǎng)賞。高脂膳食誘導(dǎo)的肥胖小鼠VTA-NAc系統(tǒng)酪氨酸羥化酶（tyrosine hy?droxylase，TH）、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（dopamine transporter，DAT）及DA 2型受體（dopamine receptors type 2，D2R）的表達(dá)均出現(xiàn)下調(diào)，同時(shí)肥胖小鼠對(duì)高脂膳食的偏愛明顯增加[22]。這提示VTA-NAc-DA信號(hào)在肥胖相關(guān)過度進(jìn)食中發(fā)揮了關(guān)鍵作用（圖1）。

圖1 肥胖者VTA-NAc-DA神經(jīng)傳遞的變化（作者總結(jié)）

3 肥胖可誘導(dǎo)VTA-DA神經(jīng)元對(duì)食欲相關(guān)激素產(chǎn)生抵抗

3.1 肥胖與VTA-DA神經(jīng)元“胰島素抵抗”

胰島素除了作用于其經(jīng)典靶組織調(diào)節(jié)糖代謝外，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)也具有廣泛的生物學(xué)功能，包括神經(jīng)發(fā)育、細(xì)胞的存活、神經(jīng)發(fā)生、受體販運(yùn)、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放及重?cái)z取等[23]。由于VTA的DA神經(jīng)元上分布有胰島素受體，因此DA神經(jīng)元的功能活動(dòng)在很大程度上受胰島素信號(hào)的調(diào)控[24]。進(jìn)食過程中胰島素被釋放至循環(huán)中，經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)穿越血腦屏障，進(jìn)入腦內(nèi)可通過磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（Akt）或大麻素信號(hào)途徑誘導(dǎo)DA神經(jīng)元長時(shí)程抑制（long-term depres?sion，LTD），減少進(jìn)食行為[25]。另有研究證實(shí)，生理?xiàng)l件下胰島素還可通過激活膽堿能神經(jīng)元進(jìn)而增加DA釋放提高獎(jiǎng)賞效應(yīng)，或通過Ras與PI3K途徑上調(diào)DAT胞膜表達(dá)調(diào)節(jié)胞外DA水平影響進(jìn)食行為[26-27]。長期攝入高脂膳食易誘發(fā)多種組織胰島素抵抗。已有研究報(bào)道肥胖相關(guān)高胰島素血癥可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的胰島素抵抗（brain insulin resistance），包括與食欲及獎(jiǎng)賞相關(guān)腦區(qū)[28]。因此，胰島素抵抗條件下，胰島素對(duì)DA神經(jīng)元的調(diào)節(jié)作用減弱，享樂性食欲引發(fā)的進(jìn)食行為得不到有效抑制，進(jìn)而產(chǎn)生長期的過度進(jìn)食誘發(fā)肥胖[23-25，29]?？梢?，采取有效改善VTA-DA神經(jīng)元胰島素抵抗的措施可能對(duì)緩解肥胖相關(guān)過度進(jìn)食具有積極的影響。

3.2 肥胖與VTA-DA神經(jīng)元“瘦素抵抗”

瘦素（leptin）主要由脂肪細(xì)胞合成并分泌到血液循環(huán)中。進(jìn)入中樞后，瘦素可作用于下丘腦弓狀核的兩類神經(jīng)元表面的特異性受體，引起促黑素細(xì)胞素（αmelanocyte-stimulating hormone，αMSH）分泌，進(jìn)而激活下丘腦外側(cè)區(qū)神經(jīng)元表面黑素皮質(zhì)素第四受體（melanocortin receptor 4，MC4R），進(jìn)而抑制食欲[30]。同時(shí)，瘦素還可抑制神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）與促豚鼠相關(guān)肽（agouti-related peptide，AGRP）的合成與釋放，通過減少對(duì)MC4R的抑制降低食欲。除下丘腦弓狀核神經(jīng)元外，VTA也分布有瘦素受體（LepR），將瘦素注入VTA可降低DA神經(jīng)元放電頻率并減少NAc-DA水平，降低享樂性進(jìn)食，這一過程依賴于Janus激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子（Janus kinase signal transducer and activator of transcription，JAK-STAT）信號(hào)通路[31]。瘦素作用于中腦DA神經(jīng)元調(diào)節(jié)進(jìn)食行為至少通過兩種途徑來實(shí)現(xiàn)，其一，直接作用于VTA-DA神經(jīng)元發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)；其二，通過由丘腦外側(cè)區(qū)投射至VTA的神經(jīng)元間接調(diào)節(jié)DA神經(jīng)元的活動(dòng)（圖2）[30]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，LepR在VTA與囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2（VMAT2）共表達(dá)，VTA神經(jīng)元剔除VMAT2后，嚙齒動(dòng)物高脂飼料的攝入量明顯減少，卻增加了普通飼料的攝取。這提示VMAT2參與了享樂性食欲的調(diào)控[32]。然而，多數(shù)肥胖者循環(huán)中l(wèi)eptin水平并未降低，而是通常處于較高水平，導(dǎo)致瘦素對(duì)下丘腦及DA獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能下降，即“瘦素抵抗”[33]。因此，修復(fù)腦內(nèi)瘦素信號(hào)對(duì)肥胖防治具有深刻意義。

圖2 胰島素與瘦素信號(hào)對(duì)DA神經(jīng)元功能的調(diào)節(jié)[30]

4 運(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖者VTA-DA神經(jīng)元可塑性的調(diào)節(jié)

越來越多的研究表明，運(yùn)動(dòng)鍛煉不僅有助于降低肥胖者體重，改善其體成分，而且可有效減少心血管病的危險(xiǎn)因素[3,4,23,34]。因此，美國運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)會(huì)（ACSM）建議，肥胖者應(yīng)該每天參加40分鐘至60分鐘50%～60%最大攝氧量強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)，兒童青少年每天應(yīng)參加60分鐘以上的中、高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)。越來越多的研究提示，合理的運(yùn)動(dòng)鍛煉可通過重塑獎(jiǎng)賞系統(tǒng)功能，降低肥胖者享樂性進(jìn)食，減少能量攝入。此外，運(yùn)動(dòng)鍛煉還可顯著提高食欲相關(guān)激素的敏感度，如胰島素與瘦素，這些激素可直接或者間接作用于VTA-DA神經(jīng)元調(diào)節(jié)獎(jiǎng)賞系統(tǒng)，影響進(jìn)食行為[30]，在運(yùn)動(dòng)防治肥胖過程中發(fā)揮重要作用。

4.1 運(yùn)動(dòng)鍛煉可通過VTA-DA神經(jīng)元可塑性降低肥胖者享樂性食欲及能量攝入

能量攝入在很大程度上受食欲的影響。由于食欲有很強(qiáng)的主觀性，因此根據(jù)自我描述不易區(qū)分食欲產(chǎn)生的原因。有關(guān)運(yùn)動(dòng)對(duì)食欲影響尚存在分歧，但是多數(shù)研究認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)鍛煉并不會(huì)增加肥胖者的饑餓感與能量攝入，甚至發(fā)現(xiàn)高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)能夠明顯減少饑餓感，引起所謂的運(yùn)動(dòng)性厭食（exercise-induced anorexia）[35]。Thivel等[35]發(fā)現(xiàn)高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可降低肥胖青少年能量攝入，而非肥胖受試者并未受影響。Fearnbach等[36]也證實(shí)，45分鐘的中等強(qiáng)度急性運(yùn)動(dòng)可降低肥胖青少年神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)食物相關(guān)刺激的反應(yīng)程度，但對(duì)體重正常者并未產(chǎn)生影響。這些研究提示急性運(yùn)動(dòng)可能會(huì)抑制肥胖青少年的享樂性進(jìn)食。Ogden等[37]研究認(rèn)為身體活動(dòng)水平與脂肪攝入量之間存在負(fù)性關(guān)聯(lián)。由此推斷，運(yùn)動(dòng)鍛煉防治肥胖的機(jī)制可能與運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)能量平衡及飲食結(jié)構(gòu)均有關(guān)。24周中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可顯著降低肥胖者腦島與視皮質(zhì)神經(jīng)元對(duì)食物視覺刺激的反應(yīng)，且變化程度與體重及體脂的降低呈正相關(guān)[38]。Liang等[39]的研究發(fā)現(xiàn)，自主轉(zhuǎn)輪運(yùn)動(dòng)能夠減少大鼠的高脂膳食攝入量及體重增加，推測(cè)其原因可能與運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的享樂效應(yīng)（hedonic effects）替代了食物獎(jiǎng)賞效應(yīng)有關(guān)。因此，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)時(shí)間及運(yùn)動(dòng)形式等參數(shù)的變化可能對(duì)獎(jiǎng)賞系統(tǒng)存在較大的影響。

4.2 運(yùn)動(dòng)鍛煉可改善肥胖誘導(dǎo)的VTA-NAc通路DA代謝異常

在DA神經(jīng)元內(nèi)，酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxy?lase，TH）是催化DA合成的限速酶，DA合成后可釋放至NAc，與DA受體結(jié)合后觸發(fā)突觸后神經(jīng)元的效應(yīng)，DA轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白（dopamine transporter，DAT）可將釋放至突觸間隙的DA轉(zhuǎn)運(yùn)至突觸前膜，終止DA對(duì)后膜受體的作用[6,7]。長期攝入高脂膳食會(huì)導(dǎo)致VTA-NAc通路DA代謝障礙，包括TH、DAT、D2R的下調(diào)，以及NAc基礎(chǔ)DA水平下降等[9,12]。其原因可能是由于獎(jiǎng)賞系統(tǒng)對(duì)機(jī)體長期過量攝入高脂膳食而產(chǎn)生的一種代償性保護(hù)，即通過降低DA的合成與釋放以減少脂肪攝入量，但這也造成了獎(jiǎng)賞系統(tǒng)對(duì)進(jìn)食刺激的應(yīng)答下降。眾多研究表明，運(yùn)動(dòng)鍛煉可通過神經(jīng)保護(hù)作用或神經(jīng)修復(fù)作用對(duì)神經(jīng)毒素誘導(dǎo)中腦DA神經(jīng)元丟失產(chǎn)生積極意義，并提高紋狀體DA水平，上調(diào)D2R表達(dá)[40]。最近的研究還發(fā)現(xiàn)，8周中等強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)干預(yù)可上調(diào)VTANAc系統(tǒng)TH及D2R表達(dá)，提高基礎(chǔ)狀態(tài)下NAc-DA水平，并降低肥胖小鼠高脂膳食偏愛[22]。雖然對(duì)其中分子機(jī)制尚未闡明，但是這些研究提示運(yùn)動(dòng)干預(yù)可能通過增加VTA-NAc系統(tǒng)的DA合成改善大腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)功能，降低肥胖者對(duì)高脂膳食的攝入，進(jìn)而抑制其體重增加。

4.3 運(yùn)動(dòng)鍛煉可改善肥胖相關(guān)“胰島素抵抗”

狹義的“胰島素抵抗”是指胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，機(jī)體代償性分泌過多胰島素，產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定。而廣義的“胰島素抵抗”是指正常劑量的胰島素對(duì)靶組織或靶細(xì)胞不能夠發(fā)揮足量的生物學(xué)效應(yīng)?！耙葝u素抵抗”被認(rèn)為是孕育肥胖相關(guān)心血管病的“共同土壤”，同時(shí)也是區(qū)分“代謝正常肥胖”與“代謝異常肥胖”的重要標(biāo)志[41]。越來越多的研究表明，運(yùn)動(dòng)鍛煉可有效改善肥胖相關(guān)“胰島素抵抗”[3,23,34]。所涉及的組織除了骨骼肌、脂肪組織、肝臟外，還包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等。甚至有研究發(fā)現(xiàn)肥胖女孩經(jīng)12周有氧運(yùn)動(dòng)后，雖然體重、體成分及炎癥水平未發(fā)生明顯改變，但胰島素敏感度卻得到顯著提升[42]。6周有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)合抗阻訓(xùn)練可以顯著降低男性肥胖青少年“胰島素抵抗”[3]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，4周的游泳運(yùn)動(dòng)干預(yù)可顯著增加高脂膳食小鼠NAc部位受體底物 2（insulin receptor substrates-2，IRS2）及AKt的磷酸化水平，同時(shí)，顯著降低了小鼠胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment，HOMA-IR）及高脂膳食攝入量[43]。這提示運(yùn)動(dòng)干預(yù)抑制小鼠高脂膳食過量攝入可能與獎(jiǎng)賞系統(tǒng)“胰島素抵抗”改善有關(guān)。

4.4 運(yùn)動(dòng)干預(yù)可改善肥胖相關(guān)“瘦素抵抗”

生理?xiàng)l件下，瘦素具有顯著的減體脂并降低體重的作用。而對(duì)肥胖者而言，瘦素卻不能及時(shí)有效地激活受體或受體后信號(hào)發(fā)揮足量的生物學(xué)效應(yīng)[33]。多數(shù)肥胖者循環(huán)中的瘦素水平并未降低，而是處于較高水平，這提示存在“瘦素抵抗”?，F(xiàn)已證明，肥胖者外周及中樞均可產(chǎn)生“瘦素抵抗”。因此，肥胖狀態(tài)下，瘦素通過作用于下丘腦及腹側(cè)被蓋區(qū)神經(jīng)元減少進(jìn)食及降低體重的功能均受到影響。大量研究表明，運(yùn)動(dòng)鍛煉可明顯改善肥胖誘導(dǎo)的外周及中樞“瘦素抵抗”[44-46]。有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過12周的低強(qiáng)度（20%的第一通氣閾強(qiáng)度）或高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)（第一通氣閾強(qiáng)度），肥胖青少年血清瘦素均出現(xiàn)顯著下降，而且高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)明顯降低了肥胖青少年的能量攝入[47]。Shapiro等[46]的研究顯示，2周的自主轉(zhuǎn)輪運(yùn)動(dòng)可明顯提高衰老肥胖大鼠VTASTAT3的磷酸化水平，同時(shí)大鼠能量攝入及體重均顯著降低。這提示運(yùn)動(dòng)可能通過提高VTA-DA神經(jīng)元的瘦素敏感度降低肥胖大鼠攝食量。值得注意的是，在VTA除了DA神經(jīng)元表達(dá)LepR，谷氨酸能神經(jīng)元、γ-氨基丁酸能神經(jīng)元同樣表達(dá)LepR[32]。因此，運(yùn)動(dòng)干預(yù)改善肥胖大鼠VTA-STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并不一定僅限于DA神經(jīng)元。

5 小結(jié)及展望

綜上所述，VTA-DA神經(jīng)元是調(diào)控享樂性進(jìn)食的關(guān)鍵靶點(diǎn)，VTA-NAc-DA代謝改變及DA神經(jīng)元對(duì)胰島素、瘦素的應(yīng)答反應(yīng)降低，由此引發(fā)的過度進(jìn)食與肥胖的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。合理的運(yùn)動(dòng)鍛煉除了增加能量消耗外，還可改善肥胖相關(guān)“胰島素抵抗”及“瘦素抵抗”，這會(huì)通過胰島素及瘦素信號(hào)途徑影響VTA-DA神經(jīng)元活動(dòng)。同時(shí)，合理的運(yùn)動(dòng)還可通過調(diào)節(jié)DA代謝關(guān)鍵蛋白表達(dá)，調(diào)節(jié)獎(jiǎng)賞系統(tǒng)功能，改善肥胖相關(guān)過度進(jìn)食行為，發(fā)揮防治肥胖的作用。這可能是運(yùn)動(dòng)防治肥胖的重要神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制之一。今后的研究應(yīng)關(guān)注VTA-DA神經(jīng)元對(duì)運(yùn)動(dòng)鍛煉應(yīng)答的特定信號(hào)途徑，闡明不同強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)所產(chǎn)生的效果差異，以及不同肥胖人群過度進(jìn)食運(yùn)動(dòng)干預(yù)方案的影響因素。