姚源山 周銀杰 楊振華 沈海波

肺癌目前在全球的發(fā)病率高居首位，其死亡率也最高[1]。全球每年死于肺癌的患者接近200萬。環(huán)境污染的增加，肺癌的發(fā)病人數(shù)逐年遞增，單就亞洲每年新增的肺癌患者已超過50%[2]，給患者及家庭帶來巨大的負(fù)擔(dān)和痛苦。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者人數(shù)占比超過所有肺癌患者人數(shù)的85%，而這其中又以腺癌和鱗狀細(xì)胞癌最為常見，占比超過肺癌患者人數(shù)的65%[3,4]。肺癌患者在早期時沒有顯著的體征表現(xiàn)，一旦確診為肺癌時往往處于晚期，因此治愈的難度極大。癌癥患者的死亡通常是由于復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移引起的，骨組織是機體內(nèi)最為主要的血行轉(zhuǎn)移部位之一[5]，是除了肺和肝臟之外最常見轉(zhuǎn)移位置，骨轉(zhuǎn)移常累及中軸骨骼等部位[6]。臨床上經(jīng)常使用全身骨掃描對骨轉(zhuǎn)移進(jìn)行診斷，但費用高，技術(shù)水平要求高，所以醫(yī)院的普及率還比較低。目前還沒有獨立有效的可以檢測骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的血清生化指標(biāo)[7,8]。本研究旨在對NSCLC患者在術(shù)后發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的危險因素進(jìn)行分析，并隨訪評估患者的預(yù)后，以期望能夠為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2009年5月-2011年5月確診收治的NSCLC患者176例，按照是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移將患者分為兩組，即骨轉(zhuǎn)移組和非骨轉(zhuǎn)移組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：組織病理學(xué)明確診斷為肺腺癌或鱗狀細(xì)胞癌的患者；在本院確診前半年內(nèi)沒有經(jīng)歷過抗腫瘤治療史。骨轉(zhuǎn)移患者經(jīng)過正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（positron emission computed tomography, PET）-計算機斷層掃描（computed tomography, CT）/磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）證實為骨轉(zhuǎn)移，非骨轉(zhuǎn)移患者經(jīng)胸部及上腹部CT、頭顱MRI、PET-CT及B超等檢查明確肺、肝、腎上腺、腦、淋巴結(jié)及皮下等部位無轉(zhuǎn)移，下肢靜脈超聲判斷患者是否發(fā)生血栓。

排除標(biāo)準(zhǔn)：以往存在肝腎疾病或出現(xiàn)肝腎上腺轉(zhuǎn)移的患者；存在對骨代謝有影響的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；存在血小板減少性紫癜等血液系統(tǒng)疾病；在1年內(nèi)發(fā)生骨折等骨骼良性病變的患者。

1.2 方法 對比分析NSCLC患者的一般臨床病理資料和凝血功能指標(biāo)，如凝血酶原時間（prothrombin time, PT）、凝血酶原活動度（prothrombin time activity, PTA）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio, IRN）、纖維蛋白原（fibrinogen, FIB）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time, APTT）、凝血酶時間（thrombin time, TT）、部分凝血酶比率（partial thrombin ratio, PTR）、凝血酶比率（prothrombin ratio, PR）、血小板計數(shù)（blood platelet, PLT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase, AKP）和D-二聚體（D-Dimer）。確認(rèn)各類資料與骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，并通過多因素分析骨轉(zhuǎn)移患者的獨立危險因素。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，組間比較采用t檢驗，采用Logistic回歸法分析骨轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，以α=0.05為檢驗統(tǒng)計標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床病理特征對比 性別、年齡、病理類型、是否吸煙及手術(shù)方式與患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移之間沒有必然的關(guān)聯(lián)性，無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），而是否發(fā)生血栓，腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis,TNM）分期等因素與骨轉(zhuǎn)移之間關(guān)系非常密切，存在明顯的統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。

2.2 兩組患者凝血功能指標(biāo)對比 兩組患者凝血功能指標(biāo)對比分析發(fā)現(xiàn)PT、FIB、TT、PLT、D-Dimer以及AKP之間存在明顯的差異性，有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.3Logistic回歸分析 將骨轉(zhuǎn)移情況作為因變量Y，發(fā)生則定義Y=1，未發(fā)生則定義Y=0。將χ2檢驗和t檢驗中出現(xiàn)差異性表達(dá)的指標(biāo)作為自變量X，并將其賦值。發(fā)生血栓、T4期、N2期-N3期、APTT高于42 s，F(xiàn)IB高于4.4 g/L、PLT高于300×109/L、女性AKP高于135 U/L、男性AKP高于125 U/L、D-二聚體高于0.23 mg/L均賦值為1，其他相對于的分組均賦值為0。

結(jié)果顯示Logistic回歸方程的獨立危險因素總有六項，即FIB、APTT，AKP、T4期、N2期-N3期和D-二聚體，見表3。

3 討論

目前我國已經(jīng)成為全球惡性腫瘤新增病例最多的國家之一，我國2015年肺癌的發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)分別為82.1萬例，64.8萬例[9]。目前普遍認(rèn)為我國的肺癌患者與空氣污染、吸煙、接觸致癌物等因素有關(guān)聯(lián)，其中NSCLC是最為常見的肺癌，其中又以腺癌和鱗狀細(xì)胞癌最為常見。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，肺癌患者的生存期得以延長，現(xiàn)在越來越多的集中在于肺癌相關(guān)聯(lián)的并發(fā)癥，又以骨轉(zhuǎn)移最為突出[10,11]。

有資料[12]表明目前有超過30%的NSCLC患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。近年來許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)在很多腫瘤患者的凝血功能發(fā)生異常，且部分表現(xiàn)出高凝，容易形成血栓，這是腫瘤細(xì)胞能夠進(jìn)行血行轉(zhuǎn)移的先決條件[13,14]。本研究結(jié)果顯示血栓與否在骨轉(zhuǎn)移和非骨轉(zhuǎn)移患者中有較為顯著的差異性（χ2=11.664,P=0.001），這提示當(dāng)腫瘤患者體內(nèi)發(fā)生血栓時，更易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。Ayan等[15]認(rèn)為T3期時NSCLC患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的獨立因子之一，N2分期與較高的轉(zhuǎn)移風(fēng)險有顯著的正相關(guān)性。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)處于T1-T3和N0-N1期時，骨轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組對比差異明顯，說明在此階段患者更容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時會引起骨骼受損，成骨細(xì)胞會分泌堿性磷酸酶，以修復(fù)受損的骨骼[16,17]。由于很多因素可導(dǎo)致其活性升高，故而在本研究中首先排除這類因素，確保納入標(biāo)準(zhǔn)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)堿性磷酸酶活性在NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者血清中的表達(dá)明顯升高（t=3.264,P=0.001），這與多數(shù)研究結(jié)果相吻合[18,19]。

表 1 兩組患者一般臨床病理特征對比Tab 1 Comparison of general clinicopathologic features between the two groups

表 2 兩組患者凝血功能指標(biāo)對比（Mean±SD）Tab 2 Comparison of coagulation func n the two groups (Mean±SD)

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原在凝血酶作用下變成纖維蛋白單體，然后進(jìn)一步交聯(lián)成纖維蛋白。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)纖維蛋白含量升高至一定水平時，將會對血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生不可逆的損傷作用，同時還會促進(jìn)血液中血小板的聚集。纖維蛋白原是一種急性期的應(yīng)激蛋白，Riihim?ki等[20]發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原與惡性實體腫瘤的轉(zhuǎn)移之間存在密切的關(guān)聯(lián)性，主要是起到橋梁的作用，能夠使得白細(xì)胞含量上升，血小板和腫瘤細(xì)胞間的粘附結(jié)合，可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受損傷?；罨糠帜富蠲笗r間主要反映機體內(nèi)源性凝血功能是否正常，當(dāng)時間縮短時，提示機體處于高凝血狀態(tài)，可能機體正處于血栓性疾病。D-二聚體則反映了機體內(nèi)纖維蛋白的溶解功能，D-二聚體數(shù)值升高則表明機體呈高凝狀態(tài)、繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)、彌散性血管內(nèi)凝血等疾病。本研究中通過檢測患者的各項凝血功能指標(biāo)發(fā)現(xiàn)凝血酶原時間、活化部分凝血酶活酶時間、纖維蛋白原、凝血酶時間、血小板計數(shù)、D-二聚體在NSCLC患者骨轉(zhuǎn)移組和非骨轉(zhuǎn)移組中差異較為明顯，有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。因此我們推測當(dāng)NSCLC患者處于高凝狀態(tài)時更加容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。將與骨轉(zhuǎn)移有關(guān)聯(lián)的各項指標(biāo)納入Logistic回歸方程，分析發(fā)現(xiàn)NSCLC患者術(shù)后發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的獨立危險因素有纖維蛋白原、活化部分凝血酶活酶時間、堿性磷酸酶、T4期、N2-N3期和D-二聚體。然而本研究還存在著一些不足，如數(shù)據(jù)偏倚及不可避免的誤差，樣本量對結(jié)果的客觀性造成影響，樣本量越大則各期的病例越均衡，研究的結(jié)果越全面可靠，這些在后期的研究中要進(jìn)一步加強。

表 3 多因素分析對比Tab 3 Comparative analysis of multiple factors

綜上所述，纖維蛋白原、活化部分凝血酶活酶時間、堿性磷酸酶、T4期、N2期-N3期和D-二聚體為NSCLC患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)生的足夠重視。