傅 偉，王樹聲，李其信，遠(yuǎn)庚彥，游旭軍，丁 勁

前列腺癌是歐美最多發(fā)的男性惡性腫瘤，我國(guó)發(fā)病率雖低于西方國(guó)家，但近年來(lái)已躍居泌尿生殖系惡性腫瘤的第3位[1]。由于前列腺癌早期癥狀少，50%～80%以上患者就診時(shí)往往已到晚期，失去了手術(shù)根治時(shí)機(jī)。內(nèi)分泌治療是目前晚期前列腺癌的主要治療方法，但經(jīng)過(guò)中位時(shí)間14～30個(gè)月治療后，幾乎所有患者病變都逐漸發(fā)展為激素非依賴性前列腺癌[2]。應(yīng)用中醫(yī)扶正抑瘤復(fù)方治療晚期前列腺癌，在延長(zhǎng)患者生存期、延緩病情進(jìn)展等方面，取得較好的臨床療效[3-5]。但其對(duì)內(nèi)分泌治療是否有影響，以及哪些方面有影響，目前尚不明確。本研究主旨在通過(guò)Meta分析的方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)扶正抑瘤中藥復(fù)方對(duì)晚期前列腺癌內(nèi)分泌治療的影響。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬(wàn)方（Wangfang Data）、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選2000年1月—2017年12月發(fā)表的扶正抑瘤中藥復(fù)方聯(lián)合內(nèi)分泌與單純內(nèi)分泌治療文獻(xiàn)，比較的治療晚期前列腺癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索，檢索策略以CNKI為例。見(jiàn)表1。

表1 CNKI檢索策略

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。（2）研究對(duì)象：晚期前列腺癌一般指IV期前列腺癌。根據(jù)前列腺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)（AJCC，2002）[6]，IV 期前列腺癌[7]是指 T4、N0、M0任何G或者任何T、G, N1、M0或者任何T、G、N、M1。T4是指腫瘤固定或侵犯除精囊外的其他鄰近組織結(jié)構(gòu),如膀胱頸、尿道外括約肌、直腸、肛提肌和（或）盆壁。N0是指無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1是指區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（1個(gè)或者多個(gè)）；M0是指無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；M1是指有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；G是指病理分級(jí)。病理確診為前列腺腺癌。應(yīng)用中醫(yī)扶正抑瘤法治療。以上3個(gè)條件必須同時(shí)滿足。（3）干預(yù)措施：扶正抑瘤中藥復(fù)方聯(lián)合內(nèi)分泌治療（試驗(yàn)組）、單純內(nèi)分泌治療（對(duì)照組）。（4）結(jié)局指標(biāo)：生活質(zhì)量參考KPS（karnofsky功能狀態(tài)）評(píng)分量表進(jìn)行評(píng)價(jià)。前列腺特異性抗原（PSA）。不良反應(yīng)按照藥物引起的血管收縮癥狀、貧血、肝功能損害進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3 排查標(biāo)準(zhǔn) 試驗(yàn)組湯劑或中成藥制劑的藥物組成存在以下任意一種情況：扶正抑瘤中藥復(fù)方≤2味；扶正抑瘤中藥復(fù)方≤同方劑內(nèi)其他單類藥；扶正抑瘤中藥復(fù)方的總藥味數(shù)≤同方劑內(nèi)其他各類藥物的藥味總數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。Meta分析中用比值比（odds ratio，OR）及相對(duì)危險(xiǎn)度（risk ratio，RR）分析，并以95%CI形式表示；異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2檢驗(yàn)，當(dāng)異質(zhì)性較弱時(shí)（I2≤40%，P＞0.1）采用固定效應(yīng)模型分析，當(dāng)異質(zhì)性較強(qiáng)時(shí)（75%＞I2＞40%，P≤0.1）采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，當(dāng)納入研究間的異質(zhì)性很高時(shí)（I2≥75%）探討異質(zhì)性的來(lái)源。采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具，對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入 通過(guò)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)及其他途徑，共獲得225篇文獻(xiàn)。通過(guò)閱讀題目、摘要及全文，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)剔除218篇。最終7篇RCT研究，共含有401例晚期前列腺癌患者被納入分析。納入研究的特征見(jiàn)表2。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 通過(guò)閱讀，篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。由兩位研究者分別獨(dú)立檢索，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)提取。如有分歧，通過(guò)討論解決；意見(jiàn)不一致時(shí)請(qǐng)教專家。采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)7篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，具體包括選擇偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚、失訪偏倚、報(bào)告偏倚及其他偏倚。結(jié)果除報(bào)告偏倚的風(fēng)險(xiǎn)較低，其余方面均存在不同程度的偏倚風(fēng)險(xiǎn)：（1）2篇臨床研究通過(guò)隨機(jī)排列表法產(chǎn)生隨機(jī)序列，其他研究未詳細(xì)報(bào)道隨機(jī)分配產(chǎn)生及分配方案隱藏方法。（2）所有臨床研究未說(shuō)明盲法的實(shí)施。（3）所有研究未表示對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)者采用盲法。（4）所有研究均未提及失訪問(wèn)題。（5）大部分研究報(bào)告了生活質(zhì)量、PSA水平及藥物不良反應(yīng)。因此，總的報(bào)告偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。見(jiàn)圖1、2。

2.3 Meta分析 （1）生活質(zhì)量。6篇文獻(xiàn)報(bào)道了腫瘤患者的生活質(zhì)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，χ2=190.55，I2=97%，P＜0.00001。研究間存在異質(zhì)性，但可以接受。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，SMD=9.01，95% CI（0.22，17.80），Z=2.01，P=0.04。提示試驗(yàn)組患者的生活質(zhì)量明顯高于對(duì)照組，見(jiàn)圖3。其對(duì)應(yīng)的漏斗圖見(jiàn)圖4。

（2）PSA分析。4篇文獻(xiàn)報(bào)道了腫瘤患者的PSA水平。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，χ2=66.34，I2=95%，P＜0.00001。研究間存在異質(zhì)性，但可以接受。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，SMD=–2.50，95% CI（–5.20，0.20），Z=1.81，P=0.07。尚不可認(rèn)為扶正抑瘤中藥復(fù)方能降低晚期前列腺癌的PSA水平。見(jiàn)圖5。其對(duì)應(yīng)的漏斗圖見(jiàn)圖6。

表2 納入研究的7篇RCT特征

圖1 對(duì)各個(gè)研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)的判斷

圖2 對(duì)各偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目總的風(fēng)險(xiǎn)百分比的判斷

圖3 生活質(zhì)量的森林圖

圖4 生活質(zhì)量漏斗圖

圖5 PSA水平森林圖

（3）不良反應(yīng)。4篇文獻(xiàn)報(bào)道了腫瘤患者的不良反應(yīng)情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，貧血方面χ2=0.72，I2=0%，P=0.87。采用固定效應(yīng)模型研究分析。Meta分析結(jié)果顯示，SMD=0.51，95%CI（0.34，0.75），Z=3.42，P=0.0006。肝功能方面χ2=0.38，I2=0%，P=0.95。采用固定效應(yīng)模型研究分析。Meta分析結(jié)果顯示，SMD=0.31，95%CI（0.10，0.92），Z=2.11，P=0.003。 血 管 收 縮方面χ2=0.76，I2=0%，P=0.86。采用固定效應(yīng)模型研究分析。Meta分析結(jié)果顯示，SMD=0.49，95% CI（0.34，0.70），Z=3.86，P=0.0001。 研究顯示，不良反應(yīng)方面，扶正抑瘤中藥復(fù)方組療效好于內(nèi)分泌治療組，見(jiàn)圖7。其漏斗圖見(jiàn)圖8。

圖6 PSA水平漏斗圖

圖7 不良反應(yīng)森林圖

圖8 不良反應(yīng)漏斗圖

3 討論

前列腺癌是老年男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率在美國(guó)所有男性惡性腫瘤中居第一位，占男性癌癥死亡的第二位[15]。我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率近年來(lái)呈明顯增高趨勢(shì)[16]，嚴(yán)重影響著老年男性的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命。內(nèi)分泌治療是晚期前列腺癌的主要治療方法，幾乎所有患者都將逐漸進(jìn)展為雄激素非依賴性前列腺癌，放療、化療等均不能有效地控制腫瘤進(jìn)展，其中位生存期小于20個(gè)月[17]。

隨著診斷和治療技術(shù)的不斷提高，患者的生存時(shí)間不斷延長(zhǎng)，幸存者的人數(shù)也在不斷增多，患者的生活質(zhì)量越來(lái)越引起人們的關(guān)注。本研究發(fā)現(xiàn)，扶正抑瘤中藥復(fù)方聯(lián)合內(nèi)分泌治療晚期前列腺癌，可以提高患者生活質(zhì)量。腫瘤學(xué)科領(lǐng)域已普遍將生活質(zhì)量作為評(píng)價(jià)腫瘤患者治療和康復(fù)結(jié)局的終末指標(biāo)[18]。研究癌癥患者生活質(zhì)量，有助于全面、系統(tǒng)地評(píng)價(jià)癌癥患者的機(jī)體功能、心理、社會(huì)狀況及治療效果，并為制定個(gè)體化的治療方法提供理論依據(jù)，同時(shí)可作為癌癥患者治療后康復(fù)階段遠(yuǎn)期生存狀況的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。

目前普遍用于篩查前列腺癌的檢測(cè)手段，是測(cè)定血清PSA水平和直腸指檢。2014版《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南》（前列腺癌診斷治療指南）指出，PSA作為前列腺癌單一檢測(cè)指標(biāo)，與直腸指檢、經(jīng)直腸前列腺超聲比較，具有更高的前列腺癌陽(yáng)性診斷預(yù)測(cè)率，同時(shí)可以提高局限性前列腺癌的診斷率和增加前列腺癌根治性治療的機(jī)會(huì)。本次Meta分析顯示，扶正抑瘤中藥復(fù)方聯(lián)合內(nèi)分泌治療對(duì)PSA水平方面未見(jiàn)明顯下降作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，晚期前列腺癌治療的主要扶正中草藥有黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓、地黃之品，具有補(bǔ)虛祛邪并進(jìn)，抑制腫瘤生長(zhǎng)之功；抑瘤中草藥有半枝蓮、虎杖、薏苡仁、白花蛇舌草、蒲公英之品，具有直接抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞功效。諸藥合用，不僅可以扶正、祛邪、增效，還可以降低內(nèi)分泌治療對(duì)機(jī)體的毒副作用，諸如藥物引起的血管收縮癥狀、貧血、肝功能損害等。本次Meta分析進(jìn)一步證實(shí)，扶正抑瘤中藥復(fù)方可以減少晚期前列腺癌內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性：對(duì)于偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，多項(xiàng)研究沒(méi)有詳細(xì)描述隨機(jī)分組的具體方法，可能存在選擇性偏倚；對(duì)于隱藏分配，所有研究沒(méi)有描述醫(yī)師、受試者、評(píng)估者的雙盲，可能存在實(shí)施偏倚；同時(shí)納入研究對(duì)失訪沒(méi)有明確的記載，不排除失訪可能。除了可能存在實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚、失訪偏倚外，藥物的廠家、規(guī)格不同，指標(biāo)檢測(cè)方法及靈敏度差異也是一個(gè)重要因素。同時(shí)分析發(fā)現(xiàn)，療程也是異質(zhì)性產(chǎn)生的一個(gè)原因。希望今后更多設(shè)計(jì)科學(xué)，研究過(guò)程詳細(xì)，多中心、大樣本、隨機(jī)、雙盲并長(zhǎng)期隨訪的RCT進(jìn)一步更新此結(jié)論，供臨床參考使用。綜上所述，扶正抑瘤中藥復(fù)方聯(lián)合內(nèi)分泌治療能夠提高腫瘤患者生活質(zhì)量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生率；證據(jù)顯示尚不能降低PSA水平。