張詢研，張相林

(1.北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京 100191； 2.北京大學(xué)中日友好臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029)

免疫抑制劑的問世對器官移植領(lǐng)域的進(jìn)展有突出貢獻(xiàn)，目前臨床上主要應(yīng)用的治療方案為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor，CNI)聯(lián)合抗增殖藥和糖皮質(zhì)激素。其中，CNI的代表藥物有他克莫司(tacrolimus，Tac)和環(huán)孢素(ciclosporin A，CsA)，抗增殖藥主要為嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)。Tac是從鏈霉菌中發(fā)酵分離出來的一種新型大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，被廣泛用于器官移植排斥反應(yīng)的預(yù)防和治療，主要在分子水平上干擾、抑制白細(xì)胞介素2的合成，全面抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的作用[1]。Tac的結(jié)合蛋白不同于CsA，故兩者的結(jié)合位點(diǎn)不同，免疫作用強(qiáng)度有所差別，Tac的免疫作用較CsA強(qiáng)10～100倍[2]。由于CNI個體內(nèi)及個體間的藥動學(xué)差異較大，且治療窗窄，所以臨床上需要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)。影響Tac藥動學(xué)特征的因素主要有移植類型、移植時間、年齡、飲食及聯(lián)合用藥等[3-5]。已有的研究結(jié)果證實，多種藥物會影響Tac的血藥濃度，其中三唑類抗真菌藥的影響較突出[6]?，F(xiàn)對1例肺移植患者應(yīng)用Tac及伏立康唑(voriconazole，VRZ)的病例進(jìn)行具體分析，探討臨床中如何對有相互作用的藥物進(jìn)行給藥方案的調(diào)整。

1 病例資料

某60歲老年男性患者，于2017年5月4日因“肺纖維化合并肺氣腫終末期，Ⅰ型呼吸衰竭，肺動脈高壓，慢性肺源性心臟病”行雙肺移植術(shù)，于2017年9月28日再次入院復(fù)查?；颊唠p肺移植術(shù)后4個月余，咳嗽咳痰1周，免疫抑制狀態(tài)，目前免疫抑制治療方案為Tac 0.5 mg，口服，1日1次+MMF 250 mg，口服，1日1次+甲潑尼龍16 mg，口服，1日1次。術(shù)后病原學(xué)檢查曾回報出現(xiàn)耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌、熱帶假絲酵母、陰溝腸桿菌、神戶腸桿菌、鮑曼不動桿菌及巨細(xì)胞病毒血癥。本次入院考慮存在肺部感染，目前給予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g，靜脈滴注，每8 h給藥1次抗感染，繼續(xù)VRZ 200 mg，口服，每12 h給藥1次抗真菌，注射用更昔洛韋250 mg，靜脈滴注，1日1次預(yù)防性抗病毒治療。患者肺泡灌洗液 X-pert檢測陽性，給予異煙肼片0.3 g，口服，1日1次+鹽酸乙胺丁醇片0.75 g，口服，1日1次+左氧氟沙星氯化鈉注射液0.5 g，靜脈滴注，1日1次抗結(jié)核治療。

患者既往高血壓病史10余年，血壓(收縮壓/舒張壓)最高可達(dá)170/100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，平素口服抗高血壓藥苯磺酸氨氯地平片，血壓控制情況不詳；冠心病史，發(fā)現(xiàn)冠狀動脈肌橋；高脂血癥病史；發(fā)現(xiàn)雙下肢動脈粥樣硬化伴斑塊、雙頸動脈粥樣硬化伴斑塊及右鎖骨下動脈粥樣硬化伴斑塊5個月。移植術(shù)后服用糖皮質(zhì)激素出現(xiàn)血糖升高，目前應(yīng)用阿卡波糖片100 mg，口服，1日3次+重組人胰島素注射液12 IU(早餐前)-14 IU(午餐前)-12 IU(晚餐前)+精蛋白鋅重組人胰島素注射液14 IU控制血糖。吸煙15年，平均每日吸煙10支，已戒20年。輔助檢查結(jié)果顯示：糖化血紅蛋白含量6.4%，降鈣素原<0.05 g/ml，肌酸激酶同工酶16.00 ng/ml，心肌肌鈣蛋白I 0.130 ng/ml，B型尿鈉肽253.30 ng/ml，鎂離子濃度0.69 mmol/L，尿素11.10 mmol/L，肌酐74.0 μmol/L，鈣離子濃度1.80 mmol/L，無機(jī)磷0.75 mmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶40 IU/L，血清總蛋白50 g/L，堿性磷酸酶210 IU/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶1 001 IU/L，D-二聚體定量1.30 mg/L，白細(xì)胞計數(shù)4.72×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)3.37×109/L，中性粒細(xì)胞百分比71.4%，淋巴細(xì)胞計數(shù)0.66×109/L，單核細(xì)胞計數(shù)0.67×109/L，淋巴細(xì)胞百分比14.0%，單核細(xì)胞百分比14.2%，紅細(xì)胞計數(shù)3.10×1012/L，血紅蛋白107 g/L。

2 術(shù)后免疫抑制方案的血藥濃度監(jiān)測和調(diào)整

患者移植術(shù)后采用Tac+MMF+糖皮質(zhì)激素的三聯(lián)免疫抑制方案預(yù)防排異反應(yīng)的發(fā)生。一般而言，肺移植術(shù)后患者Tac的谷濃度范圍建議維持在5～15 ng/ml[7]，但在臨床實際工作中，醫(yī)師會綜合考慮患者年齡、移植術(shù)后排異史及感染史等多種因素來確定患者的靶濃度范圍，盡量將其維持在8～12 ng/ml，警惕排異反應(yīng)和感染的發(fā)生。老年患者的自身免疫功能較弱，Tac的谷濃度盡量維持在下限8 ng/ml；青壯年患者的自身免疫功能較強(qiáng)，需要較強(qiáng)的免疫抑制強(qiáng)度，Tac的谷濃度盡量維持在10～12 ng/ml。該患者入院第1日(移植術(shù)后第148日)，Tac的血藥濃度為10 ng/ml，患者入院后一直在服用VRZ，由于VRZ與Tac會產(chǎn)生藥物相互作用，導(dǎo)致Tac的血藥濃度升高，所以患者入院時Tac給藥劑量已減至最小日劑量0.5 mg，1日1次，Tac的血藥濃度仍高于理想值。但考慮藥物相互作用對血藥濃度影響較大，且患者給藥劑量已達(dá)最小日劑量，再次調(diào)整需要慎重，故臨床醫(yī)師和臨床藥師并未對此次結(jié)果進(jìn)行干預(yù)。1周后，再次測定Tac血藥濃度竟高達(dá)21.3 ng/ml，嚴(yán)重超出了濃度范圍，立刻進(jìn)行停藥處理；3 d后，監(jiān)測Tac血藥濃度為14.6 ng/ml，仍然偏高，繼續(xù)停藥；2 d后，Tac血藥濃度降至正常范圍(8.2 ng/ml)；2 d后，恢復(fù)Tac 0.5 mg，隔日給藥1次。期間2次監(jiān)測Tac血藥濃度分別為13.3、11.0 ng/ml，仍處于偏高狀態(tài)，遂于2017年10月20日(移植術(shù)后第170日)停用VRZ，并將Tac給藥劑量增至0.5 mg，1日1次；但3 d后，監(jiān)測Tac血藥濃度仍偏高，考慮VRZ并未完全代謝，再次將Tac減量至0.5 mg，隔日給藥1次；3 d后，Tac血藥濃度仍持續(xù)偏高，為12.9 ng/ml，遂將Tac再次減量至0.5 mg，隔3 d給藥1次；3 d后，Tac血藥濃度突然降至2.4 ng/ml，此時考慮VRZ與Tac的相互作用已不存在，將Tac給藥劑量增至1 mg，隔日給藥1次；2 d后，Tac血藥濃度仍然很低，為2.2 ng/ml，由于病原學(xué)檢查結(jié)果提示出現(xiàn)感染指征，于2017年11月1日(移植術(shù)后第182日)再次給予VRZ 200 mg，每12 h給藥1次抗真菌治療，同時將Tac減量至0.5 mg，1日1次；5 d后，Tac血藥濃度再次高出濃度范圍，為14.5 ng/ml，遂又將Tac減量至0.5 mg，隔3 d給藥1次，并維持該劑量直至出院，出院時門診監(jiān)測Tac血藥濃度為8.8 ng/ml?；颊叩腡ac治療藥物監(jiān)測結(jié)果見圖1。

圖1 患者的Tac治療藥物監(jiān)測結(jié)果Fig 1 Therapeutic drug monitoring results of Tac in patients

3 討論

3.1 Tac血藥濃度波動分析

Tac是由CYP3A4代謝并由P-糖蛋白(P-gp)轉(zhuǎn)運(yùn)的一種免疫抑制劑[8]。相關(guān)研究結(jié)果已證實，CYP3A4和P-gp的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑或抑制劑會影響Tac在體內(nèi)或體外的系統(tǒng)暴露量，如利福平和伊曲康唑；利福平可減少Tac的血藥濃度，而伊曲康唑會增加Tac的血藥濃度[9-10]。由于行器官移植術(shù)患者處于免疫抑制狀態(tài)，感染是常見的并發(fā)癥，因此，應(yīng)進(jìn)行抗感染的預(yù)防性治療。其中，三唑類抗真菌藥與涉及肝藥酶CYP(尤其是CYP3A4和CYP2C19)和P-gp代謝的多種藥物都會產(chǎn)生相互作用[11]。由于三唑類藥物對CYP3A4和P-gp系統(tǒng)的作用不同，所以在行器官移植術(shù)患者中的應(yīng)用也有所不同。與伊曲康唑相比，氟康唑和VRZ對CYP3A4活性的抑制作用相對較小。伊曲康唑和酮康唑是P-gp的底物，而VRZ既不是P-gp的底物也不是其抑制劑[12]。鑒于此，可以假設(shè)VRZ可能通過抑制CYP3A4的作用而影響Tac的藥動學(xué)，因此，VRZ的藥品說明書中建議聯(lián)合應(yīng)用Tac時，需將Tac劑量減至1/3，隨后應(yīng)頻繁監(jiān)測Tac的血藥濃度。

對于該患者最主要的問題是其Tac血藥濃度實際監(jiān)測結(jié)果與理想值存在滯后性，給臨床醫(yī)師和臨床藥師對其給藥方案的調(diào)整帶來了一定的難度。常規(guī)給予患者VRZ與1/3劑量Tac聯(lián)合治療后，該患者Tac的血藥濃度竟達(dá)21.3 ng/ml的高值，還是在聯(lián)合用藥7 d后才出現(xiàn)，而且停藥后相互作用的消失也較慢(10 d)。因此，對于該患者代謝的個體差異性，臨床醫(yī)師和臨床藥師對其給藥方案的調(diào)整需按照小劑量、低頻率進(jìn)行?？偨Y(jié)而言，VRZ與1/3劑量Tac的聯(lián)合應(yīng)用并不是該患者的最佳給藥方案，需要密切監(jiān)測患者的血藥濃度，及時對治療方案作出調(diào)整，并防止排異反應(yīng)和毒性反應(yīng)的發(fā)生。

3.2 影響Tac暴露量的相關(guān)因素

Tac個體間暴露量的差異與不同的患者特征相關(guān)，如年齡、體質(zhì)量和長期聯(lián)合用藥等因素。此外，由于Tac與紅細(xì)胞結(jié)合，故其在血液中的游離成分<1%，常規(guī)情況下一般測定全血中Tac的總濃度，游離成分發(fā)揮主要的藥理學(xué)作用，若由于患者紅細(xì)胞比容升高而導(dǎo)致Tac血藥濃度的上升，并不會引起游離藥物成分的增加，這種情況下不需要調(diào)整給藥劑量[13]。編碼Tac-代謝酶基因的多態(tài)性也是影響Tac個體間變異性的因素之一。Tac最主要的代謝酶是CYP3A4和CYP3A5，CYP3A5表達(dá)型至少攜帶1個CYP3A5*1等位基因，而非表達(dá)型則是攜帶CYP3A5*3等位基因的純合子，由于CYP3A5表達(dá)型的酶活性強(qiáng)度明顯高于非表達(dá)型，通常需要1.5～2倍的Tac劑量，才能達(dá)到與CYP3A5非表達(dá)型相同的藥物暴露量[14-16]。CYP3A4基因型也與Tac清除率的變化相關(guān)，近期研究結(jié)果表明，與攜帶其他等位基因的個體相比，攜帶CYP3A4*22和CYP3A4*26等位基因的個體Tac的給藥劑量會更低[17-19]。

Tac的藥動學(xué)不僅在個體間差異大，在個體內(nèi)差異也很大。研究結(jié)果表明，Tac的個體內(nèi)高變異性是影響腎移植術(shù)后患者長期生存的風(fēng)險因素之一[20]，并且隨后在肝移植術(shù)后和肺移植術(shù)后患者中出現(xiàn)了同樣的研究結(jié)果[21-22]。多種因素會影響Tac的藥動學(xué)，并且導(dǎo)致Tac的個體內(nèi)高變異性，包括TDM分析方法[23]、聯(lián)合用藥、食物、患者腹瀉狀態(tài)[24]、不同藥物劑型及患者用藥依從性等[25]。患者一旦被識別出具有高個體變異性，臨床醫(yī)師需要判斷其產(chǎn)生原因，并采取相應(yīng)措施解決問題。一些可能降低Tac個體內(nèi)變異性的措施主要包括提高患者的依從性、加強(qiáng)患者教育(主要針對可能與Tac產(chǎn)生相互作用的藥物和食物)和轉(zhuǎn)換給藥頻次(1日2次變?yōu)?日1次)等。

3.3 Tac相關(guān)的腎毒性

腎毒性是Tac在器官移植術(shù)后患者中應(yīng)用的一個限制性因素。Tac通過引起傳入和傳出腎小球小動脈的血管收縮而產(chǎn)生腎毒性作用[26]。肺移植術(shù)后急性腎損傷的發(fā)生率為39%～65%，其中5%～13%的患者需要臨時的腎臟替代治療[27-29]。肺移植術(shù)后早期患者主要的特點(diǎn)是血流動力學(xué)的不穩(wěn)定性，輸血的需要和系統(tǒng)性炎癥的發(fā)生都會導(dǎo)致Tac藥動學(xué)的波動[30]，增加了腎損傷的發(fā)生風(fēng)險。隨著移植術(shù)后時間的延長，不良反應(yīng)的發(fā)生相對減少，可能與Tac血藥濃度的降低相一致。Tac的毒性作用往往不是導(dǎo)致腎衰竭的單一因素，因為器官移植術(shù)后患者通常會聯(lián)合應(yīng)用其他具有腎毒性的藥物，并且可能患有腎臟基礎(chǔ)疾病。器官移植術(shù)后患者Tac血藥濃度范圍波動過大，更容易導(dǎo)致其超出治療窗范圍，誘發(fā)免疫介導(dǎo)的排異反應(yīng)、毒性反應(yīng)和感染的發(fā)生[22]。該患者存在聯(lián)合應(yīng)用更昔洛韋、Tac濃度波動范圍大等易導(dǎo)致腎毒性發(fā)生的危險因素，應(yīng)密切監(jiān)測其腎功能狀態(tài)，警惕腎損傷的發(fā)生。

3.4 Tac的TDM在肺移植患者中的應(yīng)用現(xiàn)狀

慢性移植物功能喪失是器官移植術(shù)后患病和死亡的主要原因，預(yù)防其發(fā)生成為了器官移植術(shù)后患者照護(hù)的主要關(guān)注點(diǎn)之一。在肺移植術(shù)后患者中，這個過程稱為慢性肺移植功能障礙(chronic lung allograft dysfunction，CLAD)，定義為1秒用力呼氣量(FEV1)比移植后的最佳效果下降20%。CLAD與器官移植術(shù)后患者生活質(zhì)量的下降和死亡率的升高相關(guān)[31-32]，急性排異反應(yīng)的發(fā)生是其最重要的危險因素。Tac的TDM對器官移植術(shù)后患者的免疫抑制治療具有非常重要的意義，可以在保證適當(dāng)免疫抑制的同時減少藥物毒性反應(yīng)的發(fā)生。目前，沒有針對肺移植人群如何監(jiān)測Tac的實踐指南，且相應(yīng)的藥動學(xué)研究也有限，Tac的TDM方法是基于肝腎移植模型推斷而來的[33-34]，用于指導(dǎo)Tac血藥谷濃度與器官移植術(shù)后患者療效和毒性的相關(guān)性實踐的前瞻性證據(jù)也是有限的。有研究結(jié)果表明，即使Tac的血藥濃度在治療窗范圍內(nèi)，其毒性反應(yīng)也可能發(fā)生[35]。但是，TDM仍是目前保證器官移植術(shù)后患者免疫抑制治療有效性和安全性的必要手段，臨床醫(yī)師和臨床藥師需要在進(jìn)行TDM的同時，充分考慮可能影響其結(jié)果的因素，如移植術(shù)后時間、伴隨的免疫抑制劑、感染和急性排異反應(yīng)的發(fā)生等，以期改善患者的臨床治療結(jié)局。

總之，免疫抑制治療是預(yù)防器官移植術(shù)后患者急慢性排異反應(yīng)發(fā)生的必要治療。而TDM技術(shù)的發(fā)展是免疫抑制廣泛應(yīng)用的重要基礎(chǔ)，可指導(dǎo)器官移植術(shù)后患者的個體化治療。對本案例的分析可見，臨床藥師對患者免疫抑制方案的監(jiān)護(hù)與調(diào)整離不開TDM的指導(dǎo)，TDM技術(shù)與臨床的關(guān)聯(lián)越發(fā)密切，這也是未來臨床發(fā)展的必然趨勢。今后，希望可以通過藥學(xué)工作者的努力，將藥物遺傳學(xué)的監(jiān)測及藥效學(xué)的監(jiān)測應(yīng)用于臨床，以促進(jìn)患者的個體化治療，為患者提供最佳的治療方案。