劉曉芬 吳雨霏 張 虹 李軍林 張科進

(西北大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，陜西 西安 710069)

腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積形成、神經(jīng)纖維纏結(jié)及由此引起的神經(jīng)元減少、軸索和突觸異常等是阿爾茨海默病(AD)的主要病理特征〔1〕。研究者們通過已確診AD患者的腦組織切片分析、腦脊液成分檢測及其他相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)并開發(fā)出了多種對晚發(fā)型/晚期AD患者及死亡病例具有較好指示作用的生物學(xué)標(biāo)記〔2〕。外周血中血脂水平檢測是常規(guī)體檢或患者就診時的常規(guī)檢測項目之一，其中血清三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)已經(jīng)被看作個體血脂水平和機體脂代謝水平的實用指標(biāo)。有些研究結(jié)果表明高水平的HDL-C是導(dǎo)致AD發(fā)生的原因之一〔3〕，而有些研究卻表明降低HDL-C水平可引發(fā)AD〔4〕；也有學(xué)者認為AD患者LDL-C水平顯著低于正常人〔5〕，但也有學(xué)者研究結(jié)果與之相反〔6〕。血脂水平高低與AD發(fā)生的關(guān)系至今仍無定論。本文對近年來國內(nèi)外有關(guān)亞洲人群血脂水平和AD發(fā)生風(fēng)險的研究進行了收納和整理，旨在利用Meta分析的方法，對四項常規(guī)血脂檢測水平與個體AD發(fā)病風(fēng)險進行系統(tǒng)分析與評價，進一步探究血脂水平是否可作為AD發(fā)生的生物學(xué)標(biāo)記。

1 材料與方法

1.1文獻來源 首先，從PubMed數(shù)據(jù)庫、Web of science數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫，收集亞洲人群的AD病例-對照研究；進而從文獻中追蹤兩組人群的血脂水平數(shù)據(jù)(包括HDL-C、LDL-C、TC及TG水平)，或者相應(yīng)的有效統(tǒng)計量。將符合條件的樣本納入本研究。

1.2文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn) (1)病例均為確診的亞洲AD患者；(2)均為AD病例-對照研究設(shè)計；(3)研究中有兩組人群平均血脂水平相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.3質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取 均由兩位研究人員分別進行文獻搜集，再根據(jù)Newcastle-Ottawa Scale(NOS)標(biāo)準(zhǔn)量表進行質(zhì)量評價，將符合NOS評分標(biāo)準(zhǔn)的文獻納入本研究。提取數(shù)據(jù)主要包括兩部分：(1)基本信息和人口學(xué)數(shù)據(jù)，包括作者、發(fā)表時間、樣本人數(shù)等；(2)血脂水平及相關(guān)數(shù)據(jù)，如病例組和對照組血脂水平的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差、兩組血脂水平比較的ORs值及95%CIs，或兩組顯著性檢驗的統(tǒng)計值。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 利用CochranQ檢驗和I2值對匯總數(shù)據(jù)的異質(zhì)性進行檢測，當(dāng)Phet≤0.05或I2≥50%

時認為整體樣本具有異質(zhì)性。樣本的合并效應(yīng)值選用組間ORs值及95%CIs，選擇隨機模型對合并效應(yīng)進行估計，組間水平差異用標(biāo)準(zhǔn)化均值差(SMD)表示。采用逐個剔除法完成敏感性分析。用Begg漏斗圖和Egger回歸分析法進行發(fā)表偏倚分析。上述分析均應(yīng)用Comprehensive Meta-Analysis V2(CMA2.0，Biostat，Englewood，NJ，USA)專業(yè)分析軟件完成。所有顯著性檢驗為雙尾檢驗，顯著性閾值設(shè)為0.05。

2 結(jié) 果

2.1資料特征 從468篇與AD研究相關(guān)的文獻中，按照納入標(biāo)準(zhǔn)逐步篩選，最終將15篇文獻的樣本納入本研究。AD患者982例(男461例，女521例)，其中輕度患者69例，中重度患者34例，879例AD患者病情程度不詳；健康人群1 017例(男458人，女559人)。見圖1，表1。

圖1 文獻檢索流程

納入研究及年份病情程度病例組/對照組(n)病例組(x±s,mmol/L)HDL-CLDL-CTCTG對照組(x±s,mmol/L)HDL-CLDL-CTCTG周田田〔3〕2015AD40/401.64±0.404.33±1.066.48±1.102.25±0.981.60±0.393.60±0.615.69±0.931.47±0.70王小晗等〔4〕20161)輕度AD39/401.4±0.62.9±0.45.1±0.71.6±0.71.7±0.52.0±0.54.5±0.81.5±0.6王小晗等〔4〕20161)中重度AD34/401.4±0.53.0±0.45.2±0.61.6±0.61.7±0.52.0±0.54.5±0.81.5±0.6袁勇貴等〔5〕2006輕度AD30/601.41±0.402.08±0.725.15±0.991.41±0.751.43±0.312.81±0.674.47±0.761.03±0.46朱建一等〔6〕2007AD31/401.63±0.394.32±1.056.47±1.092.24±0.971.61±0.403.61±0.625.68±0.921.48±0.71Xiao等〔7〕2012AD104/1041.33±0.312.46±0.664.48±0.891.36±0.621.44±0.312.40±0.824.10±1.041.32±0.71孫曉紅等〔8〕2010AD45/441.51±0.15-5.80±1.181.23±0.391.62±0.15-5.11±1.231.27±0.57段迪等〔9〕2009AD62/50--6.40±1.322.09±1.06--5.45±0.931.32±0.88Raygani等〔10〕2006AD94/11135±6.694.5±25185±29162.5±24.540.2±7.482.6±20.9175±24.5158.5±22.8劉俊恒等〔11〕2006AD31/401.63±0.394.32±1.056.47±1.092.24±0.971.61±0.403.61±0.625.68±0.921.48±0.71劉中霖等〔12〕2005SAD268/3251.09±0.333.39±0.845.34±1.181.31±0.491.12±0.362.96±0.814.97±1.091.28±0.45韓建峰等〔13〕2005AD27/271.0±0.31.8±0.84.1±1.32.0±1.91.0±0.31.8±0.64.1±0.92.0±1.1孫亞凌等〔14〕2006AD82/461.32±0.362.66±0.724.40±0.891.28±0.681.31±0.322.89±0.924.50±1.031.19±0.56王春玉等〔15〕2006AD35/161.47±0.304.1±0.896.38±1.082.19±1.001.43±0.263.66±0.625.75±0.891.44±0.68楊承芝等〔16〕2007AD15/291.57±0.313.00±0.745.44±0.851.90±1.211.37±0.393.27±0.655.51±0.812.10±0.97

SAD：散發(fā)性老年癡呆;1)同一個研究中的兩個獨立樣本；-：原文無此項檢測數(shù)據(jù)

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1HDL-C水平與AD相關(guān)性 病例組的HDL-C水平顯著低于對照組(SMD=-0.056，Z=-0.251，P=0.040)，低HDL-C水平個體的AD發(fā)生風(fēng)險會顯著升高(OR=1.414，95%CI：1.015～1.968)。見圖2。

2.2.2LDL-C水平與AD相關(guān)性 病例組的LDL-C水平均值顯著高于對照組(SMD=0.399，Z=2.625，P=0.009)，隨著個體LDL-C水平上升，其AD發(fā)病風(fēng)險會提高2倍以上(OR=2.473，95%CI：1.258～4.862)。見圖2。

2.2.3TC水平與AD相關(guān)性 病例組TC水平顯著高于對照組(SMD=0.478，Z=6.195，P<0.001)，TC水平偏高個體的AD發(fā)病風(fēng)險會提高2.5倍以上(OR=2.531，95%CI：1.887～3.395)。見圖2。

2.2.4TG水平與AD相關(guān)性 病例組的TG含量顯著高于對照組(SMD=0.290，Z=3.609，P<0.001)，高TG水平個體的AD風(fēng)險近乎是低TG個體的2倍(OR=1.853，95%CI：1.326～2.590)。見圖2。

2.3發(fā)表偏倚t檢驗和Egger 回歸分析結(jié)果再次說明本研究無明顯發(fā)表偏倚。見表2。

圖2 血脂水平與AD發(fā)生相關(guān)性Meta分析的森林圖

Egger回歸分析截距t值dfP值Begg和Mazumdar秩相關(guān)檢驗TauZ值P值HDL-C0.4630.372120.7130.2221.0940.274LDL-C0.7680.324110.7520.1300.6100.542TC1.4911.466130.1660.0290.1480.882TG2.2391.926140.0750.2691.4410.150

3 討 論

在過去幾十年里，人們從病因和發(fā)病機制等方面對AD有了更深入的理解，其研究重點已經(jīng)逐步轉(zhuǎn)移到生物標(biāo)記的研發(fā)和應(yīng)用及如何利用這些有效標(biāo)記做到早診斷、早治療。相對于通過組織標(biāo)本(如死亡患者腦組織、確診患者腦脊液等)檢驗和臨床檢驗發(fā)現(xiàn)的AD生物標(biāo)記〔17〕，利用常規(guī)外周血檢測方法獲得的AD生物標(biāo)記具有微創(chuàng)、易操作、靈敏等特點，可以更有效地對早期甚至更早階段的AD發(fā)生進行監(jiān)測和預(yù)測?；诮陙硌芯空邆冇嘘P(guān)血脂水平與AD相關(guān)性的病例-對照研究數(shù)據(jù)，本研究對現(xiàn)有研究進行了系統(tǒng)整理和分析，總結(jié)了四個常規(guī)血脂檢測指標(biāo)與個體AD發(fā)生的標(biāo)記作用。

HDL-C、LDL-C、TC和TG是血脂檢測的四項重要指標(biāo)，可以反映機體脂代謝狀態(tài)、膽固醇水平等復(fù)雜的生理活動。已有研究也表明，血脂水平可以直接或間接地反映機體脂代謝和膽固醇水平，而這兩者水平異常或為腦內(nèi)Aβ沉積的原因之一〔18〕。Aβ沉積是AD患者的一個特征性表征，雖然目前還不能確定這種沉積現(xiàn)象是AD發(fā)生的誘因還是AD在早期階段的表現(xiàn)，但是可以肯定，正是由于四項血脂水平與Aβ的沉積有著密切的關(guān)系，所以對于血脂水平能否對AD發(fā)生起著指示作用的研究才愈發(fā)具有意義，而這也正是本文研究的原因與目的所在。

本研究納入的文獻之間具有顯著的異質(zhì)性，說明雖然被納入文獻的研究目的相同，但是各自的研究對象、病情程度、診斷方法、血脂檢測方法和標(biāo)準(zhǔn)等方面仍然具有很大的異質(zhì)性。在AD診斷方面，由于缺少相對唯一診斷標(biāo)準(zhǔn)和方法，目前應(yīng)用于AD診斷的工具和標(biāo)準(zhǔn)有很多，如美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(DSM)、中國精神疾病分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)(CCMD)，及CT掃描、磁共振成像等現(xiàn)代輔助技術(shù)等〔19～21〕。而在本研究納入的研究中病例診斷方法也不盡相同。在血脂測量方面，各研究使用的儀器及血脂檢測方法也各不相同，包括磷酸甘油氧化酶和乳酸脫氫酶法等。上述現(xiàn)狀在一定程度上都對本研究樣本的總體異質(zhì)性造成影響，為了減少上述因素對分析結(jié)果的影響，在Meta分析過程中選擇了較為保守的隨機作用模型。本研究結(jié)果說明，在控制了其他干擾因素后，血脂水平與AD的相關(guān)性仍然非常顯著。此外，發(fā)表偏倚分析結(jié)果也再次說明了本研究結(jié)果可靠性。

本研究結(jié)果也仍然存在一些局限性：(1)樣本數(shù)據(jù)具有異質(zhì)性。雖然，本研究的調(diào)查對象僅局限于亞洲人群，但是樣本人群間的層化現(xiàn)象、AD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)、病例人群的病情程度及血脂測量儀器和方法等因素仍然存在；(2)血脂水平的穩(wěn)定性。血脂水平易受環(huán)境、生活習(xí)慣及飲食等多方面的影響，所以將血脂水平作為AD發(fā)病的預(yù)測及診斷依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)時，其穩(wěn)定性是需要認真考慮的一個問題，也許在后續(xù)工作中利用動態(tài)監(jiān)測、定期測量，獲得個體血脂水平的動態(tài)變化特征可能更能準(zhǔn)確預(yù)測AD發(fā)生。(3)機體血脂及膽固醇水平受四項血脂檢測指標(biāo)共同影響，是機體脂代謝“內(nèi)穩(wěn)態(tài)”的綜合表現(xiàn)，因此，四項檢測指標(biāo)結(jié)果的綜合表現(xiàn)或更具意義，正如本研究反映的“一低三高”的血脂水平對AD的發(fā)生風(fēng)險可能更具有指示作用。

綜上，血脂水平與AD的發(fā)生具有顯著的相關(guān)性，對個體的AD發(fā)生風(fēng)險具有很好的指示作用。