張家振 翟豹 田佳鑫 閔玥 劉斌

【提要】 經查閱髖關節(jié)置換術用丙烯酸骨水泥的相關文獻、相關技術標準、產品指導原則等，認為對骨水泥的評價主要涉及骨水泥的單體殘留、凝固行為、機械性能和生物相容性等產品性能。生產企業(yè)應加強骨水泥產品的基礎研究能力，制定科學的技術指標和試驗方法，以確保產品的安全有效性，同時也可為注冊申報提供充分的支持性數(shù)據(jù)。

丙烯酸骨水泥，即聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA），由粉劑與單體兩部分組成。1958年，Charnley首次成功在關節(jié)手術中使用自動聚合的PMMA骨水泥，并進行了系統(tǒng)的臨床與實驗研究。骨水泥的應用可保證術后假體即時穩(wěn)定，允許術后早期負重，逐漸被接受并廣泛應用于臨床，療效受到肯定[1]。

骨水泥應用于關節(jié)臨床60余年來，憑借其特性與優(yōu)勢，在臨床治療中占有重要地位。骨水泥常用于人工關節(jié)置換術中的假體固定、椎體壓縮骨折術中對壓縮椎體的填充、骨腫瘤刮除術后骨殘腔填補，以及作為某些藥物的控釋載體等[2-6]。目前，常用的骨水泥以進口品牌為主，如Heraeus Kulzer公司的Palacos系列骨水泥、Stryker公司的Simplex系列骨水泥等，國產已上市產品僅有天津市合成材料工業(yè)研究所生產的一款丙烯酸骨水泥。

1 PMMA骨水泥的應用現(xiàn)狀

人工髖關節(jié)置換術（THA）是目前常見的骨科手術，具有較好的臨床療效，尤其是髖關節(jié)患者術后能有效地將患者關節(jié)疼痛的癥狀緩解甚至消除，同時也可增強患者的肢體活動度，提高實際生活質量。骨水泥能充分填充假體-骨界面的空隙，對提高近、中期假體穩(wěn)定性有良好作用，尤其適用于高齡或嚴重骨質疏松的患者[7]。

但是，人工關節(jié)置換術中使用骨水泥常會導致一系列的并發(fā)癥，如骨水泥植入綜合征（BCIS）、骨水泥聚合放熱造成假體周圍組織損傷、術后局部感染、患處感覺或功能障礙、假體早期松動，影響手術成功率及遠期療效等[8]。其中尤以骨水泥植入綜合征 （bone cement implantation syndrome，BCIS）最受關注。BCIS是指在骨水泥植入后出現(xiàn)的一過性低血壓、低氧血癥、心律失常、心跳驟停、心肺功能障礙等并發(fā)癥的總稱。BCIS大多表現(xiàn)為突發(fā)性、一過性輕度低血壓，心跳驟停發(fā)生率為0.6%左右，死亡率約為0.02%～0.50%[9-10]。研究表明，BCIS的發(fā)生與髓腔內壓力增高引發(fā)的肺部脂肪栓塞密切相關，股骨假體插入髓腔時腔內壓力增高，導致內部靜脈破裂，使髓內物質（如脂肪、骨髓成分、骨碎屑等）進入血管內，可能產生肺栓塞及嚴重的心血管反應，甚至心跳驟停。姚翔等[11]建議，在臨床骨水泥股骨柄植入過程中，應該進行徹底的髓腔沖洗、采用骨水泥槍以及排氣管（孔）等一系列減少髓腔壓力增高的措施，以避免BCIS的發(fā)生。

現(xiàn)代骨水泥技術在經歷了第1代（上世紀70年代以前）以手攪拌骨水泥、指壓法填充髓腔、不做髓腔沖洗的骨水泥技術和第2代（上世紀70～90年代）以手攪拌骨水泥、骨水泥槍加壓注入、髓腔遠端使用髓腔栓的骨水泥技術后，于上世紀90年代出現(xiàn)了第3代骨水泥技術。通過真空離心攪拌，使骨水泥孔隙度降低，力學強度增加，骨水泥中混入的氣泡溢出；使用骨水泥槍加壓注入，使骨水泥有較強的穿透力，與骨質間達到微觀交鎖；髓腔遠端使用髓腔栓；假體采用中置器，使假體柄四周骨水泥層厚度均勻一致；脈沖加壓沖洗髓腔，保持髓腔干燥；假體柄預涂骨水泥。近年來，第4代骨水泥技術應運而生，即在第3代骨水泥技術基礎上增加股骨柄近端和遠端中置技術，以確保獲得足夠厚的規(guī)范骨水泥鞘。不斷更新的現(xiàn)代骨水泥技術，使得手術操作更加安全可靠，BCIS、術后感染、假體無菌性松動等并發(fā)癥明顯降低[12]。

2 PMMA骨水泥的性能評價

2.1 PMMA骨水泥的理化性能

骨水泥由粉劑與單體兩部分組成，粉劑中包含PMMA均聚物和甲基丙烯酸甲酯（MMA）的共聚物（或者兩者的混合物）構成的聚合物微球、引發(fā)劑過氧化二苯甲酰、顯影劑二氧化鋯（或者硫酸鋇）等；液體中含有甲基丙烯酸甲酯（MMA）單體、活化劑N,N-二甲基對甲苯胺、阻聚劑鄰苯二酚等。各品牌的骨水泥，其組分和配比不盡相同，性能也有差異[13]。生產企業(yè)應確定骨水泥粉劑和液劑的主要成分、添加劑、微量元素種類及含量，還應表征粉體組分的形態(tài)學、粒徑分布等。FDA發(fā)布的關于PMMA骨水泥的指導原則中，對骨水泥的化學成分、分子量和聚合物結構、物理性質、組分的穩(wěn)定性等提出了明確要求[14]（表 1）。

表1 FDA關于PMMA骨水泥理化性能的要求項目

2.2 PMMA骨水泥的工作特性曲線

骨水泥粉劑與液劑按比例混合時會發(fā)生聚合反應，開始混合至完全固化的過程包括混合期、等待期、面團期和固化期?；旌掀诜蹌┡c液劑混合反應呈稀粥狀；等待期時混合物變稠，能牽拉出絲；面團期中混合物開始不黏手套，溫度增高；固化期時溫度急劇升高。該過程中，面團期時大部分單體被聚合且塑形方便，是術中進行假體固定的最佳時期[15]。生產企業(yè)在產品開發(fā)時應參照ISO5833：2002《丙烯酸樹脂骨水泥》標準，對骨水泥的工作特性曲線進行研究，以指導臨床操作（圖 1）。

圖1 骨水泥的工作特性曲線

2.3 PMMA骨水泥的MMA單體殘留

根據(jù)Kuhn的研究結果[16]，骨水泥聚合反應后，MMA單體殘留量仍可達2%～6%；骨水泥在固化過程中和固化后MMA單體都有可能釋放入相臨組織，被吸收后有一定的心肌和肺毒性作用[17]，易發(fā)生血液動力學波動，從而引起外周血管擴張、血壓下降、心排出量減少，導致心動過速、肺水腫、低氧血癥等毒性反應。MMA單體釋放可延至術后3周，導致骨水泥擴血管作用消失后仍有較長時間的低血壓狀態(tài)[11]。Stricker等[18]以10 μg/mL濃度的單體處理單核細胞、粒細胞和內皮細胞，浸泡1 min后即發(fā)現(xiàn)存在明顯的細胞毒性，浸泡30 min后可使大量細胞崩解死亡；該研究通過乳酸脫氫酶方法檢測提示10 μg/mL是MMA單體細胞毒性的臨界值。因此，測定骨水泥聚合過程中單體的釋放量、釋放趨勢及影響因素，對臨床減少骨水泥單體毒性作用以及指導手術合理進程有積極的參考價值。包利等[19-20]采用高靈敏度的頂空氣相色譜法（HS-GC）測定出了骨水泥的單體釋放量。生產企業(yè)在產品開發(fā)過程中，應通過氣象色譜或其他的可行性方法[21]測出MMA單體殘余量，以及最初混合時和聚合完成時的單體可洗脫的量，制定單體殘留及釋放趨勢的圖，以支持對殘留單體毒性和產品的安全性評價（圖2、3）。

圖2 骨水泥中MMA殘留單體隨時間的變化趨勢

圖3 骨水泥中MMA累積釋放量隨時間的變化趨勢

2.4 PMMA骨水泥的聚合溫度與熱損傷

骨水泥在聚合反應過程中碳雙鍵斷裂并被單鍵取代，聚合引起放熱，聚合熱主要發(fā)生于面團期和固化期，其高低與周圍組織結構、環(huán)境溫度及骨水泥初始溫度、體積大小和厚度等因素相關。實驗測定顯示，厚度為6 mm的常用品牌骨水泥產熱范圍為66℃～82.5℃；而骨組織在50℃時即可出現(xiàn)壞死，膠原蛋白在56℃時便可發(fā)生變性[22]。因此，在用骨水泥進行髖關節(jié)假體固定時，不可避免地會將熱量傳遞到周圍組織，聚合溫度過高會造成骨質的熱損傷，嚴重者在后期隨訪中假體周圍出現(xiàn)透亮帶并使假體固定失效[23]。按照ISO5833：2002《丙烯酸樹脂骨水泥》標準的要求，生產企業(yè)應按照標準方法對骨水泥的最高凝固溫度進行測定，并不得超過90℃（圖4）。但按照該標準規(guī)定方法測得的最高溫度與體內實際測得的骨水泥凝固最高溫度不一致。Biehl等[16]的研究表明，手中骨界面與骨水泥界面上的聚合反應溫度大幅度降低，約為43℃～46℃，明顯低于蛋白質凝固溫度（圖5）。

圖4 ISO標準中骨水泥最高溫度和工作時間測定裝置示意圖

圖5 關節(jié)植入時的骨水泥最高溫度測定示意圖

降低骨水泥在髓腔內的聚合溫度既可以降低對周圍組織的熱損傷，也可以減少單體釋放量。目前，除通過改善骨水泥配方外，有研究通過預冷假體或降低骨水泥粉劑和液劑儲存溫度，認為該方法可以延長骨水泥聚合反應時間，降低聚合溫度，同時還能提高骨水泥模塊的抗疲勞性能[24]。

2.5 PMMA骨水泥的力學性能

骨水泥作為髖關節(jié)假體植入的填充劑，骨水泥鞘承擔將機械應力從假體傳導到骨組織的作用。為達到長期有效的應力傳導，避免假體無菌性松動和失敗，需在骨水泥和松質骨界面之間形成良好的微交鎖（Micro interlock），通過骨水泥的有效滲透，與松質骨骨小梁形成牢固結合，并在假體周圍形成完整均勻的骨水泥鞘，避免出現(xiàn)空隙、缺損、氣泡和裂紋[25]。

假體對骨界面的力可分解為兩部分，一部分為切向應力，稱為剪應力；一部分為法向應力，稱為正應力。由于假體和骨的剪切模量不同，假體的剪切模量大則剪應力變小，骨的剪切模量小則剪應力變大。因此，同樣應力下假體與骨水泥在界面處的變形不同，可使兩者發(fā)生相對移動[26-28]。骨水泥在應力作用下也會發(fā)生蠕變、疲勞斷裂，假體承重同時界面（假體-骨）之間產生剪切、扭轉應力，當應力較大且超過界面承受范圍時可引起界面兩側的相對微動，造成假體松動[29]。

生產企業(yè)需通過一系列的體外力學實驗來評價骨水泥的力學性能。平均抗壓強度、抗彎強度、抗彎模量等應符合ISO5833：2002標準的規(guī)定。FDA除要求上述性能外，還建議企業(yè)對凝固后骨水泥的模量、疲勞性能、斷裂韌度、疲勞裂紋擴展、切變強度、拉伸強度和蠕變行為等進行研究，并建議與已上市的同類產品進行比較（表2）。

表2 FDA關于PMMA骨水泥力學性能的要求項目

2.6 PMMA骨水泥的生物相容性

作為長期植入體內使用的材料，生產企業(yè)需對PMMA骨水泥的生物相容性進行評價。FDA建議根據(jù)ISO10993.1（等同GB/T16886.1）中的與血路接觸的長期植入器械的相關標準進行評價（表3）。樣品的制備建議按照GB/T16886.12的建議，采用模擬使用浸提，以評價骨水泥在臨床使用中的危害；同時還應采用《中國藥典》（2015）的方法對該類產品進行熱原檢驗，以評價其致熱效應。

3 結語

丙烯酸骨水泥在關節(jié)假體置換領域已得到了廣泛應用，隨著國產產品的不斷涌現(xiàn)，需要加強該領域的基礎研究能力，通過借鑒國外成熟的標準和方法，分析對比國外產品的各項技術性能，制定出科學的技術指標和試驗方法，以確保國產產品的安全性和有效性，同時也為注冊申報提供充分的支持性數(shù)據(jù)。