張光霞 楊紹光 何 英 白 鋒 韓 蕾 胡甜甜 劉夢君

山東大舜司法鑒定所法醫(yī)臨床辦公室，山東濟南 250014

2006～2007年我國報道出現(xiàn)發(fā)熱伴血小板減少病例，2009年我國首次從蜱蟲體內(nèi)發(fā)現(xiàn)一種新型病毒（亦為國際首發(fā)），并命名為發(fā)熱伴血小板減少綜合征布尼亞病毒（severe fever with thrombocytopenia syndrome bunyavirus，SFTSV） ，簡稱新型布尼亞病毒[1]，并于2010年9月證實此病毒與發(fā)熱伴血小板減少蜱蟲傳染病有關(guān)，并將此病毒引起的疾病命名為發(fā)熱伴血小板減少綜合征[2]。后通過對此病臨床、病原學(xué)、流行病學(xué)特征、基因檢測等方面的不斷研究，成果顯著。此病呈高度散發(fā)特點，近年來相關(guān)發(fā)病案例報道呈上升趨勢，醫(yī)療糾紛相關(guān)性亦呈升高表現(xiàn)，引起社會及科研工作者關(guān)注。本研究以2009年至今我國文獻報道相關(guān)案例，對新型布尼亞病毒感染致發(fā)熱伴血小板減少綜合征的臨床、病原學(xué)、流行病學(xué)特征進行深入探討，并對臨床治療過程中易導(dǎo)致醫(yī)療糾紛的相關(guān)問題進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取山東[3-6]、遼寧[7-8]、安徽[9]、江蘇[10-11]、浙江[12-14]、湖北[15]6省2009年1月～2018年3月國內(nèi)文獻報導(dǎo)新型布尼亞病毒感染致發(fā)熱伴血小板減少綜合征疑似案例（共計1279例）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

新型布尼亞病毒感染致發(fā)熱伴血小板減少綜合征診斷、治療符合2010年9月29日國家衛(wèi)生部辦公廳發(fā)布的“關(guān)于印發(fā)《發(fā)熱伴血小板減少綜合征防治指南（2010版）》的通知（衛(wèi)辦應(yīng)急發(fā)[2010]163號）”相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)、血小板＜14萬/μL并同時血清學(xué)病毒檢測分析陽性案例為新型布尼亞病毒感染致發(fā)熱伴血小板減少綜合征確診案例。

1.3 病毒檢測方法

新型布尼亞病毒采用以下三種檢測方法，任一方法陽性即確診為新型布尼亞病毒感染陽性結(jié)果：病毒分離陽性；應(yīng)用IFA、ELISA血清學(xué)檢測IgM、IgG抗體陽性；熒光定量PCR（RT-PCR）或?qū)崟r熒光定量-聚合酶鏈反應(yīng)（FQ-PCR）病毒核酸檢測陽性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS13.0軟件對年齡、職業(yè)、地區(qū)、性別、臨床表現(xiàn)、治療情況、病毒檢測結(jié)果、結(jié)局等進行分類統(tǒng)計，并對性別、省份、臨床表現(xiàn)、抗病毒藥物應(yīng)用、治療結(jié)局分別進行組間差異的統(tǒng)計分析、計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05時提示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

1279例新型布尼亞病毒感染致發(fā)熱伴血小板減少綜合征疑似案例中男750例、女529例，性別比為1.42∶1，年齡24～87歲、年齡中位數(shù)49歲；病毒檢測陽性708例（陽性率55.35%），病毒檢測陽性案例中68例死亡（死亡率9.60%）。

2.1 病毒檢測結(jié)果性別差異

男性750例疑似案例中病毒檢測陽性471例（62.80%）、女性529例疑似案例中病毒檢測陽性303例（57.30%），男性與女性病毒檢測陽性率組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 各省份病毒檢測結(jié)果

山東省559例疑似案例中病毒檢測陽性310例（55.46%）、遼寧省252例疑似案例中病毒檢測陽性152例（60.32%）、安徽省179例疑似案例中病毒檢測陽性109例（60.89%）、江蘇省76例疑似案例中病毒檢測陽性55例（72.37%）、浙江省135例疑似案例中病毒檢測陽性44例（32.59%）、湖北省78疑似案例中病毒檢測陽性38例（48.72%）。任兩省份病毒檢測陽性率組間差異χ2檢驗，P均＞0.05，各省份間病毒檢測陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 SFTSV陽性率的性別對照[n（%）]

2.3 各省病毒檢測陽性案例臨床表現(xiàn)、抗病毒藥物應(yīng)用情況及結(jié)局

根據(jù)新型布尼亞病毒感染致發(fā)熱伴血小板減少綜合征血尿常規(guī)、凝血功能、肝腎功能等生化指標(biāo)、臨床癥狀、合并癥、后遺癥、治療結(jié)局不同分為：血小板1萬～14萬/μL、臨床癥狀較輕、未出現(xiàn)多臟器功能障礙血生化及臨床表現(xiàn)，經(jīng)治療后痊愈無明顯后遺癥（輕癥組）；血小板＜1萬/μL、臨床癥狀較重、病情重并合并多臟器功能障礙，經(jīng)治療后痊愈或遺留輕微后遺癥（重癥組）；病情危重、進展迅速出現(xiàn)多臟器功能衰竭，經(jīng)對癥支持治療無效死亡（死亡組）。同時對各省經(jīng)抗病毒藥物應(yīng)用比率進行統(tǒng)計。

山東省、遼寧省、安徽省、江蘇省、浙江省、湖北省新型布尼亞病毒感染致發(fā)熱伴血小板減少綜合征死亡率分別為 9.35%、1.97%、6.42%、23.64%、11.36%、28.95%，分別對兩省份死亡率組間差異進行統(tǒng)計學(xué)分析，各省份間死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）；山東省、遼寧省、安徽省、江蘇省、浙江省、湖北省新型布尼亞病毒感染致發(fā)熱伴血小板減少綜合征抗病毒藥物應(yīng)用比率分別為84.84%、94.74%、88.99%、81.82%、79.55%、81.58%，分別對兩省份抗病毒藥物應(yīng)用比率組間差異進行χ2檢驗統(tǒng)計學(xué)分析，遼寧省與其他省份抗病毒藥物應(yīng)用比率間P均＜0.05，組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；其余各省份間組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表2。

2.4 其他結(jié)果

各省份新型布尼亞病毒感染致發(fā)熱伴血小板減少綜合征（病毒檢測陽性）病例中農(nóng)民所占比率均高于85%；對各省份新型布尼亞病毒感染致發(fā)熱伴血小板減少綜合征發(fā)病時間進行統(tǒng)計學(xué)分析，各省份發(fā)病時間于5～10月均呈高發(fā)表現(xiàn)（各省約有60%～80%病例在此時間段發(fā)?。渌麜r間段發(fā)生率明顯低于此時間段；所有死亡病例年齡均＞50歲。

表2 各省SFTSV死亡率、抗病毒藥物應(yīng)用率的對照

3 討論

本研究對我國文獻報道資料較完善的六個省份的新型布尼亞病毒感染致發(fā)熱伴血小板減少綜合征案例統(tǒng)計學(xué)分析：江蘇省病毒檢測陽性率72.37%，其次是山東省、遼寧省、安徽省、湖北省新型布尼亞病毒檢測陽性率48.72%～60.89%，浙江省病毒檢測陽性率為32.59%，總體陽性率55.36%，各省份間病毒檢測陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義；男性與女性病毒檢測陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義；死亡率各省份間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；遼寧省抗病毒藥物應(yīng)用比率與其他省份之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但結(jié)局（死亡率）與其他省份間無明顯差異，提示抗病毒藥物應(yīng)用對新型布尼亞病毒感染致發(fā)熱伴血小板減少綜合征預(yù)后、結(jié)局的影響作用不大；新型布尼亞病毒感染致發(fā)熱伴血小板減少綜合征好發(fā)于農(nóng)民，考慮與其職業(yè)性質(zhì)存在蜱蟲及新型布尼亞病毒宿主密切接觸史有關(guān)；死亡案例年齡均＞50歲，與此年齡段多合并基礎(chǔ)疾病，感染新型布尼亞病毒易發(fā)生多種并發(fā)癥導(dǎo)致多臟器功能障礙影響預(yù)后有關(guān)。本研究結(jié)果案例中死亡案例多與醫(yī)療糾紛有關(guān)。分析其原因，可能與醫(yī)患各方對本病的研究現(xiàn)狀的認(rèn)識及治療、預(yù)后等因素有密切因果關(guān)系。

3.1 發(fā)熱伴血小板減少傳染病的研究現(xiàn)狀

20世紀(jì)90年代初期，出現(xiàn)一種以發(fā)熱伴白細(xì)胞、血小板減少和多臟器功能損害為主要臨床表現(xiàn)的蜱傳染病（主要通過蜱蟲叮咬傳播），因其臨床表現(xiàn)缺乏典型性、特異性，易被誤診、漏診，產(chǎn)生醫(yī)療糾紛。早期研究，美國發(fā)現(xiàn)一種新型細(xì)菌-噬吞噬細(xì)胞無形體，認(rèn)為與上述傳染病有關(guān)，故此疾病命名為人粒細(xì)胞無形體病[16]。2006～2007年我國出現(xiàn)首例發(fā)熱伴血小板減低病例，后期多省份陸續(xù)出現(xiàn)病例報道。2008年2月19日國家衛(wèi)生部辦公廳針對上述人粒細(xì)胞無形體病疫情發(fā)布了“關(guān)于印發(fā)《人粒細(xì)胞無形體病預(yù)防控制技術(shù)指南（試行）》的通知（衛(wèi)辦應(yīng)急發(fā)[2008]18號）”，并指出“多西環(huán)素”為首選治療藥物。2009年我國疾控研究人員發(fā)現(xiàn)在上報的病例中只有少部分血清學(xué)樣本檢出噬吞噬細(xì)胞無形體，大部分病例為無形體陰性。經(jīng)過對上述無形體陰性案例的研究，首次從蜱蟲體內(nèi)發(fā)現(xiàn)新型布尼亞病毒，并將此病毒引起的疾病命名為發(fā)熱伴血小板減少綜合征[2]。2010年9月29日國家衛(wèi)生部辦公廳發(fā)布了“關(guān)于印發(fā)《發(fā)熱伴血小板減少綜合征防治指南（2010版）》的通知（衛(wèi)辦應(yīng)急發(fā)[2010]163號）”。近年來，新型布尼亞病毒感染所致發(fā)熱伴血小板減少綜合征發(fā)病趨勢上有所上升，涉及15省份數(shù)千例病例[17-18]。國外亦陸續(xù)出現(xiàn)相關(guān)病例的報道：2012年美國報道2例病例[19]，2013年日本確診首例SFTS病例，接著又確診了10例病例[20]，2013年韓國報道首例確診病例[21]。隨著對此疾病的不斷研究、探索，雖在治療方面尚未取得突破性進展，但在對此疾病臨床特征、病原學(xué)[22-24]、流行病學(xué)[25]、病毒分離與檢測[26-27]、護理[28-29]、我國病毒株全基因測序分屬[30]等方面取得顯著成效。

3.2 醫(yī)療糾紛相關(guān)性討論

分析本研究醫(yī)療糾紛相關(guān)性案例，其醫(yī)療糾紛爭議焦點有以下方面：（1）“多西環(huán)素”應(yīng)用的首選性；（2）致病原的確認(rèn)及明確診斷；（3）是否按流行病防治技術(shù)指南等規(guī)定進行上報。

根據(jù)本研究統(tǒng)計結(jié)果及前述發(fā)熱伴血小板減少傳染病的認(rèn)識現(xiàn)狀分析：（1）目前已確定的可以引起發(fā)熱伴血小板減少疾病的病原微生物包括噬吞噬細(xì)胞無形體及新型布尼亞病毒，但本研究結(jié)果顯示尚存在部分案例噬吞噬細(xì)胞無形體及新型布尼亞病毒檢測結(jié)果為陰性。對此部分陰性案例的致病尚需進一步深入研究；（2）目前，人粒細(xì)胞無形體病首選多西環(huán)素治療有效性已得到認(rèn)可，而對于其他（布尼亞病毒感染致發(fā)熱伴血小板減少綜合征及新型布尼亞病毒檢測陰性）案例的治療，尚無特異性治療手段，常規(guī)抗病毒治療目前尚無證據(jù)顯示對此部分案例有顯著治療效果；（3）考慮目前噬吞噬細(xì)胞無形體及新型布尼亞病毒檢測結(jié)果反饋時間較長，如出現(xiàn)疑似案例病情進展較快、不能排除人粒細(xì)胞無形體病時，可實驗性、診斷性應(yīng)用多西環(huán)素，以免漏診；（4）2008年、2010年預(yù)防控制技術(shù)指南均要求醫(yī)療機構(gòu)、疾控單位均應(yīng)對疑似病例、確診病例按國家乙類傳染病規(guī)定于24h內(nèi)上報。醫(yī)療機構(gòu)提高對疑似病例上報的意識及監(jiān)管，同時完善對疑似病例的血清學(xué)樣本采集，對陰性案例的流行病學(xué)、病原學(xué)、臨床特征等的相關(guān)研究具有重要的意義，應(yīng)當(dāng)引起醫(yī)護人員的重視。

3.3 問題及展望

通過本研究對此新型布尼亞病毒感染致發(fā)熱伴血小板減少綜合征臨床特征、血清病毒檢測、死亡率、抗病毒藥物應(yīng)用比率等方面的統(tǒng)計分析及對目前發(fā)熱伴血小板減少疾病的研究現(xiàn)狀的探討，我國在病原學(xué)、流行病學(xué)、基因檢測等方面均取得了突破性進展，但仍存在以下問題需要進一步探索、研究及解決：（1）對病毒檢測陰性案例的病原學(xué)研究，對導(dǎo)致發(fā)熱伴血小板減少的其他可能病原進行探索；（2）急需特異性藥物及治療手段，降低死亡率；（3）病毒滅活疫苗的研制；（4）縮短病毒基因檢測技術(shù)時限、提高病毒檢測技術(shù)水平；（5）對新型布尼亞病毒感染致發(fā)熱伴血小板減少綜合征的相關(guān)流行防控知識的普及、宣傳，提高群眾對此傳染性疾病的認(rèn)識，從而一定程度上降低醫(yī)療糾紛的發(fā)生率。