李 勁 羅銀弟 陳劉鎮(zhèn) 翟潔卿

廣東省東莞市人民醫(yī)院感染科，廣東東莞 523000

抗結(jié)核藥物性肝損傷（anti-tuberculosis drug- induced liver injury，ADLI）是抗結(jié)核治療過(guò)程中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一[1]。何種明確因素引起ADLI暫時(shí)尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論[2-7]。目前，大多數(shù)研究認(rèn)為主要危險(xiǎn)因素有年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)狀況、嗜酒、慢乙?；z傳表型、HBA攜帶者或肝臟基礎(chǔ)情況[8-18]。通過(guò)對(duì)患者年齡段的分析發(fā)現(xiàn)，65歲以上年齡的患者出現(xiàn)ADLI的概率高于其他年齡段的患者，考慮可能是隨著年齡的增加，機(jī)體對(duì)藥物的生物轉(zhuǎn)化及代謝能力下降、肝細(xì)胞微粒體酶活性降低及肝臟血流量相對(duì)減少等，造成藥物蓄積性中毒[19-20]。同時(shí)肝臟基礎(chǔ)疾病可以增加ADLI的發(fā)生率，但無(wú)明顯肝臟基礎(chǔ)疾病的，且年齡＜65歲的患者發(fā)生ADLI又與什么因素相關(guān)，暫無(wú)相關(guān)的研究，本研究2016年1月1日～2017年8月31日期間在我科住院的初治肺結(jié)核患者治療前的肝硬度及血清肝硬化指標(biāo)等作為評(píng)價(jià)肝臟的基礎(chǔ)情況的指標(biāo)，分別分析不同程度的肝硬度及血清肝硬化指標(biāo)的肺結(jié)核患者接受常用的一線抗結(jié)核藥物后肝臟生化指標(biāo)的變化程度，通過(guò)這些變化值探討不同肝臟基礎(chǔ)與ADLI的發(fā)生概率是否存在相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月1日～2017年8月31日在我科住院的初治肺結(jié)核患者共300例，均符合2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺結(jié)核診斷和治療指南制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[20]，其中男156例，年齡18～65歲，平均44.42歲，女144例，年齡17～64歲，平均43.82歲，同時(shí)排除合并有明顯基礎(chǔ)疾病，如脂肪肝、糖尿病、腎病、高血壓、惡性腫瘤及嚴(yán)重心肺功能疾病等患者。所有研究對(duì)象于抗結(jié)核治療開(kāi)始前通過(guò)瞬時(shí)彈性探測(cè)儀（FibroTouch）檢測(cè)肝硬度及抽血檢測(cè)血清肝纖維化指標(biāo)作為評(píng)估用藥前患者的肝臟基礎(chǔ)指標(biāo)，根據(jù)肝硬度值分為五組：F0-F1（≤7.3）、F2（＞ 7.3，≤ 9.7）、F2-F3（＞ 9.7，≤ 12.4）、F3-F4（＞12.4，≤ 17.5）、F4（＞ 17.5），每組各 60例，組間患者的性別及年齡均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。同時(shí)將該300例患者根據(jù)血清肝纖維化指標(biāo)水平分為兩組：正常組151例與異常組149例，組間患者性別及年齡均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 瞬時(shí)彈性探測(cè)儀（Fibrotouch）檢測(cè)及結(jié)果判定 Fibrotouch購(gòu)自無(wú)錫海斯凱爾醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司。所有患者在靜息狀態(tài)下，取仰臥位，右手置于腦后，充分暴露肋間隙，于右側(cè)腋前線和腋中線之間的第7～9肋間進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)時(shí)探頭需要保持與患者皮膚表面垂直，每位患者連續(xù)進(jìn)行10次有效測(cè)量，系統(tǒng)自動(dòng)取中位數(shù)作為最終肝臟硬度測(cè)量（liver stiffness measurement，LSM）值，單位為kPa。操作成功率＜60%或偏差大于中位數(shù)1/3的檢測(cè)視為檢查無(wú)效。

1.2.2 血清學(xué)指標(biāo)的檢測(cè) 所有患者在抽血前一天晚上22：00點(diǎn)開(kāi)始禁食、禁水，第二天早晨空腹采血送相關(guān)生化指標(biāo)。采用美國(guó)Beckman全自動(dòng)生化儀及其試劑檢測(cè)肝功能：谷丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GGT）。采用鄭州安圖生物工程股份有限公司的生化儀及其配套試劑盒檢測(cè)血清肝硬化項(xiàng)：透明質(zhì)酸（HA）、人層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PⅢNP）、Ⅳ型膠原（CVIV）（磁微粒化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SAS9.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件。計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同肝硬度水平與一線抗結(jié)核藥物對(duì)肝功能情況的影響

本研究數(shù)據(jù)資料用混合線性模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，各項(xiàng)肝功能指標(biāo)中3種固定效應(yīng)的檢驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。根據(jù)表1結(jié)果顯示：總體來(lái)說(shuō)，藥物對(duì)患者治療前后各項(xiàng)肝功能指標(biāo)（ALT、AST、TBIL、γ-GGT）的變化存在影響（F=56.39、54.71、1496.79、2476.93，P＜0.01）。肝硬度水平對(duì)患者治療前后各項(xiàng)肝功能指標(biāo)（ALT、AST、TBIL、γ-GGT）的變化存 在 影 響（F=9.39、26.65、248.58、79.16，P ＜ 0.01）。肝臟硬度水平和藥物之間存在交互作用（F=2.71、2.71、369.80、354.05，P ＜ 0.05），且 各 項(xiàng) 指 標(biāo)（ALT、AST、TBIL、γ-GGT）治療后的四組均數(shù)值分別為（24.98±6.58）、（29.54±5.93）、（54.28±9.97）、（96.55±17.63）都大于治療前的F0-F1組均數(shù)值分別為（17.06±9.9）、（19.16±10.18）、（15.31±7.58）、（31.98±14.93），提示肝硬度水平和藥物之間存在協(xié)同作用。

2.2 不同肝硬度水平的初治肺結(jié)核患者治療前后的肝功能情況

通過(guò)表1研究結(jié)果我們得知總體上，肝硬度水平對(duì)患者治療前后各項(xiàng)肝功能指標(biāo)的變化存在影響，為此我們通過(guò)兩兩比較，進(jìn)一步分析不同肝硬度水平的初治肺結(jié)核患者治療前后的肝功能情況。當(dāng)患者肝硬度水平較低時(shí)，F(xiàn)0-F1組患者治療前后ALT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.78，P＞0.05）；F0-F1組患者治療前后AST差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.43，P＜0.05），且治療后AST升高；F0-F1組患者治療前后γ-GGT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.91，P＜0.01），且治療后γ-GGT升高。F2組患者治療前后ALT、AST、γ-GGT差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.71、1.15、0.2，P＞0.05）。本次研究還意外發(fā)現(xiàn)較低水平肝硬度組（F0-F1組和F2組）患者治療后TBIL值反而下降（t值分別為4.42和2.39，P＜0.05），與姚杰等[21-23]研究結(jié)果不一致，這一現(xiàn)象的原因還有待日后進(jìn)一步研究。提示在患者肝硬度水平較低組，抗結(jié)核藥物治療不會(huì)影響ALT的變化，還可能引起TBIL的下降。見(jiàn)表2。

表2 不同肝硬度組的患者治療前后肝功能各項(xiàng)指標(biāo)的分布情況（x ± s）

隨著患者肝硬度水平逐漸升高，F(xiàn)2-F3組患者治療前后2次肝功能檢測(cè)的各項(xiàng)指標(biāo)（ALT、AST、TBIL、γ-GGT）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.6、3.74、26.04、30.88，P ＜ 0.05）；F3-F4組 患 者 治 療 前后2次肝功能檢測(cè)的各項(xiàng)指標(biāo)（ALT、AST、TBIL、γ-GGT）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.04、3.64、31.44、35.5，P＜0.05）；F4組患者治療前后2次肝功能檢測(cè)的各項(xiàng)指標(biāo)（ALT、AST、TBIL、γ-GGT）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.7、5.58、35.83、40.79，P ＜ 0.05）；提示在肝硬度水平較高組（F2-F3組、F3-F4組和F4組）抗結(jié)核藥物治療對(duì)肝功能各項(xiàng)指標(biāo)的變化均有影響，且治療后較治療前各項(xiàng)指標(biāo)明顯升高。見(jiàn)表2。

2.3 血清肝硬化指標(biāo)與一線抗結(jié)核藥物對(duì)肝功能情況的影響

根據(jù)表3結(jié)果顯示，血清肝硬化指標(biāo)對(duì)ALT的變化存在影響（F=4.26，P＜0.05）?？菇Y(jié)核藥物對(duì)ALT的變化也存在影響（F=55.56，P＜0.01）。而對(duì)ALT來(lái)說(shuō)，血清肝硬化因素和藥物之間無(wú)交互作用（F=1.60，P ＞ 0.05）。

根據(jù)表3結(jié)果顯示，血清肝硬化指標(biāo)對(duì)AST的變化無(wú)影響（F=3.31，P＞0.05）。抗結(jié)核藥物對(duì)AST的變化存在影響（F=11.02，P＜ 0.05）。對(duì)AST來(lái)說(shuō)，血清肝硬化因素和藥物之間無(wú)交互作用（F=0.23，P ＞ 0.05）。

表3 固定效應(yīng)的檢驗(yàn)結(jié)果

表4 不同血清肝硬化指標(biāo)的患者治療前后肝功能各項(xiàng)指標(biāo)的分布情況（x ± s）

根據(jù)表3結(jié)果顯示，血清肝硬化指標(biāo)對(duì)TBIL、γ-GGT的變化存在影響（F=252.57，76.01，P＜0.01)?？菇Y(jié)核藥物對(duì)TBIL、γ-GGT的變化存在影響（F值分別為 384.35和 654.23，P＜ 0.01)。對(duì)TBIL、γ-GGT來(lái)說(shuō)，血清肝硬化因素和藥物之間存在交互作用（F=153.77和 157.17，P ＜ 0.01），且血清肝硬化異常組治療后TBIL、γ-GGT值分別為（44.65±13.82）和（85.79±23.92）高于血清肝硬化正常組治療前數(shù)值分別為（14.5±6.2）和（32.98±13.22），結(jié)果顯示兩者存在協(xié)同作用。上，結(jié)果提示在使用一線抗結(jié)核藥物時(shí)考慮血清肝硬化指標(biāo)，可為患者選擇抗結(jié)核方案提供參考依據(jù)。

2.4 血清肝硬化指標(biāo)正常組及異常組的初治肺結(jié)核患者治療前后的肝功能情況

當(dāng)血清肝硬化指標(biāo)正常時(shí)，肺結(jié)核患者治療前后的各項(xiàng)肝功能指標(biāo)（ALT、AST、TBIL、γ-GGT）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.39、2.02、5.11、9.43，P＜0.05），提示在血清肝硬化指標(biāo)正常時(shí)，抗結(jié)核藥物治療對(duì)肝功能各項(xiàng)指標(biāo)的變化均有影響，且治療后較治療前各項(xiàng)肝功能指標(biāo)明顯升高。見(jiàn)表4。當(dāng)血清肝硬化指標(biāo)異常時(shí)，肺結(jié)核患者治療前后的各項(xiàng)肝功能指標(biāo)（ALT、AST、TBIL、γ-GGT）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.14、2.67、22.56、36.69，P＜0.01）。提示在血清肝硬化指標(biāo)異常時(shí)，抗結(jié)核藥物治療對(duì)肝功能各項(xiàng)指標(biāo)的變化均有影響，且治療后較治療前各項(xiàng)肝功能指標(biāo)明顯升高。見(jiàn)表4。

3 討論

瞬時(shí)彈性探測(cè)儀（FibroTouch）掃描肝硬度被認(rèn)為是一種簡(jiǎn)單、快速執(zhí)行、安全可靠的評(píng)估肝臟彈性及纖維化的非侵入性方法[24]。較多的研究表明，F(xiàn)ibrotouch所反應(yīng)出來(lái)的肝臟彈性及纖維化程度與肝活檢組織病理結(jié)果具有良好的一致性，因此可以用于作為肝臟彈性與硬度基礎(chǔ)評(píng)價(jià)的指標(biāo)。此外，血清肝纖維化指標(biāo)的獲取也相對(duì)簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷較小，主要是抽取少量外周靜脈血，離心后獲得血清，再通過(guò)全自動(dòng)生化儀分析即可獲得，同時(shí)，HA、CV-IV是最早增生的纖維，且以肝纖維化時(shí)增幅最多，約為正常值的2 ～ 5倍，它們敏感反應(yīng)肝纖維化發(fā)展的過(guò)程和程度，是早期肝纖維化診斷的良好指標(biāo)[25-26]，HA是由間質(zhì)細(xì)胞合成的一種大分子氨基多糖，肝纖維化時(shí)，由于星狀細(xì)胞對(duì)其合成增加或由于肝血竇毛細(xì)血管化、肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞受損及門(mén)脈短路對(duì)血清中的HA攝取和降解減少，使血清HA升高，甚至有學(xué)者認(rèn)為HA在目前所有肝纖維化血清標(biāo)志物中最具臨床實(shí)用價(jià)值的檢測(cè)[27-28]?；谏鲜鲅芯康幕A(chǔ)，本研究通過(guò)檢測(cè)肝硬度值（LSM）及血清肝纖維指標(biāo)（HA、LN、CV-IV、PⅢNP），作為評(píng)估肝臟基礎(chǔ)條件的指標(biāo)，通過(guò)這些指標(biāo)數(shù)值的變化來(lái)將患者分為不同肝硬度組（F0-F1、F2、F2-F3、F3-F4和F4）和不同血清肝硬化組（血清肝硬化指標(biāo)正常組和異常組）。分析不同肝臟基礎(chǔ)患者在抗結(jié)核治療2周后出現(xiàn)肝功能損害（ALT、AST、TBIL、γ-GGT）的相關(guān)性。

本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論在不同肝硬度組還是不同血清肝硬化組，藥物對(duì)患者治療前后各項(xiàng)肝功能指標(biāo)（ALT、AST、TBIL、γ-GGT）的變化都存在影響。同時(shí)，肝硬度水平對(duì)患者治療前后各項(xiàng)肝功能指標(biāo)（ALT、AST、TBIL、γ-GGT）的變化也存在影響，且在肝硬度水平較高時(shí)（F2-F3組、F3-F4組和F4組），治療前后肝功能各項(xiàng)指標(biāo)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且治療后較治療前上述各項(xiàng)肝功能指標(biāo)明顯升高，這一研究結(jié)果與姚杰等[21-23]研究結(jié)果一致。另外肝硬度水平與一線抗結(jié)核藥物具有交互作用，且為協(xié)同作用。研究結(jié)果說(shuō)明隨著肝硬度水平升高，使用藥物，會(huì)加大對(duì)各項(xiàng)肝功能指標(biāo)的影響，加重藥物性肝損害風(fēng)險(xiǎn)。提示在使用一線抗結(jié)核藥物時(shí)考慮患者肝硬度水平，可為患者選擇抗結(jié)核方案提供參考依據(jù)，對(duì)降低藥物性肝功能損害的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估存在臨床意義。

本研究還發(fā)現(xiàn)血清肝硬化指標(biāo)是否正常對(duì)患者治療前后ALT、TBIL、γ-GGT的變化存在影響，但對(duì)AST的變化沒(méi)有影響，且血清肝硬化指標(biāo)異常組及正常組，治療前后肝功能各項(xiàng)指標(biāo)的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，各項(xiàng)指標(biāo)治療后較治療前明顯升高。另外對(duì)肝功能指標(biāo)ALT和AST來(lái)說(shuō)，血清肝硬化指標(biāo)和一線抗結(jié)核藥物之間無(wú)交互作用。但對(duì)肝功能指標(biāo)TBIL、γ-GGT來(lái)說(shuō)，血清肝硬化指標(biāo)和藥物之間有交互作用，且為協(xié)同作用。研究結(jié)果說(shuō)明，血清肝硬化指標(biāo)異常時(shí)，使用藥物，會(huì)加大對(duì)肝功能指標(biāo)TBIL、γ-GGT的影響。由于TBIL及γ-GGT的動(dòng)態(tài)變化反映肝臟膽管系統(tǒng)的炎癥，提示在使用一線抗結(jié)核藥物時(shí)考慮血清肝硬化指標(biāo)，可為患者選擇抗結(jié)核方案提供參考依據(jù)，可能對(duì)降低藥物性肝功能損害的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（主要是肝臟膽管系統(tǒng)的炎癥）存在一定臨床意義。

綜上結(jié)果與分析，本研究的結(jié)論是：FibroTouch檢測(cè)的肝硬度值及血清肝硬化指標(biāo)可作為評(píng)估肝臟基礎(chǔ)條件的指標(biāo)，在使用一線抗結(jié)核藥物時(shí)考慮這兩個(gè)指標(biāo)，可為患者選擇抗結(jié)核方案提供參考依據(jù)，對(duì)降低藥物性肝功能損害的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估存在一定臨床意義。