林建華 張濤 李敏紅 閆冰川 黃勇 陳德基

1廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院（廣州510260）；2廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（廣州510095）

肝癌為我國高發(fā)病率、病死率的惡性腫瘤之一［1?2］。臨床上肝癌的治療首選手術(shù)切除，不能手術(shù)者則采用介入栓塞治療，而結(jié)合中醫(yī)辨證論治可有效促進介入栓塞的治療效果。MR彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）以水分子擴散運動為基礎(chǔ)，其表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值變化的意義已廣泛應(yīng)用于肝癌介入術(shù)后的研究［3?4］；中藥平肝湯活血化瘀、行氣止痛、破癥消積，對肝癌介入術(shù)后的治療有積極的輔助作用。利用DWI評價多見于肝癌介入術(shù)前術(shù)后的比較，中藥治療的評價也僅局限于介入術(shù)后改善發(fā)熱、增加食欲、減輕胃腸道反應(yīng)以及恢復(fù)肝功能等栓塞后綜合征［5?6］，而肝癌介入術(shù)后 DWI結(jié)合中藥評價療效的報道鮮見。本研究以兩組共60例患者為對象，收集經(jīng)肝癌介入術(shù)后常規(guī)護肝抗炎或同時結(jié)合中藥平肝湯治療的DWI掃描數(shù)據(jù)，以ADC值的變化研究病灶內(nèi)彌散情況的變化，同時結(jié)合疼痛和KPS評分等指標(biāo)的綜合判斷，旨在為肝癌介入栓塞術(shù)后結(jié)合中藥平肝湯治療療效作出評價，為臨床對肝癌介入的進一步治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2016年1月至2018年1月間患者60例，隨機分為試驗組和對照組各30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～65歲，肝癌診斷明確（已作穿刺活檢）并行介入栓塞。剔除標(biāo)準(zhǔn)：已明確有轉(zhuǎn)移、術(shù)后體質(zhì)差或合并有其他嚴(yán)重疾病不能持續(xù)治療者、出現(xiàn)異位栓塞等。本研究已得到我院倫理委員會的批準(zhǔn)，所有病例已知悉并簽署知情同意書。試驗組介入栓塞術(shù)后常規(guī)以阿拓莫蘭（注射用還原型谷胱甘肽）等護肝及抗炎，并結(jié)合口服中藥健脾平肝湯為主方，于術(shù)后第3天起開始服用，每日1劑，療程為1個月。對照組介入術(shù)后和試驗組采取相同的護肝及抗炎用藥，不輔加中藥。試驗組和對照組均術(shù)后于第3和33天分別行DWI掃描。

1.2 平肝湯藥方 醋柴胡10 g、黨參15 g，半夏10 g，陳皮9 g，白術(shù)12 g，砂仁9 g，白花蛇舌草20 g，茯苓15 g，木香10 g，八月扎20 g，炙甘草6 g，鱉甲20 g，半枝蓮20 g。用水煎服。按患者及其肝癌發(fā)展的不同階段，配合中藥治則對平肝湯藥方進行針對調(diào)整，如積腹脹可加用枳實、山楂、萊菔子、厚樸、枳殼，腫塊痰證可加用海藻、昆布、夏枯草、山慈菇、黃藥子，氣滯血淤可加用桃仁、紅花、丹參、赤芍、郁金，濕熱內(nèi)蘊可加用茵陳、黃連、黃柏、龍膽草等。

1.3 掃描方法 按腹部掃描常規(guī)作前1 d禁食易產(chǎn)氣食物等準(zhǔn)備。使用Philips Ingenia 3.0T磁共振掃描儀，12單元腹部相控陣線圈，DWI選用SE/EPI序列，TR＝9 000 ms，TE＝79 ms，F(xiàn)OV 400 mm ×400 mm，層厚8 mm，層間距1.0 mm，矩陣256×256，NEX＝2。擴散敏感因子（b值）取5個值，分別為50、100、300、500、700 s/mm2，呼吸門控。

1.4 觀察指標(biāo) 對比平肝湯治療前和治療后不同時期患者同一個腫瘤病灶的ADC值的變化情況，同組前后及2組之間進行比較。觀察指標(biāo)包括：（1）DWI參數(shù)指標(biāo)ADC值。（2）止痛療效評價：疼痛以數(shù)字0～10進行評分，劃分為5個等級：0為無痛，1～3為輕度疼痛，4～6為中度疼痛，7～10為重度疼痛，10為最強烈疼痛。（3）一般情況（KPS評分）：100分正常而無不適或病癥；90分有輕微病癥，能進行正常活動；80分有癥狀和特征，勉強可以進行正?；顒?；70分不能維持正常生活或工作，但生活可自理；60分有時需要輔助，但大多數(shù)時間可自理；50分常需要人幫助；40分需特別照顧，生活不能自理；30分生活嚴(yán)重不能自理；20分病重，需住院積極治療。

1.5 數(shù)據(jù)獲取和處理 通過影像工作站獲取2組治療前后不同b值下的ADC平均值，數(shù)據(jù)采集范圍為腫瘤內(nèi)規(guī)定直徑20 mm的圓形區(qū)域（面積314 mm2），根據(jù)腫瘤大小采集1～3個區(qū)域點，每次采集的區(qū)域點位置前后一致。分別由2位副高以上影像診斷醫(yī)師采用雙盲法判定，包括獲取ADC值的范圍、位置等，以及兩組第3和33天疼痛和KPS評分。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，同組前后及兩組之間進行相關(guān)數(shù)據(jù)的處理和比較，采用t檢驗和χ2檢驗，當(dāng)P≤0.05時差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 試驗組和對照組基線資料比較 實施治療前兩組基線資料作比較，包括年齡、性別、原發(fā)性肝癌例數(shù)、腫瘤大小、遠處轉(zhuǎn)移例數(shù)，各項指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），組間具有可比性，見表1。

2.2 2組第3和33天不同b值下的ADC值比較比較試驗組和對照組第3和33天前后及兩組間不同b值下采集范圍的ADC值。在試驗組，第33天b值為50、100時與第3天的ADC值差異無統(tǒng)計學(xué)意義，當(dāng)b值為300、500、700時ADC值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對照組DWI復(fù)查，腫瘤ADC值前后無明顯變化。試驗組與對照組第3天的ADC值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），第33天除b值50、100外，兩組ADC值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。兩組第3和33天b值為700時所測ADC值的范圍和位置見圖1。

2.3 2組第33天疼痛改變情況 試驗組介入術(shù)后第3天肝區(qū)明顯疼痛的27例患者，輔以平肝湯治療后18例（67%）部分緩解或明顯減輕，疼痛評分下降至少1個等級；5例（19%）完全緩解或感覺疼痛消失；3例（11%）疼痛無改變；1例（4%）疼痛加重。對照組介入術(shù)后第3天肝區(qū)明顯疼痛26例中，常規(guī)護肝抗炎后16例（62%）部分緩解或明顯減輕，疼痛評分下降至少1個等級；4例（15%）完全緩解或感覺疼痛消失；4例（15%）疼痛無改變；2例（8%）疼痛加重。兩組總有效率分別為85%和77%。

表1 試驗組和對照組基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data between the experimental and the control group ±s

表1 試驗組和對照組基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data between the experimental and the control group ±s

組別試驗組對照組例數(shù)30 30年齡（歲）46±11 45±10性別（男/女，例）21/9 23/7原發(fā)性肝癌（例）30 30腫瘤大?。╩m）3.22±1.78 3.38±1.59遠處轉(zhuǎn)移（例）0 0

表2 兩組第3和33天不同b值下的ADC值比較Tab.2 The ADC values of third and thirty?third days in each group were compared with the different b values ±s

表2 兩組第3和33天不同b值下的ADC值比較Tab.2 The ADC values of third and thirty?third days in each group were compared with the different b values ±s

注：與同組第3天比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

b值 試驗組（n=30）對照組（n=30）第3天第33天50 2.95±0.65 3.04±0.62 100 1.67±0.43 1.76±0.55 300 1.47±0.31 1.94±0.52*500 2.03±0.19 2.63±0.62*700 2.41±0.31 2.86±0.37*50 2.93±0.09 2.96±0.11 100 1.68±0.45 1.75±0.53 300 1.44±0.28 1.47±0.29#500 2.03±0.07 2.07±0.14#700 2.39±0.22 2.44±0.15#

圖1 兩組第3和33天b值為700時所測ADC值的范圍和位置Fig.1 The range and location of ADC measured in the two groups on third days and thirty?third days with a b value of 700

2.4 疼痛評分和KPS評分比較 兩組平肝湯或常規(guī)治療后的疼痛評分及KPS評分均有顯著改善（P＜0.05），而兩組間比較其差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后疼痛評分和KPS評分Tab.3 Pain score and KPS score before and after treatment in two groups ±s

表3 兩組治療前后疼痛評分和KPS評分Tab.3 Pain score and KPS score before and after treatment in two groups ±s

疼痛評分組別 例數(shù)KPS評分試驗組對照組30 30治療前6.9±1.3 7.1±1.2治療后5.1±1.2 5.2±1.3 t值5.573 5.882 P值0.000 0.000治療前63.6±13.4 61.1±15.4治療后75.2±14.0 73.2±15.3 t值3.279 3.053 P值0.001 0.003

3 討論

原發(fā)性肝癌早期多無明顯癥狀易忽視，其惡性程度高且發(fā)展迅猛，大多發(fā)現(xiàn)時已發(fā)展到中晚期，延誤了手術(shù)切除的最佳時機。介入栓塞治療是手術(shù)切除外的一種有效手段，對腫瘤目標(biāo)的局部栓塞可使藥物濃度增強，較全身化療高達數(shù)十倍，從而阻斷腫瘤血供并殺滅腫瘤。治療后可迅速降低血清甲胎蛋白值，腫瘤縮小，患者疼痛減輕，達到有效治療的目的［7?8］。

肝癌患者經(jīng)介入治療后，常有腹部脹痛、惡心嘔吐、納差乏力等癥狀，屬中醫(yī)脾虛氣滯型，對患者的生存質(zhì)量有較大影響。中醫(yī)治療肝癌有豐富的經(jīng)驗，而手術(shù)或介入栓塞后輔以中藥，往往能促進治療的療效。脾虛是肝癌的主要病機之一，所以健脾理氣是治療原發(fā)性肝癌的重要方法［9］。有研究顯示，中藥配合肝癌介入治療可減輕臨床癥狀、改善體征，1年生存率明顯延長，提高了肝癌患者的生存質(zhì)量［10?11］。本研究采用中藥方健脾平肝湯，可疏肝健脾、補氣燥濕、化痰，補而不滯、破癥消積、行氣止痛。按患者及其肝癌發(fā)展的不同階段，出現(xiàn)如濕熱內(nèi)蘊、氣滯血淤、腫塊痰證、積腹脹等癥時，對平肝湯藥方進行針對調(diào)整，可清熱、化淤、消導(dǎo)。

對肝癌介入結(jié)合中藥治療后的療效評估可為患者下一步治療方案的確定提供依據(jù)，因而有必要引入科學(xué)而有效的評價手段和方法。影像學(xué)結(jié)合功能學(xué)檢查可為腫瘤治療后的療效評估提供幫助。目前肝癌介入栓塞后結(jié)合中藥治療的療效評估在影像學(xué)檢查方面主要包括核醫(yī)學(xué)顯像、超聲造影、CT灌注成像、DWI等。PET和SPECT顯像通過觀察人體組織生理生化代謝等，能有效鑒別腫瘤放療后復(fù)發(fā)與壞死，但其敏感性與特異性、空間分辨力均較低［12］；超聲造影可以提供肝癌占位性病變的真實血流灌注情況，通過了解腫瘤病灶的相關(guān)信息，判斷治療后腫瘤的滅活和殘存程度，且無電離輻射、能實時顯像、價格低廉可多次重復(fù)檢查等優(yōu)點，但其觀察范圍小，還受腫瘤病灶及設(shè)備自身及受檢者自身等多方面因素的影響，容易對判斷結(jié)果造成干擾，臨床應(yīng)用局限［13?14］；CT灌注可反映肝癌組織的血流動力學(xué)特征，通過測量介入治療后的血流灌注值，對腫瘤內(nèi)各區(qū)域的血供進行定量分析［15?16］，還有研究認為CT灌注成像可判斷肝癌介入治療后運用中藥配合治療的效果［17］，但CT檢查的X線輻射劑量大，不宜推廣；DWI具有無創(chuàng)、無輻射的優(yōu)點，對活體組織內(nèi)水分子擴散運動極具敏感性，水分子的微觀擴散運動狀態(tài)可反映細胞密度，細胞間隙、細胞膜通透性、大分子蛋白質(zhì)含量、組織的均勻程度等，還可以ADC值來定量反映組織特性，因而DWI既可觀察形態(tài)學(xué)改變，又可對組織進行量化分析，屬形態(tài)和功能雙重成像［18］。本次研究以兩組各30例肝癌介入治療后的患者為對象，通過研究發(fā)現(xiàn)，試驗組b值為50、100時其治療前后的ADC值差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而當(dāng)b值為300、500、700時治療前后的ADC值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明b值在300～700時，ADC值的穩(wěn)定性也比較好，受微循環(huán)的影響也比較小，可以很好地反映水分子的擴散運動，能獲得較好的圖像質(zhì)量，通過觀察病理變化情況可以準(zhǔn)確評價其治療效果［19?20］。細胞密度與腫瘤惡性程度相關(guān)，腫瘤惡性程度高時，細胞數(shù)量增加，細胞外間隙縮小，水分子彌散受限，ADC值減低，反之則ADC值增高［21］。肝癌介入治療后腫瘤細胞在一定程度上的崩解壞死，同樣可出現(xiàn)細胞密度下降及ADC值的升高，如果結(jié)合平肝湯治療后ADC值的前后變化具有可比性，說明兩者的結(jié)合有一定效果，從而為患者的后續(xù)治療如再次介入栓塞的范圍、頻率等提供重要的參考依據(jù)。

由于介入術(shù)后特別對原有肝功能不全者可加重肝損害甚至死亡，因而除西藥保肝及抗炎治療外，中藥輔助介入治療能減輕化療的毒副作用，提高細胞免疫功能［22?24］。試驗組30例中，術(shù)后疼痛評分總有效率為85%，KPS評分也有一些提高，而與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但試驗組的生存質(zhì)量明顯提高，這與張濤等［25］對腫瘤治療后結(jié)合中藥的研究結(jié)果基本一致。肝癌的治療雖然仍以介入栓塞為主，但作為中藥方劑的平肝湯具有活血化瘀、行氣止痛，破癥消積的功效，可一定程度上減輕介入術(shù)后的各種不適癥狀，從而提高患者生存質(zhì)量。中醫(yī)治療腫瘤以扶正固本、改善臨床癥狀和體征為主要目的，單純的中藥平肝湯治療對肝癌介入術(shù)后的效果進行精確評價尚欠不足，目前僅能依靠疼痛療效和KPS評分，以及協(xié)同肝癌介入術(shù)后的ADC值變化等來進行療效的判斷，對于平肝湯是否能通過改善和增強肝細胞功能，協(xié)助并加速腫瘤體積的縮小與滅活，還需要作進一步的實踐與研究。

肝癌的綜合治療特別是中西醫(yī)結(jié)合是提高腫瘤治療療效的有效途徑，也是臨床研究的方向。本組資料顯示肝癌介入術(shù)后結(jié)合平肝湯治療，可減輕臨床各種不適癥狀、改善體征，從而提高患者的生存質(zhì)量，增強患者治療疾病的信心和勇氣。DWI成像作為一種簡單、快速、無創(chuàng)的功能性成像方法，臨床可操作性強，通過對肝癌病灶內(nèi)的水分子運動，可早期反映腫瘤的內(nèi)部情況，其功能的變化先于形態(tài)學(xué)改變。ADC值的定量化分析在肝癌介入術(shù)后結(jié)合平肝湯治療療效的評價中具有重要的臨床意義，值得進一步研究。