江丹，劉新泉，張殷建

單純皰疹病毒性角膜炎 （herpes simplex keratitis,HSK）主要是由I型單純皰疹病毒（herpes simplex virus type I,HSV-I）感染后在角膜引起的免疫病理性疾病，屬于中醫(yī)眼科“聚星障”范疇，其發(fā)病率和致盲率均居角膜病的首位[1]。HSK典型的體征為角膜點狀、樹枝狀或地圖狀上皮潰瘍，由于其反復(fù)發(fā)作、病程漫長的特點，嚴(yán)重者會造成角膜混濁甚至失明；因此有效地控制初發(fā)及早期的HSK病情、減少復(fù)發(fā)率非常重要。本文觀察了秦皮湯聯(lián)合局部抗病毒西藥對初發(fā)性HSK的療效，報道如下。

1　對象與方法

1.1　研究對象

選取2014年7月—2016年6月間至上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院眼科就診的單純皰疹病毒性角膜炎患者90例共90眼，其中男性58例58眼，女性32例32眼，年齡18～60歲；所有患者角膜炎病程均≤2周，且為初次發(fā)作。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，所有患者在接受治療前均已簽署知情同意書。

1.2　診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：（1）近期有發(fā)熱、感冒、疲勞、精神壓力、角膜外傷等病史；（2）眼部異物感、畏光流淚、視力下降，伴有不同程度的眼痛及頭痛；（3）睫狀充血或混合性充血；（4）角膜熒光素染色陽性，典型的點狀、樹枝狀、地圖狀角膜潰瘍；（5）角膜知覺減退或消失。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：（1）患眼澀痛、羞明流淚、抱輪微紅，黑睛點狀星翳，或多或少，或疏散或密聚；（2）伴有惡寒發(fā)熱、頭痛鼻塞、口干咽痛；（3）舌質(zhì)紅、苔薄黃、脈浮數(shù)，即風(fēng)熱客目證型。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）自愿參加本臨床試驗，年齡18～60周歲者，性別不限；（2）臨床表現(xiàn)及舌苔脈象符合風(fēng)熱客目型單純皰疹病毒性角膜炎；（3）未全身應(yīng)用或停用抗病毒藥物≥2周；（4）治療期間眼部和全身禁用其他抗病毒藥物。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）眼表結(jié)構(gòu)異常、鼻淚道阻塞、細(xì)菌性角結(jié)膜炎、青光眼等其他眼部疾病患者；（2）嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能障礙患者；（3）妊娠、哺乳期婦女及過敏體質(zhì)者等。

1.3　研究方法

1.3.1分組應(yīng)用SPSS 21.0軟件生成隨機(jī)數(shù)字對照表，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表序號分配治療組和對照組，受試者入組后按就診順序依次編號；至療程結(jié)束時，完整完成試驗者共81例81眼 （其中男性53例53眼，女性28例28眼），脫落9例9眼（其中男性5例5眼，女性4例4眼）；最終納入療效評價及統(tǒng)計者：治療組完成42例、脫落3例，對照組完成39例、脫落6例。

1.3.2治療方案

（1）對照組：局部予0.1%更昔洛韋眼藥水q2h、0.5%更昔洛韋眼用凝膠qn，點患眼抗病毒治療，伴有角膜基質(zhì)水腫、內(nèi)皮皺褶、房水閃輝時則酌情給予對癥處理。

（2）治療組：與對照組藥物相同，另外加秦皮湯每日一劑，方藥如下，秦皮12 g，秦艽10 g，防風(fēng)12 g，黃芪 12 g，白術(shù) 9 g，柴胡 10 g，黃芩 9 g，大青葉 10 g，赤芍 12 g，丹皮 12 g，菊花 9 g，蔓荊子 12 g，煎為300 ml，分為早晚兩次服用。

（3）療程：一個療程為2周，連續(xù)服用2個療程；隨訪一年。

1.3.3隨訪與觀察指標(biāo)所有患者在初診時及治療后2周、4周進(jìn)行復(fù)查，分別觀察和記錄各癥狀及體征的變化。

（1）自覺癥狀評分患者對視物模糊、眼部疼痛、異物感、畏光、流淚等自覺癥狀程度逐一打分，從輕至重記為0~5分，取其平均值[4]。

（2）角膜熒光素染色評分（FL scores） 將角膜平均分為上方、下方、鼻側(cè)、顳側(cè)四個象限，熒光素鈉染色后每個象限點狀著色：無為0分，1～5個為1分，6～10個為2分，＞10個或斑塊狀染色為3分，四個象限累計最高總分12分。

（3）角膜知覺采用Cochet-Bonnet角膜知覺儀（法國Lunear SA公司）進(jìn)行檢測，纖維直徑0.12 mm，最大長度60 mm；患者端坐，雙眼平視前方，用纖維末梢垂直接觸角膜中央，患者訴有角膜異物感、檢查者肉眼看到纖維彎曲即為陽性反應(yīng)；從60 mm開始檢測，每次遞減5 mm，直到出現(xiàn)陽性反應(yīng)為止，重復(fù)3次取平均值。

（4）中央角膜厚度 （central corneal thickness，CCT）采用SP-30000非接觸式角膜內(nèi)皮鏡 (日本Topcon公司)進(jìn)行檢測；患者端坐，額頭緊靠額托、下巴置于下頜托上，注視正前方指示燈測量中央角膜厚度3次取平均值。

（5）療效評價[5,6]治療后4周后觀察相應(yīng)變化，①治愈：畏光、流淚等癥狀消失、角膜潰瘍愈合、基質(zhì)無水腫、角膜星翳消失、球結(jié)膜無充血、FL（-），即癥狀、體征評分均為0；②顯效：畏光、流淚癥狀消失，角膜潰瘍基本愈合，基質(zhì)浸潤水腫減輕，球結(jié)膜無充血，F(xiàn)L（±），且癥狀和體征評分之和較治療前減少≥40%；③有效：各項癥狀減輕，視力部分恢復(fù)、潰瘍面積縮小，角膜星翳縮小、基質(zhì)水腫有所消退，F(xiàn)L仍有少許著色，即癥狀和體征評分之和較治療前減少＜40%；④無效：病情無變化或不穩(wěn)定、角膜星翳無改變或加重，F(xiàn)L（+），即癥狀和體征評分之和較治療前無變化甚至增加?？傆行?（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

（6）中醫(yī)證候評分治療后4周按中醫(yī)臨床癥狀分級量化標(biāo)準(zhǔn) （參照 《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》）對主要癥狀進(jìn)行評分[7,8]，見表1，中醫(yī)證候療效=（治療前-治療后）/治療前×100%。

（7）安全性觀察所有患者用藥期間均觀察有無惡心、嘔吐、納差、腹痛、腹脹等全身不適，如有明顯不適則立即停止服藥；用藥前及療程結(jié)束后均進(jìn)行血尿常規(guī)及肝腎功能的監(jiān)測。

表1　中醫(yī)證候評分量表

（8）復(fù)發(fā)率治療后3月、6月、12月對所有患者進(jìn)行門診隨訪或電話回訪，問詢并記錄角膜炎復(fù)發(fā)次數(shù)及時間；復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)例數(shù)/病例總數(shù)×100%。

1.4　統(tǒng)計分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行分析，計數(shù)資料以xˉ±s表示，兩組間癥狀及角膜熒光素評分、中央角膜厚度、角膜知覺比較采用獨立樣本t檢驗，各組治療前后比較采用配對t檢驗；兩組治療前后總有效率及復(fù)發(fā)率比較采用卡方檢驗；若P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1　自覺癥狀評分及角膜各項指標(biāo)

治療前兩組患者間自覺癥狀評分、FL評分、角膜知覺檢查及CCT均無明顯差異（P＞0.05）；治療后兩組均觀察到自覺癥狀評分和FL評分降低、角膜知覺值升高和CCT降低，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療組患者的自覺癥狀評分、CCT改善程度均高于對照組（P＜0.05），而兩組間FL評分及角膜知覺均無明顯差異（P＞0.05）。 （見表 2-5）

2.2　中醫(yī)癥候評分

治療前兩組視物模糊、惡寒發(fā)熱、頭痛鼻塞、口干咽痛、舌苔脈象等中醫(yī)癥候評分無顯著差異（P＞0.05）；治療后兩組均觀察到中醫(yī)癥候評分降低，而治療組在中醫(yī)癥候評分降低程度均明顯大于對照組，即治療組對中醫(yī)癥候的改善效果明顯優(yōu)于對照組。（見表6）

表2　兩組治療前后自覺癥狀評分（ˉ±s，分）

表2　兩組治療前后自覺癥狀評分（ˉ±s，分）

注：*治療組和對照組比較，P＜0.05。#兩組各時間點治療前后比較，P＜0.05

組別　自覺癥狀評分治療前　2周　4周治療組（n=42）　3.53±0.26　2.17±0.20*#　1.02±0.16*#對照組（n=39）　3.64±0.31　2.85±0.41#　2.14±0.25#t值　-0.177　-0.335　-1.075 P值　0.536　0.012　0.005

表3　兩組治療前后角膜熒光素染色評分（ˉ±s，分）

表3　兩組治療前后角膜熒光素染色評分（ˉ±s，分）

注：*治療組和對照組比較，各時間點均為P＞0.05?！?兩組各時間點治療前后比較，P＜0.05

角膜熒光素染色評分治療前　2周　4周治療組（n=42）　9.0±0.83　5.48±0.42#　2.12±0.18#對照組（n=39）　8.9±0.69　5.67±0.51#　2.31±0.22#t值　0.236　-0.125　-0.089 P值*　0.827　0.635　0.591組別

表4　兩組治療前后角膜知覺（ˉ±s，mm）

表4　兩組治療前后角膜知覺（ˉ±s，mm）

注：*治療組和對照組比較，各時間點均為P＞0.05。　#兩組各時間點治療前后比較，P＜0.05

組別　角膜知覺治療前　2周　4周治療組（n=42）　45.12±8.16　48.92±10.33#　53.26±11.59#對照組（n=39）　44.59±9.02　48.36±11.01#　52.89±11.23#t值　0.247　0.219　0.198 P值*　0.586　0.504　0.469

表5　兩組治療前后中央角膜厚度（ˉ±s，μm）

表5　兩組治療前后中央角膜厚度（ˉ±s，μm）

注：*治療組和對照組比較，P＜0.05。#兩組各時間點治療前后比較，P＜0.05

組別　中央角膜厚度治療前　2周　4周治療組（n=42）　597±38　552±26*#　527±19*#對照組（n=39）　589±41　568±29#　559±23#t值　0.352　-1.013　-2.334 P值　0.696　0.041　0.032

表6　兩組治療前后中醫(yī)癥候評分s，分）

表6　兩組治療前后中醫(yī)癥候評分s，分）

注：*治療組和對照組比較，P＜0.05。#兩組各時間點治療前后比較，P＜0.05

組別　中醫(yī)癥候評分治療前　2周　4周治療組（n=42）　10.1±2.0　7.1±1.2*#　3.2±0.7*#對照組（n=39）　10.3±2.2　8.9±2.0#　6.1±1.2#t值　-0.157　-0.712　-2.965 P值　0.624　0.015　0.005

2.3　兩組總有效率比較

治療組42例患者在接受治療后4周治愈10例（治愈率23.8%）、顯效12例、有效18例、無效2例，總有效率95.2%；對照組39例患者在接受治療4周后治愈8例（治愈率20.5%）、顯效9例、有效12例、無效10例，總有效率74.4%；治療組總有效率高于對照組，χ2=4.636，P=0.031，兩者間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4　安全性及復(fù)發(fā)率評價

所有患者服秦皮湯后無明顯眼部及全身不適癥狀，血、尿常規(guī)、肝腎功能均未見明顯異常；治療組復(fù)發(fā)5例，復(fù)發(fā)率11.9%；對照組復(fù)發(fā)8例，復(fù)發(fā)率20.5%，兩組間復(fù)發(fā)率比較，χ2=1.112，P=0.292，P＞0.05，無統(tǒng)計學(xué)差異。

3　討論

成年人的病毒性角膜炎多因感冒、上呼吸道感染、勞累、外傷、應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素等引起機(jī)體抵抗力下降之后，潛伏的HSV-I病毒被激活而誘發(fā)；病情常遷延難愈，病變可深入角膜基質(zhì)層[9]。謝立信[10]根據(jù)病變的程度將HSK分為上皮型角膜炎、基質(zhì)型角膜炎和內(nèi)皮型角膜炎。本研究中納入的病例均為初發(fā)的角膜上皮潰瘍即風(fēng)熱之邪初犯于目、符合中醫(yī)風(fēng)熱客目證型者，根據(jù)病程長短又伴有不同程度的角膜水腫及內(nèi)皮皺褶，治療過程中均予以適當(dāng)對癥處理。更昔洛韋是廣譜抗病毒藥物，具有眼部水溶性好、細(xì)胞內(nèi)活化濃度高、作用時間持久的特點[11]，但長期滴用不僅不能有效控制HSK病情，反而可因藥物本身或其中防腐劑的毒性而使得HSK病情愈發(fā)嚴(yán)重[12]；且病毒活躍期或反復(fù)發(fā)作時不僅需要局部應(yīng)用，更有必要全身用藥以改善眼部癥狀與體征、縮短病程，這也使得用藥過程中必須監(jiān)測肝腎功能等全身指標(biāo)而為治療增添了新的風(fēng)險[5]。

秦皮取自苦櫪白蠟樹皮，含有秦皮素、秦皮甙、馬栗樹皮甙等多種香豆精類及鞣質(zhì)和皂甙等多種有效成份，具有清熱燥濕、解毒明目的功效?！扒仄弊钤绯霈F(xiàn)在《外臺秘要》第二十一卷，記載“以秦皮、黃連、苦竹葉外洗，再配梔子、淡竹葉煎服可治目赤腫痛”；《眼科龍木論》記載“秦皮湯配秦艽、防風(fēng)可清熱解毒、涼血明目、祛風(fēng)除濕，退黑睛白翳”。研究證實秦皮配伍秦艽、防風(fēng)、大青葉、柴胡、赤芍等并臨證加減聯(lián)合西藥抗病毒眼藥水治療單皰角膜炎總有效率達(dá)到97%[13]；在此基礎(chǔ)上，加入了金銀花、玄參、赤芍、薄荷、甘草的加味秦皮湯治療單皰角膜炎有效率也達(dá)到了92.7%，并通過隨訪發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)率明顯低于對照組[14]。我科上海市名老中醫(yī)鄒菊生臨床上常以秦皮配伍青葙子、密蒙花等治療暴風(fēng)客熱、天行赤眼、針眼、流淚癥、電光性眼炎、視頻終端綜合征等，收效甚佳[15]。在進(jìn)一步總結(jié)前輩臨床經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，本研究的秦皮湯中秦皮、秦艽為清熱解毒之君藥，配伍防風(fēng)、黃芪、白術(shù)（玉屏風(fēng)散）祛風(fēng)固表、提高機(jī)體免疫力，柴胡、黃芩以增祛肝經(jīng)風(fēng)熱之功，赤芍、牡丹皮、大青葉、菊花、蔓荊子以助清熱散邪、涼血退赤之力。

在結(jié)果中，我們觀察到秦皮湯服用不僅具有良好的安全性而且能有效地改善初次發(fā)作HSK的角膜檢查各項指標(biāo)，對于自覺癥狀及中醫(yī)癥候的作用較對照組尤為明顯。角膜是神經(jīng)分布密集的無血管透明組織，本研究中兩組患者均出現(xiàn)角膜知覺的不同程度的下降，提示在HSK早期患者角膜神經(jīng)功能即已受到了影響；而治療后2周和4周兩組的角膜知覺值均無顯著差異，這可能與患者病程及服用秦皮湯時間較短而神經(jīng)功能恢復(fù)所需時間較長有關(guān)。又因初發(fā)的HSK角膜潰瘍多為角膜上皮層點狀、樹枝狀或地圖狀的散在分布，部分患者同時也出現(xiàn)了角膜水腫，所以我們對比了治療前后中央角膜厚度的變化；治療組CCT的改善程度大于對照組，考慮為秦皮湯方中配伍具有利水消腫的功效。治療組復(fù)發(fā)率（11.9%）低于對照組復(fù)發(fā)率（20.5%），但由于樣本量限制，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析二者并無顯著差異；因此該結(jié)果可為小樣本量治療提供參考，而秦皮湯治療HSK的長期療效還需在今后進(jìn)行更大樣本量的研究驗證。