曹龍龍，王靜娟，聶彬彬，楊　晴，薛志敏，劉哲寧*

(1.天津安定醫(yī)院，天津　300222；2.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院，北京　100053；3.中國科學院高能物理研究所，北京市射線成像技術與裝備工程技術研究中心，北京　100049；4.中國科學院大學，核科學與技術學院，北京　100049；5.馬薩諸塞州總醫(yī)院，波士頓　02114；6.中南大學湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所，湖南　長沙　410011；*通信作者：劉哲寧，E-mail：zningl@163.com)

雙相情感障礙(Bipolar Disorder，BD)以抑郁相、緩解相及躁狂(輕躁狂)交替出現(xiàn)為顯著臨床特征[1]，影響全世界約1.5%的人口[2]，造成巨大的社會和經(jīng)濟負擔[3]，同時也給患者帶來精神癥狀、認知損害以及病恥感。即使經(jīng)過系統(tǒng)規(guī)范化治療，患者兩年內(nèi)的復發(fā)率仍高達60%[4]。BD的嚴重性及難治性使探索其病理生理學機制迫在眉睫。目前研究對BD的病理生理學機制尚不明確，神經(jīng)影像學技術特別是核磁共振技術的發(fā)展，使在體內(nèi)研究BD患者的大腦結構變化成為可能。BD是一種神經(jīng)進展性疾病，大腦結構態(tài)的改變甚至在起病前或復發(fā)前就存在[1]。因此，結構態(tài)改變也許更能反映疾病特征性的神經(jīng)解剖學變化。

關于腦灰質(zhì)體積結構相影像學的研究較多，灰質(zhì)神經(jīng)解剖學的異?；蛟S是BD特質(zhì)性的生物標記[5]。既往研究顯示，BD患者雙側丘腦[6]、顳上回、島葉、梭狀回、海馬旁回以及前扣帶皮層(anterior cingulate cortex，ACC)的灰質(zhì)體積降低[7]，僅基底神經(jīng)節(jié)的灰質(zhì)體積增加[8]。而Li等[9]的研究顯示，BD I型患者左側頂下小葉、右側顳上回、右側額中回、左側尾狀核等腦區(qū)的灰質(zhì)體積減小。Bora等[5]研究顯示，病程長短與腦體積減少相關，提示灰質(zhì)體積異常在BD中可能是進展性的。Neves等[10]研究顯示，BD患者情緒相關腦區(qū)(左側眶額葉皮層，上顳極部分和島葉等)的灰質(zhì)體積降低。一項薈萃分析顯示，BD患者邊緣旁腦區(qū)的灰質(zhì)體積持續(xù)性減少[11]。

Hallahan等[12]研究顯示，BD患者側腦室灰質(zhì)體積增加。另外，長病程會導致BD患者基底神經(jīng)節(jié)、ACC和杏仁核等腦區(qū)灰質(zhì)體積增加[13]。鋰鹽治療可增加額葉、海馬和杏仁核等腦區(qū)的灰質(zhì)體積[14]。鋰鹽可能是通過調(diào)整rs334558位點的G等位基因表達來抑制GSK-3β通路，從而增加BD患者右額葉灰質(zhì)體積[15]。

關于BD結構相灰質(zhì)體積改變的研究很多，但多數(shù)研究并未嚴格甄別BD I型和BD II型患者，而是將不同類型的BD患者混合，共同納入分析，極易因選擇偏倚導致樣本存在較大的異質(zhì)性，在一定程度上造成研究結論的不可信及缺乏相互印證。另外，有些研究由于樣本量較小，可能導致研究結果出現(xiàn)較大的隨機誤差。本研究僅選取BD I型患者，在全腦范圍內(nèi)研究BD I型患者與健康對照組腦灰質(zhì)體積的差異，采用基于體素的形態(tài)學分析(Voxel-Based Morphometry，VBM)方法研究BD I型患者組與健康對照組腦灰質(zhì)體積存在差異的腦區(qū)，為進一步探索BD I型的病理生理學機制提供參考。

1　對象與方法

1.1　對象

所有研究對象及其法定監(jiān)護人均對本研究知情同意，在研究人員言語和書面解釋清楚并完全理解之后簽署知情同意書。所有研究對象可隨時退出本研究，退出標準包括安全原因、依從性差及撤銷知情同意書等。對于所有進入本研究的患者，本課題組保證其正常的診治過程和其他利益不受影響。本研究通過中南大學湘雅二醫(yī)院倫理審查委員會審核批準。

1.2　磁共振成像掃描(MRI，Magnetic Resonance Imaging)

所有MRI數(shù)據(jù)采集工作均由湘雅二醫(yī)院放射科技師在醫(yī)院的放射科核磁共振室完成。使用荷蘭飛利浦3.0 T磁共振成像系統(tǒng)，在標準的頭線圈內(nèi)完成核磁共振掃描。每位受試者均完成腦結構相的掃描，T1加權結構圖像，軸向位采集。掃描序列具體參數(shù)設置：重復時間7.5 ms，回波時間3.7 ms，翻轉角8°，層厚1 mm，層間距0，共計180層，圖像矩陣為256×256，視野為256 mm×256 mm。

1.3　圖像處理

首先使用MRIcron軟件將所有被試的MRI腦結構T1加權像數(shù)據(jù)從DICOM格式轉存為可分析的三維NIFTI格式，然后基于MATLAB2011b數(shù)據(jù)分析平臺，采用SPM8(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)中的VBM軟件進行分析。使用VBM8軟件對所有被試的三維腦結構圖像進行預處理。第一步：基于原始圖像的強度分布和MNI(Montreal Neurological Institute)空間的組織概率圖等信息對所有被試的腦結構圖像進行分割，得到每個被試的空間灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液組織圖像；第二步：以MNI空間的灰質(zhì)圖像作為參考標準，原始圖像分割后的灰質(zhì)為源圖像，迭代地使用圖像配準和圖像分割的方法將所有被試的腦結構圖像標準化至MNI空間，并將圖像的變換信息保存在雅可比行列式中，對分割后的圖像進行重切片，重切片后的圖像像素大小為1.0×1.0×1.0 mm3，即可得到每個被試用于表征腦組織結構密度的概率圖像，包括腦灰質(zhì)和腦白質(zhì)密度概率圖；但目前的結果只能反映組織的密度信息。再次利用標準化過程中保存的雅可比行列式對分割結果進行調(diào)整，即得到標準空間反映組織體積的分割結果；第三步：用半高寬(full-width at half maximization，F(xiàn)WHM)12 mm的高斯核進行圖像平滑，一方面減小噪聲對結果的影響，另一方面使數(shù)據(jù)更符合正態(tài)分布，盡可能滿足后續(xù)統(tǒng)計分析方法的要求。對平滑后的灰質(zhì)圖像建立廣義線性模型，逐像素統(tǒng)計分析患者組與對照組的隨機效應(cluster size>50，P<0.01)，通過與對照組比較，得到兩組腦灰質(zhì)體積存在差異的位置。根據(jù)顯示結果像素點的Talairach坐標值，確定患者組灰質(zhì)體積減少的具體腦區(qū)[16]。

1.4　統(tǒng)計方法

使用SPSS 18.0進行統(tǒng)計分析。采用兩獨立樣本t檢驗比較兩組年齡和受教育年限；使用χ2檢驗比較兩組性別構成比。在SPM8軟件中使用兩獨立樣本t檢驗比較兩組之間大腦灰質(zhì)體積的差異性。

2　結　　果

2.1　兩組一般資料比較

符合納入標準且不符合排除標準的BD I型患者與健康對照分別為48例、40例，根據(jù)影像學研究要求，從年齡、性別及受教育年限3個維度進行嚴格匹配。從BD I型患者中篩選出22例作為患者組，其中男性8例，女性14例；平均年齡(26.318±5.195)歲；平均受教育年限(12.432±2.037)年。從健康對照中篩選出25名作為對照組，其中男性10名，女性15名；平均年齡(27.080±6.763)歲；平均受教育年限(12.920±2.613)年。兩組年齡(t=0.428，P=0.096)、受教育年限(t=0.707，P=0.211)及性別構成比(χ2=0.065，P=0.798)差異均無統(tǒng)計學意義。

2.2　兩組大腦灰質(zhì)體積比較

基于SPM8運行環(huán)境，利用VBM8工具包對兩組分別進行組織分割平滑，對分割平滑后的灰質(zhì)圖像進行兩獨立樣本t檢驗(未校正P<0.01，cluster>50)，得到大腦灰質(zhì)體積顯著減少的腦區(qū)。與對照組相比，患者組右側顳上回、右側中央前回及右側楔葉腦區(qū)的灰質(zhì)體積更小，見表1。與對照組相比，患者組左側小腦腳1區(qū)(小腦上部)、左側顳中回及左側顳下回腦區(qū)灰質(zhì)體積更大。見表2。

表2　患者組較對照組灰質(zhì)體積增大的腦區(qū)

3　討　　論

BD是一種神經(jīng)進展性疾病，結構性的異?？赡茉诩膊≡缙谏踔猎谄鸩≈熬痛嬖?，如前額葉皮層、前扣帶皮層及杏仁核等腦區(qū)，但由于樣本質(zhì)量、數(shù)量或樣本異質(zhì)性等原因，既往研究結論一致性較差[17]。隨著疾病的反復發(fā)作以及病程遷延，BD患者可能會進一步發(fā)生腦結構性的改變。這些結構性的異常可能是BD特質(zhì)性異常[18]，作為BD的病理生理學基礎因素影響B(tài)D的發(fā)作/復發(fā)和功能轉歸，并且可能比一些疾病的狀態(tài)依賴性異常(功能連接或功能性的腦區(qū)激活/抑制等)更易造成BD患者的認知功能和社會功能損害，影響患者回歸社會[19]。

本研究結果顯示，與健康對照組相比，BD I型患者右側顳上回、右側中央前回及右側楔葉的灰質(zhì)體積減小，提示右側顳上回、右側中央前回及右側楔葉腦區(qū)可能存在灰質(zhì)體積萎縮，與既往一些研究結果一致[7,9-10]。本研究中BD I型患者的灰質(zhì)體積萎縮主要在右側，提示右側大腦非優(yōu)勢半球可能參與了BD的發(fā)生發(fā)展[20]。右側顳葉與情緒反應、視覺記憶及語言理解等生理功能相關，楔葉主要參與視覺信息的處理，楔葉的灰質(zhì)體積與抑郁發(fā)作期BD患者的抑制性控制相關[21]。BD I型患者右側顳上回及右側楔葉腦區(qū)的灰質(zhì)體積減小，提示患者可能存在情緒調(diào)節(jié)紊亂和認知功能受損。顳上回對語言理解有重要作用，中央前回主要決定認知功能，BD I型患者右側顳上回和右側中央前回灰質(zhì)體積減小，再次提示BD I型患者的認知功能可能降低[22]，右側顳上回和右側中央前回灰質(zhì)體積的減小可能是BD I型患者認知能力降低的病理生理學基礎因素，也可能是導致BD I型患者預后較差的神經(jīng)解剖學基礎。

本研究中，BD I型患者灰質(zhì)體積萎縮的偏側性結果與崔立謙等[23]對BD躁狂期患者的研究結果相互印證。Li等[9]的研究結果顯示，BD I型患者右側顳上回及右側額中回灰質(zhì)體積減小，進一步支持本研究灰質(zhì)體積萎縮的偏側性結論，且灰質(zhì)體積減小的腦區(qū)也一致。王鵬等[24]的研究也得出，BD患者右側顳上回、右側島葉和右側后扣帶回等腦區(qū)灰質(zhì)體積下降這一結果。Watson等[25]的研究顯示，BD患者右側楔前葉、右側楔葉及右側小腦出現(xiàn)萎縮，與本研究結果的偏側性一致，即體積萎縮的腦區(qū)主要集中于右側，且萎縮的腦區(qū)也一致。樊麗丹等[16]對BD患者進行性別分層后研究結果顯示，患者灰質(zhì)體積減小的腦區(qū)均分布于右側，研究結果的偏側性更顯著，進一步支持本研究結論。可能由于本課題入組的患者均為右利手，根據(jù)大腦的交叉支配原則，左側大腦由于長期使用和鍛煉而功能良好，保持相對穩(wěn)定的體積，但右側大腦由于受BD病理生理學機制的影響，認知和情緒控制等功能相關腦區(qū)損害嚴重進而灰質(zhì)體積減小，加之右側大腦使用或者訓練程度不高得不到代償，所以右側大腦情緒和認知相關腦區(qū)的灰質(zhì)體積與左側相比減小更顯著。

本研究結果顯示，BD I型患者灰質(zhì)體積增大的腦區(qū)包括左側小腦上部、左側顳中回及左側顳下回，幾乎都集中在左側顳葉腦區(qū)，可能是因為顳葉與情緒反應有關。顳葉不僅與情緒相關，還與認知處理、視覺記憶和語言理解相關，小腦也與情緒及認知處理相關[26]?？赡苡捎贐D I型患者情緒與認知處理能力降低，患者為達到或維持正常的情緒和認知處理能力，因而左側顳葉與小腦灰質(zhì)體積代償性增大，以達到和健康人同等水平的情緒與認知處理能力。

綜上所述，本研究結果顯示BD I型患者灰質(zhì)體積變化存在偏側性，與健康人群相比，BD I型患者灰質(zhì)體積減小的腦區(qū)主要集中于右側，包括右側顳上回、右側中央前回及右側楔葉腦區(qū)；BD I型患者灰質(zhì)體積增大的腦區(qū)主要集中于左側，包括左側小腦腳1區(qū)(小腦上部)、左側顳中回及左側顳下回腦區(qū)。提示在今后的臨床治療中，可相應地增加提升認知和情緒控制等功能的康復訓練項目，重點恢復BD I型患者的認知和情緒處理能力，對于BD I型患者盡早恢復社會功能并重返社會具有積極作用。本研究存在一定的局限性，樣本量較小且患者均來自同一醫(yī)院，可能導致結果產(chǎn)生一定的選擇偏倚，今后可進行多中心大樣本研究，以進一步確證BD I型患者功能性(情感和認知功能)改變的神經(jīng)解剖學基礎；同時可比較BD I型與II型患者的腦影像學差異，探索BD亞型(I型和II型)之間病理生理學機制的差異性。