肖愛(ài)祥，葉君榮，于　林，葛鑫宇，韋紅梅，胡號(hào)應(yīng)，吳升偉,李思玨，龍緒星，李麗華，林雁芬

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，廣州市惠愛(ài)醫(yī)院，廣東　廣州　510370

前2位作者對(duì)本文有同等貢獻(xiàn)，均為第一作者

肥胖指機(jī)體能量、體脂代謝平衡機(jī)制紊亂所導(dǎo)致的體內(nèi)脂肪積聚過(guò)量或分布異常的慢性疾病。國(guó)外調(diào)查顯示，精神病患者罹患肥胖的發(fā)生率是33.2%～38.0%[1-2]；國(guó)內(nèi)2016年一項(xiàng)對(duì)1 272例精神病患者的回顧性分析結(jié)果顯示，住院精神病患者肥胖和超重的發(fā)生率分別為9.3%和23.8%[3]。進(jìn)一步的研究證實(shí)，非典型抗精神病藥物(Atypical antipsychotics，APS)可影響糖脂代謝，是造成精神病患者體重增加的重要原因[4]。有研究報(bào)道，20%的奧氮平服用者出現(xiàn)明顯體質(zhì)量增加，其中的37%在服用5年內(nèi)確診Ⅱ型糖尿病[5]。藥源性肥胖既增加罹患其他軀體疾病的風(fēng)險(xiǎn)，又降低患者的自我認(rèn)同和治療依從性[5-6]，影響其生活質(zhì)量[7]。因此，尋找對(duì)藥源性肥胖安全有效的治療措施有重要臨床意義。穴位埋線(xiàn)是根據(jù)針灸理論，通過(guò)針具和藥線(xiàn)在穴位內(nèi)刺激經(jīng)絡(luò)、平衡陰陽(yáng)、調(diào)和氣血、調(diào)整臟腑，達(dá)到治療疾病的目的，多用于慢性疾病的治療。目前國(guó)內(nèi)鮮有關(guān)于穴位埋線(xiàn)治療APS藥源性肥胖的文獻(xiàn)報(bào)道，本研究采用隨機(jī)對(duì)照研究方法，通過(guò)觀察中醫(yī)療效、體質(zhì)量、精神癥狀和不良反應(yīng)等指標(biāo)，評(píng)價(jià)穴位埋線(xiàn)對(duì)APS藥源性肥胖的臨床療效和安全性。

1　對(duì)象與方法

1.1　對(duì)象

本研究的病例為2016年6月-2018年2月在廣東省某精神專(zhuān)科三級(jí)甲等醫(yī)院中醫(yī)科住院或門(mén)診的隨訪患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第5版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fifth edition，DSM-5)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，且按醫(yī)囑單一或聯(lián)合服用APS(僅包括利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑)；②服用APS后出現(xiàn)體質(zhì)量增加，符合《單純性肥胖病的診斷及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[8]中肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量(kg)=[身高(cm)-100]×0.9，體質(zhì)量超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量的20%為I度肥胖，超過(guò)30%為Ⅱ度肥胖，超過(guò)40%～50%為Ⅲ度肥胖，超過(guò)50%為Ⅳ度肥胖；③性別不限，年齡18～60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非抗精神病藥導(dǎo)致的肥胖，如神經(jīng)內(nèi)分泌疾病引起的肥胖；②有妊娠計(jì)劃、妊娠期、哺乳期婦女；③合并嚴(yán)重心、肝、腎損害或嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙；④凝血功能障礙或一直使用抗凝藥如法華林、肝素類(lèi)藥物；⑤嚴(yán)重懼針者，對(duì)羊腸線(xiàn)過(guò)敏者；⑥近8周內(nèi)服用減肥藥物，如芬氟拉明、二甲雙胍等。脫組標(biāo)準(zhǔn)：①治療期間因各種原因未按要求完成研究，中途退出者；②研究過(guò)程中病情變化致無(wú)法配合相關(guān)的評(píng)估和執(zhí)行干預(yù)措施者。所有患者均自愿參加本研究，并簽署知情同意書(shū)。實(shí)施機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)已對(duì)本研究審查并批準(zhǔn)(2015第38號(hào))。

樣本量估算：α取雙側(cè)0.05，設(shè)定檢驗(yàn)效能β為0.9，使用公式n=2×[(uα+uβ)2σ2]/δ2估算所需受試者數(shù)量，其中uα=1.96，uβ=1.281，σ=10.91，δ=5.09，計(jì)算得出n≈98?？紤]樣本流失率約為10%，實(shí)際樣本量n=98×(1+10%)≈108，即干預(yù)組和對(duì)照組各54例。

1.2　研究設(shè)計(jì)

本研究采用隨機(jī)、三盲、對(duì)照的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，入組病例由計(jì)算機(jī)生成隨機(jī)數(shù)字方式，隨機(jī)分入埋線(xiàn)組和對(duì)照組。主管醫(yī)師和主管護(hù)士對(duì)患者分組不知情，實(shí)施埋線(xiàn)/假針刺的中醫(yī)師對(duì)本研究不知情，僅根據(jù)分配卡信息給予對(duì)應(yīng)處理。干預(yù)前后的體質(zhì)量測(cè)量、量表評(píng)定由不參與研究設(shè)計(jì)和干預(yù)的第三方完成。

1.3　干預(yù)方法

埋線(xiàn)組給予穴位埋線(xiàn)聯(lián)合常規(guī)護(hù)理干預(yù)，對(duì)照組給予假針刺聯(lián)合常規(guī)護(hù)理干預(yù)。穴位埋線(xiàn)，穴位選取和定位參照全國(guó)高等中醫(yī)藥教育教材《針灸治療學(xué)(第二版)》[8]，取穴，主穴：天樞、氣海、中脘、下脘；根據(jù)辨證，增加配穴：①脾虛濕阻型：陰陵泉、脾俞、太白；②胃熱濕阻型：曲池、上巨虛、合谷；③肝郁氣滯型：陽(yáng)陵泉、肝俞、氣海；④脾腎陽(yáng)虛型：關(guān)元、脾俞、腎俞。操作方法：患者保持合適體位；標(biāo)記：切指作“+”標(biāo)記所選腧穴。戴無(wú)菌手套，先用2.5%優(yōu)碘常規(guī)消毒皮膚，再以75%酒精脫碘。用一次性鑷子將一段長(zhǎng)約1寸的羊腸線(xiàn)夾起放入套管針的前端，勿使線(xiàn)頭外露，后接針芯。一手拇、食指繃緊或捏起進(jìn)針部位皮膚，另一手持針刺入腧穴，當(dāng)患者感覺(jué)“得氣”后，邊推針芯，邊退針管，將可吸收性外科縫線(xiàn)埋植在腧穴的肌層內(nèi)。出針后用無(wú)菌棉簽按壓針孔止血。假針刺操作方法：標(biāo)記、消毒過(guò)程與埋線(xiàn)組相同，取埋線(xiàn)組穴位旁開(kāi)1寸處的穴位淺刺，無(wú)得氣感，不予埋線(xiàn)。治療頻率：兩組均為每2周1次，療程8周，共4次。(注：如恰逢女性月經(jīng)期，則順延至月經(jīng)干凈后的次日進(jìn)行埋線(xiàn))。兩組均給予相同的常規(guī)護(hù)理干預(yù)，由主管護(hù)士負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)督促和提供心理支持，包括回顧日記、運(yùn)動(dòng)干預(yù)、心理干預(yù)、飲食指導(dǎo)和睡眠管理[9]。

1.4　療效評(píng)價(jià)

干預(yù)前和干預(yù)8周后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，包括：①中醫(yī)療效，依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002版)中的肝郁脾虛癥狀分級(jí)量化表計(jì)分，采取3級(jí)評(píng)分，通過(guò)情緒、進(jìn)食量、胃腸道三方面共8個(gè)條目量化療效。療效指數(shù)(%)=(治療前計(jì)分-治療后計(jì)分)/治療前計(jì)分×100%。療效指數(shù)≥95%為痊愈，70%≤療效指數(shù)<95%為顯效，30%≤療效指數(shù)<70%為有效，<30%為無(wú)效?？傆行?(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。②體質(zhì)量和身高，根據(jù)測(cè)量結(jié)果計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index，BMI)，BMI=體重(kg)/身高2(m)。③陽(yáng)性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)，用于評(píng)定精神癥狀的嚴(yán)重程度，共33個(gè)項(xiàng)目，包含3個(gè)分量表。其中陽(yáng)性癥狀量表、陰性癥狀量表各7個(gè)項(xiàng)目，一般精神病理量表16個(gè)項(xiàng)目，另外3個(gè)補(bǔ)充項(xiàng)目評(píng)估攻擊危險(xiǎn)性。每個(gè)項(xiàng)目按7級(jí)評(píng)分，從1分(無(wú)癥狀)到7分(極重度)。該量表中文版的信效度高，Cronbach's α系數(shù)為0.87，具有較好的內(nèi)在一致性[10]。④副反應(yīng)量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)，由美國(guó)NIMH于1973年編制，包含常見(jiàn)的不良反應(yīng)和體征，根據(jù)患者報(bào)告、體格檢查結(jié)果以及實(shí)驗(yàn)室報(bào)告進(jìn)行評(píng)定。對(duì)每項(xiàng)癥狀作三方面的評(píng)定，包括嚴(yán)重程度、癥狀和藥物的關(guān)系以及采取的措施[11]。

1.5　統(tǒng)計(jì)方法

2　結(jié)　　果

2.1　分組情況和兩組一般資料比較

將符合入組標(biāo)準(zhǔn)且自愿簽署知情同意書(shū)的111例患者隨機(jī)分為埋線(xiàn)組(n=54)和對(duì)照組(n=57)，其中2例中途退出，1例因治療過(guò)程中精神癥狀加重?zé)o法配合埋線(xiàn)操作而脫組。最終分組情況：埋線(xiàn)組53例，對(duì)照組55例，脫組率分別為1.89%和3.64%，兩組脫組率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.29，P=0.59)。受試者入組及分組情況見(jiàn)圖1。兩組患者性別、年齡、受教育程度、PANSS評(píng)分、主要用藥、體質(zhì)量、BMI差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2　兩組療效比較

2.2.1兩組體質(zhì)量及BMI比較

治療8周后，兩組體重和BMI值均較治療前下降，埋線(xiàn)組體重和BMI值低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

圖1　受試者招募流程圖

項(xiàng) 目埋線(xiàn)組(n=53)對(duì)照組(n=55)t/χ2P性別(例)男性2527 0.040.84女性2828年齡(歲)31.93±9.2834.11±8.25-1.290.20受教育程度(例)初中及以下2022 0.130.94高中、大專(zhuān)2322大學(xué)及以上1011PANSS評(píng)分(分)90.28±14.6591.06±13.33-0.290.39主要用藥(例)奧氮平1917 5.870.32利培酮1413喹硫平1313阿立哌唑1011齊拉西酮77體質(zhì)量(kg)80.56±10.9579.96±8.35 0.320.37BMI31.98±1.6331.76±1.97 0.630.26

注：PANSS，陽(yáng)性和陰性癥狀量表；BMI，體質(zhì)量指數(shù)

表2　兩組體質(zhì)量及BMI比較

注：BMI，體質(zhì)量指數(shù)；a與治療前比較，P<0.05

2.2.2兩組總有效率比較

治療8周后，埋線(xiàn)組痊愈12例，顯效19例，有效18例，無(wú)效4例；對(duì)照組痊愈2例，顯效6例，有效21例，無(wú)效26例。埋線(xiàn)組總有效率高于對(duì)照組(92.45% vs. 52.73%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=18.94，P<0.01)。

2.2.3兩組PANSS評(píng)分比較

治療8周后，兩組PANSS總評(píng)分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t埋線(xiàn)組=20.75，P<0.01；t對(duì)照組=22.53，P<0.01)；兩組PANSS總評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.87，P=0.19)。見(jiàn)表3。

2.3　兩組TESS評(píng)分比較

治療后埋線(xiàn)組TESS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(2.68±0.72)分vs.(3.02±0.83)分，t=-2.27，P=0.03]。

表3　兩組PANSS評(píng)分比較分)

注：PANSS，陽(yáng)性和陰性癥狀量表；a與治療前比較，P<0.05

3　討　　論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，APS對(duì)5-羥色胺(5-HT)、組織胺、去甲腎上腺素(NE)、乙酰膽堿(Ach)受體等神經(jīng)遞質(zhì)的作用，以及對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響，使患者食欲增加、自主活動(dòng)減少，加劇脂肪沉積，最終導(dǎo)致體重增加[12]。我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)籍《黃帝內(nèi)經(jīng)》《素問(wèn)》等把導(dǎo)致肥胖的原因歸納為先天稟賦、飲食不節(jié)、好逸惡勞，并根據(jù)脂肪分布，將肥胖者分為“脂人”“膏人”和“肉人”3種基本類(lèi)型，對(duì)應(yīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“均一性肥胖”“腹型肥胖型”和“肌肉發(fā)達(dá)所致超重”[13]。

關(guān)于肥胖機(jī)制的中醫(yī)理論研究中，眾多學(xué)者認(rèn)為肥胖的發(fā)生與脾胃功能密切相關(guān)，病機(jī)為“陽(yáng)氣衰弱，痰濕壅盛”，其本為脾胃不足，運(yùn)化轉(zhuǎn)輸無(wú)力，水谷精微失于輸布，化為膏脂和水濕，留滯體內(nèi)而致肥胖。脾腎功能失調(diào)是肥胖病形成的主要病理基礎(chǔ)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示，APS可通過(guò)影響糖脂代謝等途徑使體質(zhì)量增加，這種代謝水平的降低，是“陽(yáng)氣衰弱”在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)水平的解釋[14-16]。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療前后PANSS總評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，埋線(xiàn)組總有效率高于對(duì)照組(92.45% vs. 52.73%)，治療8周后，埋線(xiàn)組體質(zhì)量、BMI和TESS評(píng)分均低于對(duì)照組，提示穴位埋線(xiàn)治療APS導(dǎo)致的藥源性肥胖的效果優(yōu)于假針刺，且也不會(huì)加重患者的精神癥狀和不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)研究報(bào)道，穴位埋線(xiàn)治療單純性肥胖的總有效率為86.67%～95.56%[17-20]。本研究通過(guò)體質(zhì)量、BMI等評(píng)價(jià)穴位埋線(xiàn)對(duì)APS藥源性肥胖的治療效果，但未進(jìn)一步探究其可能的治療機(jī)制。關(guān)于其治療機(jī)制，分子醫(yī)學(xué)研究顯示埋線(xiàn)對(duì)神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)以及消化系統(tǒng)有調(diào)整作用，主要為：①脾胃經(jīng)和任脈穴位埋線(xiàn)有控制食欲、增加腸道排泄和減少吸收的效果，間接驗(yàn)證脾胃主運(yùn)化的作用[21]；②通過(guò)提高脂肪過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)mRNA的表達(dá)，增強(qiáng)肝臟脂蛋白脂酶(LPL)和肝脂酶(HL)活性，降低血清總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL-C)水平，從而達(dá)到減肥和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂的目的[22]；③通過(guò)提高下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)的功能對(duì)脂質(zhì)代謝進(jìn)行調(diào)整，從而達(dá)到減肥的效應(yīng)[23]。然而，鮮有研究從分子遺傳學(xué)角度探討穴位埋線(xiàn)治療APS藥源性肥胖的機(jī)制，建議將來(lái)的研究可從分子遺傳學(xué)方向進(jìn)一步探討穴位埋線(xiàn)治療APS藥源性肥胖的機(jī)制。本研究中，對(duì)照組(假針刺安慰治療)總有效率為52.73%，導(dǎo)致此結(jié)果出現(xiàn)的可能原因是兩組均給予常規(guī)健康教育和體質(zhì)量管理指導(dǎo)，以及安慰劑效應(yīng)，因此部分對(duì)照組患者可能出現(xiàn)假陽(yáng)性效應(yīng)。

綜上所述，穴位埋線(xiàn)治療可減輕APS藥源性肥胖患者的體質(zhì)量、降低其BMI，安全性較好且不會(huì)加重患者的精神癥狀。本研究存在以下局限性：①未考慮APS治療過(guò)程中藥物種類(lèi)、劑量因素的差異對(duì)研究結(jié)果的影響；②尚未探究穴位埋線(xiàn)對(duì)不同中醫(yī)體質(zhì)的影響，國(guó)內(nèi)研究報(bào)道痰濕體質(zhì)與肥胖有顯著關(guān)聯(lián)性[24]，建議下一步研究擴(kuò)大樣本量，探討穴位埋線(xiàn)對(duì)中醫(yī)體質(zhì)的影響；③受研究設(shè)計(jì)和資源所限，未觀察治療后是否出現(xiàn)體質(zhì)量反彈及其出現(xiàn)的時(shí)間等信息，以上不足需進(jìn)一步研究完善。