李　艷，張敏杰，方　翼，賈晉生

(1.山西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，山西 太原　030001； 2.北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京　100044； 3.徐州醫(yī)科大學(xué)研究學(xué)院，江蘇 徐州　221004； 4.山西醫(yī)科大學(xué)附屬晉城煤業(yè)集團(tuán)總醫(yī)院藥劑科，山西 晉城　048006)

恩格列凈是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，能選擇性地阻斷腎臟中的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2，減少葡萄糖在腎臟的重吸收，使尿液中的葡萄糖排泄增加，從而降低2型糖尿病患者的血糖水平[1]。這種特殊的降糖機(jī)制與以往的抗糖尿病藥完全不同，它直接針對(duì)葡萄糖，降血糖作用不依賴于胰島β細(xì)胞功能和胰島素抵抗。恩格列凈于2014年5月3日首次獲得歐盟委員會(huì)的批準(zhǔn)上市，并于2014年8月1日通過(guò)了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)[2]。在我國(guó)，恩格列凈于2017年9月獲得原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)上市，尚未得到大范圍的臨床應(yīng)用。本研究通過(guò)對(duì)當(dāng)前國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的恩格列凈治療二型糖尿病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)進(jìn)行文獻(xiàn)薈萃分析(Meta分析)，對(duì)恩格列凈的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為其在我國(guó)更大范圍的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1　資料與方法

1.1　納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型：國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的RCT，語(yǔ)種僅限中英文。

1.1.2研究對(duì)象：年齡>18歲，參照世界衛(wèi)生組織或美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)及《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013版)》診斷為2型糖尿病的患者；由于糖化血紅蛋白(HbA1c)測(cè)試通常反映患者近12周的血糖控制情況[3]，故本研究?jī)H納入治療周期≥12周的RCT；排除有1型糖尿病史、嚴(yán)重的肝腎損傷、嚴(yán)重的心功能不全者；性別不限。

1.1.3干預(yù)措施：觀察組患者服用恩格列凈10或25 mg/d；對(duì)照組患者服用安慰劑。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)：HbA1c水平；空腹血糖(FBG)；體質(zhì)量變化；低血糖發(fā)生率；不良事件發(fā)生率。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表、僅以摘要發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2　檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、PubMed、Cochrane圖書(shū)館及EMbase等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2017年1月，以主題詞與自由詞結(jié)合的方式檢索。英文檢索詞包括“EmpagliflozIn”“Randomized”及“Controlled”等；中文檢索詞包括“恩格列凈”“隨機(jī)”及“對(duì)照”等。同時(shí)，在臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站(https://clinicaltrials.gov/)收集尚未發(fā)表的臨床試驗(yàn)研究，并對(duì)相關(guān)綜述和納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索。

1.3　資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名評(píng)價(jià)員分別獨(dú)自提取納入文獻(xiàn)資料，意見(jiàn)不一致時(shí)討論解決。按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.0版中RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，包含：隨機(jī)序列產(chǎn)生(選擇偏倚)；分配隱藏(選擇偏倚)；對(duì)研究者和受試者施盲(實(shí)施偏倚)；研究結(jié)果盲法評(píng)價(jià)(測(cè)量偏倚)；結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性(隨訪偏倚)；選擇性報(bào)告研究結(jié)果(報(bào)告偏倚)；其他偏倚。

1.4　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量結(jié)果以MD表示，并給出95%CI、P；二分類變量用RR表示，并相應(yīng)給出95%CI。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05，用I2評(píng)估異質(zhì)性大小。若I2<50%，提示研究間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若I2>50%，提示研究間存在異質(zhì)性，首先分析異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析或進(jìn)行描述性分析，若不存在臨床異質(zhì)性，僅存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。如果納入文獻(xiàn)數(shù)≥10篇，則進(jìn)行發(fā)表偏倚和敏感性分析。采用1次刪除1個(gè)研究的方法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果與合并結(jié)果的一致程度可在一定程度上反應(yīng)其合并結(jié)果的可靠性。

2　結(jié)果

2.1　文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初次檢索到283篇相關(guān)文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀標(biāo)題、摘要及全文，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入10篇文獻(xiàn)[4-13]。其中，2篇文獻(xiàn)[8，10]來(lái)自于同一個(gè)RCT(NCT01159600)，但受試人群不重疊，因此仍將其看作2個(gè)研究納入Meta分析。

2.2　納入文獻(xiàn)的基本特征

共納入10篇文獻(xiàn)[4-13]，涉及11 661例患者；觀察組患者給藥劑量均為10和25 mg兩種劑量；4篇文獻(xiàn)[8-11]的隨訪時(shí)間為24周，其他文獻(xiàn)的隨訪時(shí)間分別為12[6，12]、16[5]、52[7]、55[13]及78[4]周；Rosenstock等(2015年)[4]和Rosenstock等(2014年)[7]分別報(bào)告了18、78周和18、52周的治療后結(jié)果，為了盡可能減少由于隨訪時(shí)間不一致帶來(lái)的異質(zhì)性，因此只納入治療18周的結(jié)果。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

2.3　納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的10篇文獻(xiàn)中，9篇采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)分組及分配隱藏、雙盲設(shè)計(jì)，偏倚風(fēng)險(xiǎn)較??；1篇文獻(xiàn)[5]僅提及盲法，未具體描述，且未采用盲法。納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)見(jiàn)圖1—2。

2.4　Meta分析結(jié)果

2.4.1HbA1c：9篇文獻(xiàn)[4-12]報(bào)告了治療前后HbA1c水平變化，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.006，I2=52%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：治療后，觀察組患者的HbA1c水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-0.61%，95%CI=-0.67%～-0.55%，P<0.001)；按照恩格列凈的劑量進(jìn)一步行亞組分析的結(jié)果顯示，治療后，兩種劑量恩格列凈組患者的HbA1c水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(10 mg劑量：WMD=-0.57%，95%CI=-0.64%～-0.49%，P<0.001；25 mg劑量：WMD=-0.66%，95%CI=-0.75%～-0.57%，P<0.001)，見(jiàn)圖3。

2.4.2FBG：7篇文獻(xiàn)[4-7，9，11-12]報(bào)告了治療前后FBG水平變化，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.01，I2=53%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的FBG水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.58，95%CI=-1.75～-1.42，P<0.001)；按照恩格列凈的不同劑量進(jìn)一步行亞組分析的結(jié)果顯示，治療后，兩種劑量恩格列凈組患者的FBG水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(10 mg劑量組：MD=-1.44，95%CI=-1.67～-1.22，P<0.001；25 mg劑量組：MD=-1.73，95%CI=-1.95～-1.51，P<0.001)，見(jiàn)圖4。

表1　納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1　Basic characteristics of involved literature

注：“—”表示無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)

Note：“—”means no related data

圖1　偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖Fig 1　Bar diagram of bias risk

圖2　偏倚風(fēng)險(xiǎn)總圖Fig 2　General drawing of bias risk

2.4.3體質(zhì)量：9篇文獻(xiàn)[4-12]報(bào)告了治療前后體質(zhì)量變化，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.74，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的體質(zhì)量明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.81，95%CI=-1.94～-1.69，P<0.001)；按照恩格列凈的不同劑量進(jìn)一步行亞組分析的結(jié)果顯示，治療后，兩種劑量恩格列凈組患者的體質(zhì)量均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(10 mg劑量：MD=-1.71，95%CI=-1.89～-1.52，P<0.001；25 mg劑量：MD=-1.92，95%CI=-2.11～-1.74，P<0.001)，見(jiàn)圖5。

2.4.4不良反應(yīng)發(fā)生率：7篇文獻(xiàn)[5-11]報(bào)告了研究過(guò)程中的藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.17，I2=27%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.29，95%CI=1.11～1.50，P=0.001)；按照恩格列凈的不同劑量進(jìn)一步行亞組分析的結(jié)果顯示，10 mg恩格列凈組患者不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.21，95%CI=0.98～1.50，P=0.08)，25 mg恩格列凈組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.37，95%CI=1.11～1.70，P=0.004)，見(jiàn)圖6。提示，恩格列凈相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率可能與其劑量呈正比，劑量越大，不良反應(yīng)發(fā)生率越高。

2.4.5低血糖發(fā)生率：10篇文獻(xiàn)[4-13]均報(bào)告了研究過(guò)程中的低血糖發(fā)生率，各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.71，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者低血糖發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.02，95%CI=0.94～1.10，P=0.69)；按照恩格列凈的不同劑量進(jìn)一步行亞組分析的結(jié)果顯示，兩種劑量恩格列凈組患者低血糖發(fā)生率與對(duì)照組的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(10 mg劑量：OR=1.00，95%CI=0.89～1.13，P=0.95；25 mg劑量：OR=1.03，95%CI=0.92～1.16，P=0.62)，見(jiàn)圖7。提示，恩格列凈不會(huì)增加患者低血糖的發(fā)生概率。

圖3　兩組患者HbAlc水平比較的Meta分析森林圖Fig 3　Forest plot of Meta analysis on comparison of HbAlc levels between two groups

圖4　兩組患者FBG水平比較的Meta分析森林圖Fig 4　Forest plot of Meta analysis on comparison of FBG levels between two groups

圖5　兩組患者體質(zhì)量比較的Meta分析森林圖Fig 5　Forest plot of Meta analysis on comparison of body mass between two groups

2.5　敏感性分析和發(fā)表偏倚分析

采用逐項(xiàng)剔除的方法進(jìn)行敏感性分析，剔除前后Meta分析結(jié)果的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明本研究穩(wěn)定性良好。由于10篇文獻(xiàn)報(bào)告了結(jié)局指標(biāo)低血糖發(fā)生率，且藥源性低血糖是口服降糖藥安全性的非常重要的指標(biāo)之一，因此，以低血糖發(fā)生率進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。結(jié)果顯示，倒漏斗圖左右大致對(duì)稱，且所有研究均落在虛線95%之內(nèi)，見(jiàn)圖8—9。提示，本研究結(jié)果受發(fā)表偏倚影響的可能性較小。

3　討論

本研究結(jié)果顯示，與安慰劑比較，恩格列凈能有效降低2型糖尿病患者的HbA1c、FBG水平，降糖效果顯著；同時(shí)，恩格列凈可減輕患者體質(zhì)量。超重/肥胖是心血管疾病和產(chǎn)生胰島素抵抗的一個(gè)很重要的危險(xiǎn)因素[14-15]，因此，應(yīng)用恩格列凈可能會(huì)有益于心血管系統(tǒng)疾病。這在EMPA-REG OUTCOMETM：NCT01131676試驗(yàn)中得到了印證，該試驗(yàn)結(jié)果表明，恩格列凈是唯一可以降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的口服降糖藥[13]。恩格列凈對(duì)低血糖的發(fā)生率無(wú)影響，但恩格列凈組患者藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率較高。按照恩格列凈的不同劑量進(jìn)一步行亞組分析，發(fā)現(xiàn)其藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率可能與其劑量呈正相關(guān)，劑量越大，不良反應(yīng)發(fā)生率可能越高，與房劍英等[16]“恩格列凈組患者不良事件發(fā)生率顯著低于安慰劑組”的安全性分析結(jié)果不一致。經(jīng)對(duì)比分析，原因可能是由于本研究納入的不良反應(yīng)為藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，而房劍英等[16]納入的不良反應(yīng)為試驗(yàn)期間所有的不良反應(yīng)/事件。本研究結(jié)果提示，恩格列凈有可能會(huì)增加藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。結(jié)合亞組分析結(jié)果，建議盡量

圖6　兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 6　Forest plot of Meta analysis on comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups

圖7　兩組患者低血糖發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 7　Forest plot of Meta analysis on comparison of incidences of hypoglycemia between two groups

圖8　10 mg劑量恩格列凈組患者低血糖發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 8　Inverted funnel plot of incidence of hypoglycemia in empagliflozin group with dose of 10 mg

圖9　25 mg劑量恩格列凈組患者低血糖發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 9　Inverted funnel plot of incidence of hypoglycemia in empagliflozin group with dose of 25 mg

采用較低劑量(10 mg)，可減少恩格列凈相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。但由于本研究并未評(píng)價(jià)其他具體相關(guān)不良反應(yīng)，因此，臨床用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，注意用藥劑量，并關(guān)注其他不良反應(yīng)的發(fā)生。

本研究的優(yōu)勢(shì)：納入的10項(xiàng)研究均為RCT，其中9項(xiàng)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)低；結(jié)局指標(biāo)均為客觀指標(biāo)，可以較客觀地評(píng)價(jià)恩格列凈的有效性和安全性；納入研究所選人群涵蓋范圍廣，納入樣本量多，共11 661例患者；8項(xiàng)研究均納入了亞洲人群(其中4項(xiàng)包含中國(guó))，因此，可以很好地體現(xiàn)恩格列凈用于我國(guó)人群的有效性和安全性。

同時(shí)，本研究也存在一定的局限性：由于未納入RCT的延長(zhǎng)試驗(yàn)，大部分研究的治療時(shí)間均為24周(約6個(gè)月)內(nèi)，因此，對(duì)恩格列凈的長(zhǎng)期(約1～2年)療效及安全性評(píng)價(jià)受到了限制；本研究?jī)H采用不良反應(yīng)發(fā)生率和低血糖發(fā)生率來(lái)評(píng)價(jià)恩格列凈的安全性，但其實(shí)許多口服降糖藥還會(huì)對(duì)心血管、泌尿系統(tǒng)等方面造成不良影響，安全性評(píng)價(jià)還可以更加全面。

綜上所述，恩格列凈可有效控制2型糖尿病患者的血糖，減輕其體質(zhì)量，且不會(huì)增加低血糖的發(fā)生概率，但可能會(huì)增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生概率。但由于所納入研究隨訪期均較短，納入評(píng)價(jià)指標(biāo)較少，故希望通過(guò)納入更多長(zhǎng)期研究來(lái)探索恩格列凈長(zhǎng)期應(yīng)用的有效性和安全性。