張建偉，朱朝霞，宋明輝，張榮厚

(解放軍第159中心醫(yī)院藥械科，河南 駐馬店　463000)

泌尿外科手術(shù)大多為清潔-污染切口手術(shù)，術(shù)后繼發(fā)泌尿系統(tǒng)感染的發(fā)生率約為4%～10%[1]；其中，輸尿管軟鏡碎石術(shù)術(shù)后因感染發(fā)展成尿源性膿毒血癥的發(fā)生率為0～4.5%[2-3]。泌尿系統(tǒng)感染的主要致病菌為革蘭陰性菌，革蘭陰性菌中又以大腸埃希菌最為多見(jiàn)[4-5]。臨床藥師參與了1例輸尿管軟鏡碎石術(shù)后感染耐碳青霉烯類(lèi)大腸埃希菌致尿源性膿毒血癥患者的抗感染治療，現(xiàn)報(bào)告如下，以期為今后臨床藥師針對(duì)相關(guān)疾病開(kāi)展藥學(xué)服務(wù)提供參考。

1　病例資料

某64歲男性患者，身高170 cm，體質(zhì)量64 kg。主因“左腎結(jié)石”行“經(jīng)尿道軟性輸尿管腎盂鏡下左腎結(jié)石鈥激光碎石術(shù)”，術(shù)后恢復(fù)順利，無(wú)發(fā)熱及腰部疼痛等不適，術(shù)后第10日出現(xiàn)間斷發(fā)熱，體溫最高為38.2 ℃，伴間斷惡心、嘔吐等不適。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予對(duì)癥抗感染治療后(頭孢曲松、左氧氟沙星)，癥狀無(wú)明顯緩解，以“腎結(jié)石術(shù)后、泌尿系統(tǒng)感染”于2017年7月10日收入解放軍第159中心醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”)泌尿外科?；颊叻裾J(rèn)既往史、家族史及藥品不良反應(yīng)史。入院體格檢查：左腎區(qū)無(wú)隆起，未觸及腫大腎臟，左腎區(qū)叩擊痛弱陽(yáng)性，左側(cè)輸尿管壓痛陰性；留置尿管，引流尿液混濁。輔助檢查(7月9日)：血常規(guī)檢查結(jié)果顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)19.01×109/L，中性粒細(xì)胞百分比92.30%；尿常規(guī)檢查結(jié)果顯示，白細(xì)胞為500 cell/ul，清晰度為云霧狀，潛血200 cell/ul；生化檢查結(jié)果顯示，尿素17.9 mmol/L，肌酐130 μmol/L，葡萄糖9.9 mmol/L；凝血五項(xiàng)檢查結(jié)果正常；降鈣素原10.2 ng/ml。

2　主要治療經(jīng)過(guò)

入院第1日(7月10日)，給予患者哌拉西林他唑巴坦及左氧氟沙星注射液治療，給予抗菌藥物治療前進(jìn)行尿標(biāo)本培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(yàn)。入院第3日(7月12日)，患者體溫最高為38 ℃；尿培養(yǎng)結(jié)果提示大腸埃希菌，對(duì)米諾環(huán)素、呋喃妥因敏感，對(duì)哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、左氧氟沙星、慶大霉素、阿米卡星、亞胺培南、美羅培南及頭孢他啶等藥物均耐藥，血培養(yǎng)結(jié)果同尿培養(yǎng)結(jié)果，遂停用上述2種抗菌藥物，口服米諾環(huán)素膠囊。入院第4日(7月13日)，患者仍有間斷性發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.2 ℃，伴腹脹、黑便，考慮消化道出血，尿培養(yǎng)結(jié)果提示大腸埃希菌，對(duì)呋喃妥因中介，對(duì)美羅培南、亞胺培南等藥物均耐藥；臨床藥師會(huì)診，根據(jù)7月12日的尿培養(yǎng)結(jié)果、患者目前的體征及藥品說(shuō)明書(shū)，建議加強(qiáng)膀胱沖洗，停用米諾環(huán)素膠囊，改為頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合亞胺培南西司他丁治療，醫(yī)師采納建議。入院第6日(7月15日)，患者無(wú)發(fā)熱等不適，凝血五項(xiàng)檢查結(jié)果正常；血常規(guī)檢查結(jié)果顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)14.05×109/L，中性粒細(xì)胞百分比87.40%，血小板計(jì)數(shù)259×109/L。入院第8日(7月17日)，再次行尿培養(yǎng)結(jié)果提示大腸埃希菌，對(duì)亞胺培南、美羅培南、頭孢曲松、頭孢他啶及頭孢哌酮舒巴坦等藥物敏感，對(duì)環(huán)丙沙星、阿米卡星及頭孢呋辛等藥物耐藥；血培養(yǎng)結(jié)果提示無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)；凝血五項(xiàng)檢查結(jié)果顯示，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.95，活化部分凝血酶時(shí)間58.4 s，凝血酶原時(shí)間16.7 s；全身無(wú)明顯瘀斑，無(wú)鼻衄、黑便等全身出血傾向。臨床藥師及時(shí)告知醫(yī)師，建議加用維生素K1注射液10 mg，肌內(nèi)注射，醫(yī)師采納建議。入院第10日(7月19日)，患者無(wú)發(fā)熱等不適，白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.78×109/L，中性粒細(xì)胞百分比87.11%，血小板計(jì)數(shù)241×109/L，降鈣素原0.69 ng/ml。再次請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，臨床藥師建議停用亞胺培南西司他丁，繼續(xù)使用頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療，醫(yī)師采納建議。入院第18日(7月27日)，患者體溫正常，導(dǎo)尿管引流通暢，尿液顏色正常，尿培養(yǎng)和血培養(yǎng)檢查提示無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)，凝血五項(xiàng)檢查結(jié)果恢復(fù)正常，停用頭孢哌酮舒巴坦、維生素K1注射液。入院第20日(7月29日)，患者出院。出院后1個(gè)月進(jìn)行隨訪，患者體溫未再升高?；颊咦≡浩陂g抗菌藥物應(yīng)用情況見(jiàn)表1。

表1　患者住院期間抗菌藥物應(yīng)用情況Tab 1　Application of antibiotics on patients during hospital stays

3　藥學(xué)監(jiān)護(hù)

該患者為耐碳青霉烯類(lèi)大腸埃希菌引起的尿源性膿毒血癥，臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行了個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)，監(jiān)護(hù)要點(diǎn)如下。

3.1　抗感染方案的調(diào)整

因我院無(wú)注射用替加環(huán)素，故醫(yī)師選用米諾環(huán)素口服劑型進(jìn)行抗感染治療，換藥后第2日，患者感染癥狀無(wú)明顯改善，請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。臨床藥師認(rèn)為，患者病情危重，米諾環(huán)素膠囊對(duì)消化道刺激較大，且口服藥物起效較慢，干擾因素較多，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[6-8]，并結(jié)合尿培養(yǎng)結(jié)果提示該大腸埃希菌對(duì)亞胺培南最低抑菌濃度為8 mg/L，建議將抗感染方案調(diào)整為亞胺培南西司他丁聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療。入院第8日，患者尿培養(yǎng)結(jié)果提示細(xì)菌耐藥性有所改變，臨床藥師再次建議調(diào)整抗感染治療方案，僅采用頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療。

3.2　抗感染方案的療效評(píng)價(jià)

醫(yī)師采納臨床藥師會(huì)診建議，調(diào)整抗感染治療方案后，患者體溫?zé)o異常，血常規(guī)、降鈣素原等感染指標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn)。調(diào)整方法治療第14日，患者的尿液顏色正常，尿培養(yǎng)和血培養(yǎng)結(jié)果提示無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)，證明抗感染治療方案調(diào)整有效。

3.3　維生素K缺乏的評(píng)價(jià)與監(jiān)護(hù)

臨床藥師在藥學(xué)監(jiān)護(hù)時(shí)發(fā)現(xiàn)患者的凝血功能異常，但并無(wú)明顯全身出血傾向。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[9]和頭孢哌酮舒巴坦的藥品說(shuō)明書(shū)，該患者存在高齡、免疫功能低下及用藥療程>7 d等導(dǎo)致凝血功能異常的高危因素，建議加用維生素K1注射液，及時(shí)防止了凝血功能進(jìn)一步惡化和全身出血。

4　討論

4.1　輸尿管軟鏡碎石術(shù)后預(yù)防尿源性膿毒血癥的建議

泌尿系統(tǒng)感染是感染性疾病中最常見(jiàn)的類(lèi)型之一，全球每年約有1億5千萬(wàn)至2億5千萬(wàn)患者發(fā)生該病，且40%～50%的女性和5%的男性在一生中會(huì)發(fā)生1次泌尿系統(tǒng)感染[10]。該患者為碎石術(shù)后繼發(fā)尿源性膿毒血癥，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[1，10-12]：術(shù)前未放置雙J管、近期因尿路結(jié)石發(fā)熱和術(shù)中感染跡象增加等是術(shù)后繼發(fā)尿源性膿毒血癥的高危因素；可通過(guò)圍術(shù)期選用相關(guān)指南推薦的抗菌藥物于術(shù)前0.5 h預(yù)防性給藥、縮短住院時(shí)間、采用封閉式引流及盡可能早的拔除引流管等措施降低術(shù)后泌尿系統(tǒng)感染發(fā)生率；此外，可通過(guò)監(jiān)測(cè)血白細(xì)胞變化(主要是白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常值)和術(shù)后高熱來(lái)早期發(fā)現(xiàn)泌尿系統(tǒng)感染，積極地進(jìn)行早期治療，防止病情進(jìn)展為尿源性膿毒血癥。

4.2　耐碳青霉烯類(lèi)大腸埃希菌感染的聯(lián)合治療方案

耐碳青霉烯類(lèi)大腸埃希菌檢出菌株數(shù)約占大腸埃希菌總檢出菌株數(shù)的4%，大腸埃希菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的總體耐藥率約為1.4%[13]。其耐藥機(jī)制為：產(chǎn)生碳青霉烯酶；產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶或Ampcβ-內(nèi)酰胺酶；細(xì)菌膜孔蛋白的缺失或減少[14]。一旦確診耐碳青霉烯類(lèi)大腸埃希菌感染，應(yīng)采用“聯(lián)合治療、重拳出擊”的策略，積極進(jìn)行抗感染治療。Daikos等[15]對(duì)耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌科細(xì)菌引起的49例肺炎患者采用碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物單獨(dú)治療與其聯(lián)合其他抗菌藥物治療的對(duì)照研究結(jié)果顯示，碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物聯(lián)合其他抗菌藥物治療組患者的生存率顯著高于碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物單獨(dú)治療組。本案例中，患者使用亞胺培南西司他丁聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦的治療方案。采用碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物與第3代頭孢菌素+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑聯(lián)合應(yīng)用，能發(fā)揮各藥的抗菌作用，主要原理為：(1)對(duì)于產(chǎn)碳青霉烯酶菌株，可以通過(guò)碳青霉烯抗菌藥物的“底物自殺作用”，保護(hù)第3代頭孢菌素+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的抗菌作用，該理論與動(dòng)物模型上成功使用“自殺底物”厄他培南與多利培南聯(lián)合治療產(chǎn)KPC型碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的治療理論相似[16]；(2)對(duì)于產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶或Ampcβ-內(nèi)酰胺酶合并膜孔蛋白缺失或減少，則可以利用第3代頭孢菌素+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑破壞細(xì)胞壁，增加進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)的碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物而發(fā)揮抗菌作用。該治療方案在患者身上起到了良好效果，但國(guó)內(nèi)僅個(gè)別文獻(xiàn)報(bào)道了此用法[14]，且國(guó)外體外聯(lián)合藥物敏感試驗(yàn)試驗(yàn)結(jié)果提示，約有45%的銅綠假單胞菌對(duì)頭孢哌酮舒巴坦與亞胺培南的聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)生拮抗作用，故此用法尚缺乏大規(guī)模的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證，需要謹(jǐn)慎使用。

4.3　頭孢哌酮誘發(fā)凝血功能異常的機(jī)制與治療

文獻(xiàn)報(bào)道，抗菌藥物致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)病例數(shù)占全部不良反應(yīng)病例數(shù)的32.7%，且主要為凝血功能異常[9]。其中，頭孢哌酮舒巴坦導(dǎo)致的凝血功能障礙與頭孢哌酮有關(guān)，多發(fā)生于用藥后3～12 d[17]。頭孢哌酮誘發(fā)凝血功能異常的高危因素主要包括用量大(>6 g/d)，療程長(zhǎng)(>5 d)[18]，患者為高齡、免疫功能低下及有胃腸道疾病史，與非甾體抗炎藥聯(lián)合應(yīng)用等。其主要發(fā)生機(jī)制包括：(1)從藥動(dòng)學(xué)分析，頭孢哌酮在體內(nèi)幾乎不代謝，40%以上自膽道經(jīng)腸道排泄，對(duì)腸道菌群的影響較大，抑制了維生素K在腸道的合成，使維生素K來(lái)源減少[19]；(2)從藥物結(jié)構(gòu)上分析，頭孢哌酮含有N-甲基硫化四氮唑側(cè)鏈，體內(nèi)代謝需要消耗維生素K，引起凝血酶原及凝血因子Ⅱ、Ⅲ、Ⅸ及Ⅹ的減少[9]；(3)誘發(fā)血小板功能障礙，往往伴隨血小板計(jì)數(shù)降低。該患者僅有凝血功能異常，血小板計(jì)數(shù)正常，無(wú)全身出血傾向，可以繼續(xù)使用頭孢哌酮舒巴坦，另加用維生素K進(jìn)行預(yù)防。當(dāng)患者有消化道出血、皮膚瘀斑等出血癥狀時(shí)，應(yīng)及時(shí)停用頭孢哌酮舒巴坦。

綜上所述，臨床藥師在本病例中，通過(guò)查找相關(guān)文獻(xiàn)和自身的專(zhuān)業(yè)知識(shí)，積極參與到臨床抗感染方案的制訂中，并擬定了詳細(xì)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)方案，有效地防止了藥品不良反應(yīng)的進(jìn)一步惡化，充分發(fā)揮了在臨床治療團(tuán)隊(duì)中的積極作用。