田 艷，魯 瑤，趙玉珍，史艷芬，鄭 敏，李建初

1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，北京 100730 中日友好醫(yī)院 2乳腺甲狀腺外科 3超聲科 4病理科，北京 100029

近年來，國內(nèi)外甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌的發(fā)病率均明顯增加，且發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化趨勢[1- 2]。甲狀腺乳頭狀癌是甲狀腺癌中最常見的類型，約占甲狀腺癌的85%，其主要治療手段是外科手術(shù)。如果甲狀腺乳頭狀癌能夠早期發(fā)現(xiàn)并及時治療，可以獲得較高的生存率，因此準(zhǔn)確的術(shù)前診斷具有重要意義。多部指南肯定了灰階超聲對甲狀腺癌的診斷價值[3]，其中聲像圖上微鈣化被認(rèn)為與甲狀腺乳頭狀癌高度相關(guān)，具有較高的特異性[4]。目前臨床用于甲狀腺檢查的超聲探頭頻率一般小于17 MHz，目前尚未見應(yīng)用17 MHz高頻超聲對甲狀腺乳頭狀癌微鈣化的研究報道。本研究探討了17 MHz高頻超聲檢查甲狀腺乳頭狀癌微鈣化的超聲表現(xiàn)及其病理基礎(chǔ)。

資料和方法

資料來源2016年1月至2017年1月在中日友好醫(yī)院就診的經(jīng)超聲檢查和手術(shù)病理證實(shí)為甲狀腺乳頭狀癌的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)結(jié)節(jié)后緣距體表距離≥2.6 cm的甲狀腺結(jié)節(jié)(因?yàn)楫?dāng)甲狀腺結(jié)節(jié)后緣距體表距離≥2.6 cm時，使用17 MHz高頻探頭會導(dǎo)致結(jié)節(jié)超聲圖像不清晰)；(2)內(nèi)部存在粗大鈣化的甲狀腺結(jié)節(jié)(因粗大鈣化在病理標(biāo)本制作時一般會進(jìn)行脫鈣處理)。本研究經(jīng)中日友好醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均豁免知情同意。

超聲檢查方法采用德國西門子SIEMENS ACUSON3000型彩色多普勒超聲診斷儀(西門子醫(yī)療系統(tǒng)公司，美國)，9L4(4.0～9.0 MHz)線陣探頭和18L6 HD(7.0～17.0 MHz)線陣探頭，選擇儀器預(yù)設(shè)的甲狀腺條件。9L4探頭即目前普遍應(yīng)用的常規(guī)高頻探頭。具體為：患者取仰臥位，頭部后仰充分暴露頸前區(qū)。先后依次采用常規(guī)高頻超聲探頭和17 MHz高頻超聲探頭對甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行觀察，記錄結(jié)節(jié)的部位、大小、邊界、內(nèi)部回聲、后方回聲等信息，并著重觀察結(jié)節(jié)內(nèi)是否存在微鈣化，留存結(jié)節(jié)縱、橫切面圖像及動態(tài)圖像。

結(jié)節(jié)灰階超聲特征的描述及分析方法如下：(1)結(jié)節(jié)深度：掃查結(jié)節(jié)整體情況后，于橫斷面選取結(jié)節(jié)最大直徑處，測量結(jié)節(jié)后緣距體表的深度。(2)部位：甲狀腺左葉、右葉、峽部，左右葉分別又分為上、中、下3個區(qū)域。(3)大?。簻y量結(jié)節(jié)上下徑、左右徑、前后徑共3個徑線。以結(jié)節(jié)最大徑線1.0 cm為界點(diǎn)，≤1.0 cm為微小癌[5]，>1.0 cm 為非微小癌。(4)形態(tài)：分為規(guī)則與不規(guī)則，形態(tài)規(guī)則指橢圓形及類圓形，形態(tài)不規(guī)則包括分葉形、邊緣成角等其他形狀。(5)邊界：指結(jié)節(jié)與周圍腺體的連接面，分為清晰、不清晰。(6)結(jié)節(jié)內(nèi)部回聲：高回聲、等回聲、低回聲、極低回聲。高回聲指高于甲狀腺實(shí)質(zhì)回聲；等回聲指與甲狀腺實(shí)質(zhì)回聲水平相同；低回聲指低于甲狀腺實(shí)質(zhì)回聲但不低于頸前肌肉回聲；極低回聲指低于頸前肌肉回聲。(7)鈣化：本研究將最大徑≤0.2 cm的點(diǎn)狀強(qiáng)回聲稱為微鈣化，直徑>0.2 cm的強(qiáng)回聲稱為粗大鈣化[6- 7]。

組織病理學(xué)檢查方法選取施行一側(cè)或雙側(cè)葉切除后的甲狀腺標(biāo)本，標(biāo)本由外科大夫標(biāo)記出頭側(cè)。病理縱切取材，手術(shù)后組織標(biāo)本用10%甲醛溶液固定，切片為 4 μm厚，經(jīng)HE染色，病理切片制備后單獨(dú)留存。由1位5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)師在顯微鏡下觀察，對病灶病理切片做病理組織學(xué)分析，尋找鈣化并留取圖像。著重觀察以下內(nèi)容：(1)視野內(nèi)是否存在鈣化。鈣化指的是顯微鏡下所見的鈣鹽沉積。(2)觀察鈣鹽沉積的分布及形態(tài)。同心圓狀排列的鈣化小體被稱為砂粒體，是一種直徑約50～70 μm、同心圓分層狀的鈣化小體，其在顯微鏡下呈特殊的“洋蔥樣”[8]表現(xiàn)；不符合這種診斷標(biāo)準(zhǔn)的鈣鹽沉積形態(tài)被稱為不規(guī)則鈣鹽沉積。(3)腫瘤內(nèi)部的細(xì)胞與間質(zhì)成分，間質(zhì)主要是指增生纖維組織。

統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，分類變量的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以手術(shù)后病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，計算常規(guī)超聲與17 MHz超聲診斷甲狀腺結(jié)節(jié)微鈣化的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值，評價兩種方法對結(jié)節(jié)微鈣化的檢出效果。

結(jié) 果

一般情況75例甲狀腺結(jié)節(jié)患者，共102個結(jié)節(jié)接受術(shù)前超聲檢查并經(jīng)手術(shù)病理確診為甲狀腺乳頭狀癌，其中，2例患者共計3個甲狀腺結(jié)節(jié)的后緣距體表>2.6 cm被排除(結(jié)節(jié)后緣距體表距離分別為2.8、2.6、3.0 cm)，4例患者共計6個結(jié)節(jié)內(nèi)含粗大鈣化被排除，最終有69例患者共計93個結(jié)節(jié)納入研究。入選的69例患者中，男15例(21.7%)，女54例(78.3%)，平均年齡(42.4±11.6)歲(19～67歲)，男性平均年齡(28.2±10.9)歲(23～60歲)，女性平均年齡(43.6±11.5)歲(19～67歲)。

病理結(jié)果病理顯微鏡下發(fā)現(xiàn)鈣化結(jié)節(jié)患者44例(53個結(jié)節(jié))，其中，男12例(27.3%)，女32例(72.7%)，平均年齡(41.4±13.3)歲(19～67歲)；發(fā)現(xiàn)無鈣化結(jié)節(jié)患者36例(40個結(jié)節(jié))，其中，男6例(16.7%)，女30例(83.3%)，平均年齡(43.9±8.4)歲(24～60歲)。

53個甲狀腺鈣化結(jié)節(jié)中，有10個發(fā)現(xiàn)典型的砂粒體表現(xiàn)(圖1A)，均位于細(xì)胞團(tuán)內(nèi)，其中8個結(jié)節(jié)是同時存在砂粒體及不規(guī)則鈣鹽沉積，不規(guī)則鈣鹽沉積大部分位于細(xì)胞間質(zhì)及纖維化間隔內(nèi)(圖1B)。

將結(jié)節(jié)按大小分為≤1.0 cm的微小癌組(n=66)和>1.0 cm 的非微小癌組(n=27)，兩組分別有44和19個結(jié)節(jié)在顯微鏡下有鈣化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.305，P=0.358)。

常規(guī)超聲與17MHz超聲對乳頭狀癌結(jié)節(jié)微鈣化檢出情況的比較93個甲狀腺結(jié)節(jié)中，17 MHz超聲對甲狀腺乳頭狀癌微鈣化的檢出率為74.2%(69/93)，明顯高于常規(guī)超聲的59.1%(55/93)(χ2=4.742，P=0.029)。

常規(guī)超聲和17 MHz超聲對甲狀腺結(jié)節(jié)微鈣化的診斷敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為73.6%和98.1%、60.0%和57.5%、67.7%和80.6%、70.9%和75.4%、63.1%和95.8%。17 MHz超聲對結(jié)節(jié)內(nèi)部顯示更加細(xì)致，與顯微鏡下病理結(jié)果相關(guān)性更好(圖2、3)。

分析不同頻率超聲顯示的甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)部微鈣化數(shù)目，并與病理微鈣化結(jié)果進(jìn)行對照，結(jié)果顯示：常規(guī)超聲與17 MHz超聲均無微鈣化共20個結(jié)節(jié)，病理亦未發(fā)現(xiàn)鈣化，與病理結(jié)果一致。常規(guī)超聲與17 MHz超聲均有微鈣化共51個結(jié)節(jié)，其中結(jié)節(jié)內(nèi)微鈣化數(shù)>5個的結(jié)節(jié)39例，病理亦發(fā)現(xiàn)鈣化，與病理結(jié)果一致；結(jié)節(jié)內(nèi)微鈣化數(shù)<5個(實(shí)際病例均≤3個)的結(jié)節(jié)12個，病理未發(fā)現(xiàn)鈣化，與病理結(jié)果不一致。常規(guī)超聲與17 MHz超聲微鈣化表現(xiàn)相反的結(jié)節(jié)22個，5個常規(guī)超聲表現(xiàn)與病理結(jié)果一致，17個17 MHz超聲表現(xiàn)與病理結(jié)果一致。

A.甲狀腺乳頭狀癌內(nèi)部的砂粒體(箭頭)，周圍是細(xì)胞成分，呈明顯的“同心圓、洋蔥皮”結(jié)構(gòu)(HE，×200)；B.乳頭狀癌內(nèi)部不規(guī)則鈣鹽沉積(箭頭)，位于增生的纖維成分內(nèi)(HE，×100)

A.psammoma bodies (arrow) inside papillary thyroid carcinoma，with a characteristic concentric laminated appearance，surrounded by cell components (HE，×200)；B. irregular calcium deposits (arrow) inside papillary thyroid carcinoma，located mainly in proliferated fibrous tissues(HE，×100)

圖1不同鈣化形式的病理表現(xiàn)

Fig1Pathological manifestations of different calcification

A.縱切面，常規(guī)超聲示低回聲結(jié)節(jié)內(nèi)點(diǎn)狀強(qiáng)回聲(箭頭)；B.縱切面，17 MHz高頻超聲示對應(yīng)位置呈短條狀高回聲(箭頭)；C.病理結(jié)果顯示對應(yīng)位置內(nèi)呈細(xì)胞與纖維條索分隔(箭頭)(HE，×20)；D.病理結(jié)果顯示增生纖維分隔內(nèi)無鈣鹽沉積(箭頭)(HE，×40)

A. longitudinal grayscale sonogram of a thyroid hypoechoic nodule on the conventional ultrasound，showing a punctate echogenic focus (arrow)；B. longitudinal grayscale sonogram of a thyroid hypoechoic nodule on 17-MHz ultrasound，showing a hyperechoic strip (arrow)；C. pathology reveals a focal distribution of proliferated fibrous tissues (arrow) (HE，×20)；D.pathology reveals that there is no calcification in the proliferated fibrous tissues (arrow) (HE，×40)

圖2患者，男，48歲，甲狀腺左葉乳頭狀癌，結(jié)節(jié)大小0.67 cm×0.48 cm×0.67 cm

Fig2A 48-year-old male with papillary thyroid carcinoma in left thyroid lobe (nodule size： 0.67 cm×0.48 cm×0.67 cm)

討 論

高頻超聲檢查已成為臨床檢查甲狀腺結(jié)節(jié)的首選方法[9]，通過觀察甲狀腺結(jié)節(jié)的邊界和內(nèi)部結(jié)構(gòu)，提供判斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的依據(jù)[10-11]。但由于甲狀腺結(jié)節(jié)組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜多樣性，良惡性結(jié)節(jié)的超聲表現(xiàn)存在交叉現(xiàn)象。微鈣化是甲狀腺癌特異性較高的超聲特征[12]，通過仔細(xì)觀察甲狀腺結(jié)節(jié)超聲表現(xiàn)，提高甲狀腺結(jié)節(jié)的微鈣化顯示，有利于判斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性。近年來，關(guān)于超聲對甲狀腺結(jié)節(jié)的研究，限于使用7.5、13 MHz等小于17 MHz的高頻超聲[13-15]。隨著超聲檢查設(shè)備的發(fā)展，更高頻率超聲探頭逐漸應(yīng)用。本研究采用17 MHz超聲針對甲狀腺乳頭狀癌的微鈣化超聲表現(xiàn)與相應(yīng)病理進(jìn)行研究，以期進(jìn)一步加深對微鈣化的理解。

自1906年首次報道砂粒體與甲狀腺乳頭狀癌具有相關(guān)性以來[16]，聲像圖上甲狀腺結(jié)節(jié)微鈣化被認(rèn)為是砂粒體的聲像圖表現(xiàn)[17]。Bai等[18]回顧性分析了229例甲狀腺乳頭狀癌患者，其中58例(25%)發(fā)現(xiàn)砂粒體，與年齡、性別、腫瘤大小沒有相關(guān)性；Das等[19]回顧分析了54例甲狀腺乳頭狀癌細(xì)針穿刺(fine needle aspiration，F(xiàn)NA)涂片，發(fā)現(xiàn)6例(11%)存在砂粒體，與本研究結(jié)果相似。本研究在顯微鏡下發(fā)現(xiàn)53個結(jié)節(jié)存在鈣化，其中10個結(jié)節(jié)(11%)存在典型的砂粒體。常規(guī)超聲發(fā)現(xiàn)55個微鈣化結(jié)節(jié)中有7個結(jié)節(jié)存在砂粒體，17 MHz超聲發(fā)現(xiàn)69個微鈣化結(jié)節(jié)中10個存在砂粒體，超聲發(fā)現(xiàn)的微鈣化結(jié)節(jié)數(shù)量多于病理顯微鏡下存在砂粒體結(jié)節(jié)的數(shù)量。由此推測，聲像圖上微鈣化并不完全是砂粒體所致。

A.縱切面，常規(guī)超聲示低回聲結(jié)節(jié)內(nèi)多發(fā)、散在點(diǎn)狀強(qiáng)回聲(箭頭)；B.縱切面，17 MHz高頻超聲示一部分點(diǎn)狀強(qiáng)回聲呈條狀排列(箭頭)；C.病理結(jié)果示結(jié)節(jié)內(nèi)纖維呈條索狀分隔腫瘤細(xì)胞(箭頭)(HE，×20)；D.病理結(jié)果示鈣鹽沉積位于增生的纖維間隔內(nèi)(箭頭)(HE，×40)

A.longitudinal grayscale sonogram of a thyroid hypoechoic nodule on conventional ultrasound，showing multiple and diffuse punctate echogenic foci (arrows)；B. longitudinal gray scale sonogram of a thyroid hypoechoic nodule on the 17-MHz ultrasound，showing multiple punctate echogenic foci characterized as strip-shaped distribution；C. pathology reveals the fibers in the nodules separate the tumor cells in streak-like manner (arrows) (HE，×20); D.pathology reveals irregular calcium deposits in proliferated fibrous tissues (arrows) (HE，×40)

圖3患者，女，36歲，甲狀腺左葉乳頭狀癌，結(jié)節(jié)大小2.4 cm×1.9 cm×1.8 cm

Fig3A 36-year-old female with papillary thyroid carcinoma in left thyroid lobe (nodule size： 2.4 cm×1.9 cm×1.8 cm)

目前，甲狀腺乳頭狀癌微鈣化的機(jī)制仍存在爭議[20]。有研究認(rèn)為成骨相關(guān)蛋白表達(dá)增高可能與甲狀腺癌微鈣化形成有關(guān)[21-22]。Das等[19]研究認(rèn)為甲狀腺癌腫瘤細(xì)胞能自分泌鈣化物質(zhì)而形成砂粒體。根據(jù)鈣化形式不同，顯微鏡下鈣化可分為砂粒體鈣化及不規(guī)則樣鈣化[23]。本研究顯微鏡下的55個鈣化結(jié)節(jié)，其鈣化形式包括砂粒體及不規(guī)則鈣鹽沉積，與以上報道相同。所以，砂粒體和不規(guī)則鈣鹽沉積均是鈣化的重要形式。本研究還發(fā)現(xiàn)兩種鈣化的分布有不同特點(diǎn)，砂粒體主要位于腫瘤細(xì)胞間，不規(guī)則鈣鹽沉積于纖維組織中，與以往研究結(jié)果相同[18]。Bai等[18]研究認(rèn)為甲狀腺癌的鈣化形式主要有砂粒體、基質(zhì)鈣化及骨化，其中基質(zhì)鈣化的判斷標(biāo)準(zhǔn)為典型砂粒體結(jié)構(gòu)及骨基質(zhì)之外的鈣化形式，后者與本研究中的不規(guī)則鈣鹽沉積相同，并發(fā)現(xiàn)砂粒體鈣化及基質(zhì)鈣化均與甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及分期有關(guān)[18]。由此可見，無論哪種鈣化形式，微鈣化都對甲狀腺癌的診斷具有重要意義。

諸多臨床研究及Meta分析均發(fā)現(xiàn)，甲狀腺結(jié)節(jié)的微鈣化超聲征象對診斷甲狀腺癌有較高的特異度[24]。本研究采用17 MHz高頻超聲和常規(guī)超聲對93個甲狀腺乳頭狀癌結(jié)節(jié)進(jìn)行探查，結(jié)果顯示17 MHz高頻超聲掃描對甲狀腺結(jié)節(jié)微鈣化的檢出率明顯高于常規(guī)超聲，同時準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值也更高。Tahvildari等[6]研究認(rèn)為，由于18 MHz超聲的軸向分辨率為0.4 mm，因此對小于400 μm的砂粒體及不規(guī)則鈣化無法顯示。本研究中，聲像圖上微鈣化與顯微鏡下鈣化不符合的狀況均出現(xiàn)在超聲聲像圖中微鈣化數(shù)目少于5個、顯微鏡下鈣鹽沉積數(shù)目少且分散的結(jié)節(jié)。Wu等[25]研究認(rèn)為，聲像圖上的微鈣化還可能是膠體結(jié)晶、纖維化、囊內(nèi)出血的表現(xiàn)。本研究中，采用常規(guī)超聲掃查部分病灶內(nèi)部顯示微小點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，而17 MHz超聲表現(xiàn)為短條狀稍高回聲，相應(yīng)顯微鏡下切面出現(xiàn)的是纖維條索，高倍鏡下未出現(xiàn)鈣化。對于另外一些病例，常規(guī)超聲顯示為無規(guī)律分布的散在微小點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，17 MHz超聲顯示出部分微小點(diǎn)狀強(qiáng)回聲呈條狀排列，相應(yīng)低倍顯微鏡下切面顯示為纖維組織，高倍顯微鏡下顯示為鈣鹽沉積分布于增生的纖維組織中。即本組病例中常規(guī)超聲及17 MHz超聲聲像圖上的微鈣化，顯微鏡下除鈣鹽沉積還有纖維化。這些研究結(jié)果提示，聲像圖上的微鈣化不完全是顯微鏡下的鈣化；聲像圖上甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)存在數(shù)目更多的點(diǎn)狀強(qiáng)回聲對惡性的提示有更大診斷價值，但數(shù)目較少的點(diǎn)狀強(qiáng)回聲需慎重提示微鈣化。17 MHz超聲對微鈣化顯示較常規(guī)超聲更敏感，但又引起對微鈣化過度提示的不足，降低了微鈣化診斷惡性的特異度。本組病例沒有包括甲狀腺良性結(jié)節(jié)，因此有關(guān)17 MHz超聲對微鈣化的診斷價值有待進(jìn)一步深入研究。

綜上，本研究結(jié)果顯示，聲像圖上微鈣化是由病理顯微鏡下的砂粒體和不規(guī)則鈣鹽沉積所致，對甲狀腺乳頭狀癌診斷具有較高的特異性。17 MHz高頻超聲掃描對甲狀腺結(jié)節(jié)微鈣化的檢出率高于常規(guī)超聲，但會引起對微鈣化過度提示的不足，且受掃查深度的限制，需與常規(guī)超聲聯(lián)合應(yīng)用。

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