朱 婷，馬慶良

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 201203)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis)是婦科常見(jiàn)病，臨床表現(xiàn)為繼發(fā)性痛經(jīng)、盆腔痛、盆腔包塊、性交痛、不孕等，具有易侵襲、易種植、易復(fù)發(fā)的特性，且此特性與惡性腫瘤極為相似。近年來(lái)，子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病率逐年上升，且有年輕化的趨勢(shì)，其發(fā)病率在生殖年齡婦女中為10%～20%，在不孕婦女中高達(dá)30%～40%，青少年中也有繼發(fā)性痛經(jīng)者，發(fā)病率高達(dá)50%。重癥子宮內(nèi)膜異位癥以手術(shù)治療為主，但術(shù)后易復(fù)發(fā)，臨床上常用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)作為術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的藥物。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)中藥葛根對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥具有較好的療效。本研究對(duì)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院80例子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后患者應(yīng)用葛根、抑那通治療，對(duì)其臨床療效、復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)進(jìn)行觀察和比較，旨在為子宮內(nèi)膜異位癥患者術(shù)后選擇藥物治療提供依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

選擇2014年7月至2017年4月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院婦產(chǎn)科行腹腔鏡或開(kāi)腹手術(shù)、并經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為子宮內(nèi)膜異位癥的患者80例，年齡20～45歲，平均32.09±6.27歲，均為育齡期女性，暫無(wú)生育要求，所有病例術(shù)前無(wú)使用激素類(lèi)藥物史，排除伴有高血壓、糖尿病、惡性腫瘤疾病者及心肝腎功能異常者。術(shù)后根據(jù)1985年美國(guó)生殖協(xié)會(huì)提出的“改良子宮內(nèi)膜異位癥分期法”(r-AFS)診斷為Ⅲ期42例、Ⅳ期38例。本研究用藥前經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均已簽署知情同意書(shū)，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為葛根組和抑那通組，每組各40例。兩組患者年齡、r-AFS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1兩組患者年齡、r-AFS評(píng)分情況[χ±S,n(%)]

Table 1 Age and r-AFS score in two groups

of patients[χ±S,n(%)]

1.2方法

1.2.1手術(shù)方法

對(duì)80例臨床診斷為子宮內(nèi)膜異位癥患者進(jìn)行全身麻醉，并根據(jù)患者年齡和對(duì)生育的要求進(jìn)行不同手術(shù)，如卵巢內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)、盆腔粘連分解術(shù)、輸卵管造口術(shù)及通液術(shù)、子宮次全切除術(shù)等。所有術(shù)中獲取的組織物送病理學(xué)檢查。

1.2.2術(shù)后藥物治療

所有患者均在術(shù)后組織病理學(xué)檢查證實(shí)為子宮內(nèi)膜異位癥后開(kāi)始藥物治療。葛根組：術(shù)后第1次月經(jīng)第3天起口服葛根片(蓓麗雅葛根片，每片0.33g，每片含異黃酮0.429mg)， 1片/天，每月21天，待下次月經(jīng)來(lái)潮第3天重復(fù)下個(gè)周期，療程為3個(gè)月；抑那通組：術(shù)后第1次月經(jīng)第3天皮下注射抑那通(注射用醋酸亮丙瑞林微球，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140007，每瓶3.75mg)，3.75mg/28天，療程為3個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1血CA125及B超

所有患者治療前后檢查血CA125及B超，用以判斷子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)展及復(fù)發(fā)情況。

1.3.2性激素水平

在所有患者治療前后月經(jīng)經(jīng)期第2～5天靜脈采血檢測(cè)性激素水平，主要包括雌二醇(E2)、促卵泡生成素(FSH)、黃體生成素(LH)。

1.3.3 Kupperman及VAS評(píng)分

采用改良Kupperman評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估絕經(jīng)癥狀程度，各項(xiàng)指標(biāo)分值0～3分，分值越高代表絕經(jīng)癥狀越嚴(yán)重。采用疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue scale，VAS)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)患者治療前后痛經(jīng)、盆腔痛及性交痛的疼痛程度，評(píng)分范圍0～10分，分值越高表明疼痛程度越嚴(yán)重。

1.3.4隨訪和療效判定

所有患者術(shù)后用藥治療3個(gè)月，停藥后隨訪3個(gè)月，了解并記錄癥狀緩解情況、藥物副反應(yīng)、癥狀復(fù)發(fā)時(shí)間。治療有效：無(wú)臨床癥狀，婦科檢查無(wú)陽(yáng)性體征，B超未發(fā)現(xiàn)盆腔包塊，CA125<35IU/L；復(fù)發(fā)：治療后再次出現(xiàn)進(jìn)行性加重的痛經(jīng)、婦科檢查有陽(yáng)性體征、B超再次提示盆腔子宮內(nèi)膜異位囊腫或CA125≥35IU/L。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0進(jìn)行分析。計(jì)量資料以χ±S表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05代表差異有顯著性。

2結(jié)果

2.1兩組療效比較

兩組患者術(shù)后1年內(nèi)的復(fù)發(fā)情況一致，葛根組與抑那通組均為7.50%(3/40)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。兩組患者治療前后血CA125變化比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表3。

表2兩組治療有效率和復(fù)發(fā)率比較[n(%)]

Table 2 Comparison of therapeutic efficiency and

recurrence rate between two groups of patients [n(%)]

2.2兩組治療前后性激素水平比較

葛根組患者治療前后性激素水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。抑那通組患者治療前后性激素水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表4。

表3兩組患者治療前后血CA125比較(χ±S)

Table 3 Comparison of blood CA125 before and after

treatment in two groups of patients(χ±S)

注：*與同組治療前相比P<0.05。

2.3兩組Kupperman、VAS評(píng)分比較

兩組患者治療3個(gè)月后，根據(jù)Kuppperman評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估不良反應(yīng)，兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。兩組治療前后盆腔疼痛及痛經(jīng)情況根據(jù)VAS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表5。

表4 兩組患者治療前后性激素比較(χ±S)

注：#與同組治療前相比P<0.05。

表5 兩組患者Kupperman、VAS評(píng)分比較(χ±S)

注：*與同組治療前相比P<0.05；#兩組相比P<0.05。

2.4兩組不良反應(yīng)情況

葛根組患者在低雌激素癥狀方面，反應(yīng)明顯小于抑那通組，且在用藥期間，患者有正常月經(jīng)來(lái)潮，故生活質(zhì)量及情緒方面無(wú)明顯變化。抑那通組用藥期間月經(jīng)停止，出現(xiàn)明顯的低雌激素癥狀，部分患者有頭痛、關(guān)節(jié)疼痛、煩躁、易怒、失眠等癥狀。

3討論

3.1子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后藥物治療能有效預(yù)防和延緩復(fù)發(fā)

子宮內(nèi)膜異位癥具有病變廣泛、形態(tài)多樣的特點(diǎn)，雖為良性疾病，但具有浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的惡性生物學(xué)行為，可形成廣泛而嚴(yán)重的粘連，成為難治之癥。治療目的主要是緩解癥狀、去除病灶、促進(jìn)生育、防止復(fù)發(fā)。近年來(lái)，腹腔鏡手術(shù)以其自身創(chuàng)傷性小且并發(fā)癥少等優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)逐漸取代了傳統(tǒng)的開(kāi)腹手術(shù)，一躍成為治療子宮內(nèi)膜異位癥的首選治療方法[1]，但是手術(shù)治療只能去除肉眼可辨認(rèn)的病灶，對(duì)于鏡下才可見(jiàn)的微小病灶、不典型病灶、不能徹底清除的病灶，術(shù)后易因卵巢激素的刺激而導(dǎo)致復(fù)發(fā)。子宮內(nèi)膜異位癥保守性手術(shù)后1年的復(fù)發(fā)率在8%～10%，術(shù)后2年的復(fù)發(fā)率約20%，術(shù)后5年的累積復(fù)發(fā)率可達(dá)到 40%～50%。另有國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)保守治療術(shù)后復(fù)發(fā)率為20%～50%，其中13%～40%需接受二次手術(shù)治療[2]。然而研究發(fā)現(xiàn)再次卵巢囊腫剔除術(shù)與初次手術(shù)相比，疼痛及囊腫的復(fù)發(fā)率相似，均為20%。因此術(shù)后加用藥物治療對(duì)預(yù)防和延緩子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)是十分必要的。目前常用治療藥物有口服避孕藥、GnRH-a、孕激素、雄激素等，各種藥物對(duì)于預(yù)防復(fù)發(fā)均存在用藥有效、停藥復(fù)發(fā)的問(wèn)題。

GnRH-a是廣泛用于子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后的藥物。正常情況下，下丘腦分泌的GnRH可刺激垂體分泌FSH和LH，進(jìn)而刺激卵巢分泌性激素，構(gòu)成下丘腦-垂體-卵巢調(diào)節(jié)系統(tǒng)。當(dāng)外源性GnRH-a占據(jù)了垂體的GnRH受體后，垂體就不再對(duì)正常GnRH起反應(yīng)，結(jié)果下丘腦-垂體-卵巢軸被阻斷，卵巢激素分泌減少至絕經(jīng)后水平。GnRH-a可致子宮內(nèi)膜異位的殘留病灶組織發(fā)生明顯萎縮、退化及壞死等，能夠從根本上改善盆腔內(nèi)環(huán)境及相關(guān)臟器組織的各項(xiàng)生理功能[3]。然而GnRH-a所致的低雌激素效應(yīng)可能導(dǎo)致更年期癥狀，甚至不可逆轉(zhuǎn)的骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，目前循證醫(yī)學(xué)建議連續(xù)使用不超過(guò)6個(gè)周期[4]。張梅瑩等[5]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于嚴(yán)重子宮內(nèi)膜異位癥患者建議行6個(gè)周期GnRH治療療程，復(fù)發(fā)率(17.0%)明顯低于行3個(gè)周期的復(fù)發(fā)率(57.9%)，但需要反向添加治療，加服雌孕激素，減輕副作用(主要是血管運(yùn)動(dòng)綜合征和骨質(zhì)疏松)。抑那通屬于GnRH-a，可有效改善子宮內(nèi)膜異位癥患者的盆腔情況并能減緩復(fù)發(fā)[6]。崔山丹[7]研究結(jié)果顯示抑那通的完全緩解率為87.5%，復(fù)發(fā)率為9.4%，不良反應(yīng)發(fā)生率為68.8%。陳帆等[8]研究發(fā)現(xiàn)抑那通的有效率為93.18%，復(fù)發(fā)率為2.27%。本研究結(jié)果與之相符，葛根組與抑那通組的臨床有效率均為92.5%(37/40)，復(fù)發(fā)率為7.5%(3/40)，療效相當(dāng)。兩組患者藥物治療后血CA125明顯下降，較治療前有明顯差異。表明腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合藥物治療能夠大幅度提高子宮內(nèi)膜異位癥的臨床治療效果，全面降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。但值得指出的是，抑那通組患者中有1例術(shù)前CA125 1 000IU/mL，考慮為卵巢癌可能，但術(shù)中發(fā)現(xiàn)為子宮內(nèi)膜異位囊腫破裂，術(shù)后病理提示為子宮內(nèi)膜異位囊腫，且術(shù)后復(fù)查CA125快速下降，趨于正常水平，同時(shí)術(shù)后予以抑那通治療后，隨訪1年未復(fù)發(fā)。

3.2中藥葛根能有效預(yù)防子宮內(nèi)膜異位灶的生長(zhǎng)

子宮內(nèi)膜異位癥是雌激素依賴(lài)性疾病，內(nèi)膜異位灶的生長(zhǎng)除依賴(lài)于卵巢產(chǎn)生的雌激素外，還依賴(lài)于異位灶雌激素的自分泌。葛根是我國(guó)傳統(tǒng)中藥，味辛、甘，性涼，可解肌退熱、透疹，生津止渴、升陽(yáng)止瀉，具有降血壓、降血糖、抗癌、解痙、提高免疫力的功效。葛根素是中藥葛根的主要成分，其有效成分為葛根異黃酮，具有植物雌激素樣的作用特點(diǎn)，對(duì)生殖期婦女有抗雌激素活性作用，能競(jìng)爭(zhēng)性地與雌激素受體相結(jié)合，因而能有效的減弱靶細(xì)胞對(duì)雌激素的應(yīng)答，從而抑制異位內(nèi)膜的生長(zhǎng)；其次葛根素可顯著抑制細(xì)胞色素芳香化酶P450基因和蛋白的表達(dá)，抑制雌激素的合成，減少雌激素的自分泌，同時(shí)可抑制血管生成因子和前列腺素合成酶等，能阻斷異位灶雌激素的自分泌及雌激素-PGE2-P450的正反饋?zhàn)饔?。俞超芹等?009年研究發(fā)現(xiàn)葛根素能通過(guò)非典型的mER途徑，抑制由雌激素激活的ERK信號(hào)通路，抑制細(xì)胞周期相關(guān)基因cyclinD1、炎癥相關(guān)基因COX-2及CYP19的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞增殖，抑制異位灶的生長(zhǎng)和炎癥反應(yīng)，改善盆腔內(nèi)環(huán)境，起到治療子宮內(nèi)膜異位癥的目的。她還通過(guò)子宮內(nèi)膜細(xì)胞體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)葛根素能抑制異位內(nèi)膜組織新生血管生成，上調(diào)凋亡基因、細(xì)胞周期依賴(lài)性蛋白激酶抑制因子基因，下調(diào)癌基因、黏附侵襲基因、生長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄因子基因，從而促進(jìn)異位細(xì)胞凋亡，改變其惡性腫瘤生物學(xué)行為。研究結(jié)果證實(shí)子宮內(nèi)膜異位癥患者在原有治療基礎(chǔ)上加入葛根能顯著改善臨床癥狀和體征。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)葛根素能明顯抑制大鼠子宮內(nèi)膜異位灶的生長(zhǎng)，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。本研究結(jié)果與之一致，葛根組患者術(shù)后治療期間無(wú)明顯低雌激素癥狀，每月月經(jīng)經(jīng)期正常，生活質(zhì)量明顯改善，較之抑那通組有明顯差異。彭麗華等[9]研究發(fā)現(xiàn)CA125升高對(duì)判斷子宮內(nèi)膜異位癥的分期和進(jìn)展有指示意義及相關(guān)性，在術(shù)后長(zhǎng)期隨訪判斷其復(fù)發(fā)中也有重要意義。李紅霞等[10]研究發(fā)現(xiàn)葛根有免疫雙向調(diào)節(jié)作用，能下調(diào)CA125水平，促進(jìn)其轉(zhuǎn)陰，阻止內(nèi)膜向外種植。本研究結(jié)果與之相符，葛根組治療后CA125明顯下降，與治療前有顯著差異。

綜上所述，筆者認(rèn)為我國(guó)傳統(tǒng)中藥葛根就植物雌激素而言具有雙向作用，在子宮內(nèi)膜異位癥保守性手術(shù)后應(yīng)用，能有效預(yù)防和緩解子宮內(nèi)膜異位癥的復(fù)發(fā)，同時(shí)又能減輕藥物所致的低雌激素不良反應(yīng)，改善患者的術(shù)后生活質(zhì)量，增加患者依從性，為中藥葛根在子宮內(nèi)膜異位癥的治療中提供臨床依據(jù)。但本研究樣本尚少，隨訪時(shí)間尚短，仍需要進(jìn)一步完善。

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