張萍萍，丁曙霞

(寧波婦女兒童醫(yī)院兒科，浙江 寧波 315000)

青春期的開(kāi)始時(shí)間對(duì)人類(lèi)健康有重要影響。既往研究證實(shí)月經(jīng)初潮較早的女性發(fā)生心血管事件、2型糖尿病、代謝綜合征和乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)更高[1-2]。近期的研究則進(jìn)一步表明較早月經(jīng)初潮和哮喘的發(fā)生關(guān)系密切，對(duì)肺部疾病的發(fā)生、病情和持續(xù)都有明確影響[3]。月經(jīng)初潮較早(≤10周歲)的少女在成年期哮喘的發(fā)生率是正常女性的2倍，而且肺功能和支氣管活性更低[4]。兒童期男性的哮喘發(fā)生率高于女性，但青春期開(kāi)始女性發(fā)病率反超直至成年，可能與氣道的發(fā)育方式和肺部體積有關(guān)[5]，而實(shí)際原因也可能涉及性激素水平和青春期的開(kāi)始時(shí)間。女性中樞性性早熟(central precocious puberty，CPP)屬于罕見(jiàn)病，臨床表現(xiàn)主要是下丘腦生長(zhǎng)激素釋放激素(GnRH)過(guò)早產(chǎn)生，促進(jìn)卵泡雌激素、黃體生成素和性激素分泌而導(dǎo)致第二性征過(guò)早出現(xiàn)。國(guó)外報(bào)道的發(fā)病率為1:(5 000～10 000)，我國(guó)尚未見(jiàn)相關(guān)的流行病學(xué)報(bào)告[6]。CPP確診后通常采用GnRH拮抗劑去阻斷青春期和第二性征發(fā)展，起到延緩身高增長(zhǎng)、骨骼閉合和維持軟骨生長(zhǎng)的作用。國(guó)外的小型研究表明CPP早期即可出現(xiàn)肺功能下降[7]，而我國(guó)CPP患兒診斷標(biāo)準(zhǔn)和病理生理均與國(guó)外兒童存在差異，該群體肺功能及其與哮喘的關(guān)系目前尚不明確。為進(jìn)一步評(píng)價(jià)CPP女童肺功能的變化，本研究納入部分患兒進(jìn)行對(duì)比研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2015年1月至2017年12月在寧波婦女兒童醫(yī)院就診的CPP患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①女性，年齡12～15歲；②既往CPP病史(根據(jù)2015版專(zhuān)家共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1])，并已接受GnRH規(guī)范治療；③身高達(dá)到本地區(qū)同年齡段人群平均水平，骨齡≥10歲，同時(shí)1年之內(nèi)增長(zhǎng)<1cm；④了解研究?jī)?nèi)容并自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①早產(chǎn)兒、小于胎齡兒、染色體異常等妊娠期疾?。虎谝驀a(chǎn)期缺氧、腦膜炎、顱腦腫瘤、外傷等導(dǎo)致繼發(fā)性CPP；③由先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、甲狀腺功能減低等導(dǎo)致性早熟；④正在使用生長(zhǎng)激素、糖皮質(zhì)激素等替代治療；⑤現(xiàn)階段出現(xiàn)哮喘癥狀、CPP確診前已合并哮喘或哮喘家族史。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患兒共24例，再選擇同期年齡相近的健康女童24例作為對(duì)照組，受試者來(lái)源于體檢人群或醫(yī)護(hù)家屬。

1.2檢查方法

所以女性均進(jìn)行體格檢查，記錄目前體重、身高、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，青春期發(fā)育評(píng)價(jià)采用Tanner分期。①肺功能檢測(cè)：兩組均接受基線(xiàn)和吸入β2受體激動(dòng)劑后肺功能計(jì)(德國(guó)JAEGER肺功能檢測(cè)儀，型號(hào)：MS-IOS)檢查，檢測(cè)指標(biāo)包括第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、FEV1/FVC、呼氣峰值流速(peak expiratory flow，PEF)、最大呼氣中段流量(maximum mid-expiratory flow，MMEF)，上述指標(biāo)結(jié)合年齡、性別、身高、體重進(jìn)行分析，以比較其占預(yù)計(jì)值的百分比。檢測(cè)開(kāi)始前先向受試者介紹操作步驟，受試女性測(cè)量期間處于站立位、佩戴鼻夾、正確放置面罩后連續(xù)吹氣3次；定量霧化吸入器給予沙丁胺醇400μg后休息10min，再重復(fù)吹氣3次，如果FEV1增加≥12%，可以認(rèn)為是支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性。②呼出氣一氧化氮(FeNO)：FeNO是氣道炎癥標(biāo)記物，采用化學(xué)發(fā)光法分析儀(瑞士ECO PHYSICS，型號(hào)CLD64)。首先讓受試者做1次深吸氣和呼氣，囑其緊含濾嘴開(kāi)始呼氣，待屏幕上白球吹入籃筐并穩(wěn)定3s以上則完成檢查，分析儀自動(dòng)計(jì)算結(jié)果，F(xiàn)eNO≤35ppb屬于正常范圍。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料使用“Kolmogorov-Smirnov”作正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差(χ±S)描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；采用Pearson相關(guān)分析對(duì)不同因素相關(guān)性進(jìn)行篩選。不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位間距)表示，組間比較采用Mann WhitheyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組一般情況的比較

所有受試者均順利完成檢查，兩組年齡、父母平均身高、月經(jīng)初潮年齡、現(xiàn)在年齡-月經(jīng)初潮年齡、月經(jīng)周期比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；而CPP組身高低于對(duì)照組，子宮長(zhǎng)度、體重、BMI均大于對(duì)照組(均P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1兩組一般情況比較結(jié)果(χ±S)

Table 1 Comparison of general data between

two groups(χ±S)

2.2肺功能檢查的比較

對(duì)照組所有研究對(duì)象的肺功能均正常，CPP組有2例(8.33%)出現(xiàn)FEV1激發(fā)后明顯增加，分別增加16.4%和17.3%；CPP組FeNO、激發(fā)前后FEV1和激發(fā)前FVC、PEF、MMEF均低于對(duì)照組(均P<0.05)，而其他肺功能參數(shù)兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2兩組肺功能參數(shù)比較結(jié)果(χ±S)

Table 2 Comparison of lung function parameters

between two groups(χ±S)

2.3相關(guān)性分析情況

子宮長(zhǎng)度與激發(fā)后FEV1/FVC、MMEF均呈負(fù)相關(guān)(r值分別為-0.581、-0.473，P值分別為0.005、0.027)，CPP診斷年齡與激發(fā)前后FEV1均呈負(fù)相關(guān)(r值分別為-0.493、-0.512，P值分別為0.039、0.006)。

3討論

3.1本研究中性早熟女童肺功能結(jié)果分析

本研究以較少病例數(shù)表明正在接受GnRH拮抗劑治療的CPP女童肺功能低于正常兒童，雖然無(wú)CPP患兒出現(xiàn)哮喘癥狀，但吸入β2受體拮抗劑后FEV1明顯改善。女性下丘腦-垂體-性腺軸過(guò)早激活會(huì)出現(xiàn)雌激素長(zhǎng)期效應(yīng)，子宮體積和內(nèi)膜厚度與青春期分期相關(guān)，卵泡產(chǎn)生的雌二醇是維持子宮和內(nèi)膜生長(zhǎng)的主要因素，而子宮長(zhǎng)度是鑒別診斷CPP和乳房早發(fā)育最敏感的參數(shù)[8]。子宮在10歲左右開(kāi)始發(fā)育，與乳房發(fā)育和青春期開(kāi)始時(shí)間接近。對(duì)出生期至40歲女性的流行病學(xué)調(diào)研也認(rèn)為，子宮體積和長(zhǎng)度對(duì)評(píng)價(jià)雌激素暴露有重要意義[9]。本研究中β2受體激動(dòng)劑治療后FEV1/FVC、MMEF與子宮測(cè)量參數(shù)均呈負(fù)相關(guān)，是長(zhǎng)期慢性雌激素保留的客觀表現(xiàn)，進(jìn)一步支持上述理論。

3.2性早熟與肺功能的相關(guān)性研究進(jìn)展

近年來(lái)有不同研究報(bào)道了月經(jīng)初潮年齡、肺功能和哮喘癥狀的相關(guān)性[10]，但專(zhuān)門(mén)針對(duì)CPP的報(bào)道依然較少。Gill等[4]研究也發(fā)現(xiàn)月經(jīng)初潮過(guò)早發(fā)生與成年后哮喘癥狀持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；Hansen等[11]也發(fā)現(xiàn)月經(jīng)初潮早于12歲人群哮喘發(fā)生率增加了2倍；該結(jié)論之后再次被Lu等[12]證實(shí)，但其將初潮年齡設(shè)定為11歲。Matalliotakis等[13]納入初潮年齡≤10歲的女性，發(fā)現(xiàn)其成年后哮喘癥狀和氣道高反應(yīng)性發(fā)生率增加，而且FEV1和FVC絕對(duì)值及其占預(yù)計(jì)值百分比均較低，研究者認(rèn)為月經(jīng)初潮較早的女性在肺部發(fā)育的關(guān)鍵階段過(guò)早暴露于高雌激素和孕激素水平，同時(shí)持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，而女性人群中性激素能直接影響肺組織，引起內(nèi)皮增殖和支氣管平滑肌肥大。有學(xué)者嘗試推測(cè)孕激素過(guò)早增加是氣道發(fā)育缺陷的主要原因，但暫未有肯定答案[4]。本研究中所有CPP女童均已接受對(duì)應(yīng)的病因治療，后期的月經(jīng)開(kāi)始時(shí)間已經(jīng)與正常女性接近(12.5歲)，孕激素的暴露時(shí)間差異可能不明顯，因此確切的原因有待進(jìn)一步研究。

3.3性早熟女童肺功能下降的原因

由于本研究中CPP組兒童已經(jīng)使用GnRH治療，因此兩組月經(jīng)初潮時(shí)間無(wú)明顯差異，但CPP患兒的下丘腦-垂體-性腺軸在8歲前已經(jīng)激活，暴露于雌激素的年齡提前(取決于CPP診斷時(shí)間)。有家兔動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明低劑量雌激素長(zhǎng)期暴露，也可以誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞增殖而導(dǎo)致氣道重塑，從而使肺功能惡化[14]。因此，本研究CPP患兒曾經(jīng)歷低劑量雌激素的長(zhǎng)期暴露，也可能導(dǎo)致氣道平滑肌細(xì)胞病理性增殖，而即使接受GnRH治療后，過(guò)早的細(xì)胞增殖在患兒成年后依然存在。Lindhardt等[15]的研究發(fā)現(xiàn)月經(jīng)初潮≤10歲的女性成年仍表現(xiàn)出明顯哮喘癥狀和較差的肺功能(FEV1和FVC較低)，印證了上述假設(shè)。本研究結(jié)果再次證明下丘腦-垂體-性腺軸過(guò)早激活的兒童，即使接受GnRH治療后肺功能依然較低。

本研究中氣道抵抗與CPP診斷年齡呈負(fù)相關(guān)，有2例患兒出現(xiàn)氣道可逆表現(xiàn)。體外研究已表明高劑量雌激素可以通過(guò)降低平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度而起到支氣管擴(kuò)張效應(yīng)[16]。本研究結(jié)果中肺功能與血清促性腺激素、雌二醇無(wú)相關(guān)性，因此認(rèn)為主要原因是體循環(huán)中性激素水平較低而無(wú)法真實(shí)反映性腺組織的真實(shí)水平。CPP組FeNO明顯低于健康對(duì)照組，雌激素α和β受體在支氣管內(nèi)皮均有表達(dá)，該受體激活抑制NO合成酶而減少NO生成，NO是重要的支氣管擴(kuò)張劑，而兒童期過(guò)早的雌激素暴露能增加受體的敏感性，最終導(dǎo)致NO生成的進(jìn)一步下降。

綜上所述，CPP女童接受GnRH治療后仍然出現(xiàn)肺功能下降和氣道高反應(yīng)性，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注該類(lèi)人群后期哮喘的預(yù)防與治療。

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