任少玉

鮑曼不動桿菌是醫(yī)院獲得性感染的主要病原菌之一，可導致多種嚴重感染，包括呼吸及相關性肺炎、腦膜炎等[1]。受抗生素廣泛應用的影響，泛耐藥菌株檢出率逐漸提高，此類菌株僅對1～2種潛在抗不動桿菌活性藥物敏感，因此受其感染的危重癥患者治療極為困難[2]。體外研究顯示泛耐藥鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素具有良好的藥敏活性，因此目前臨床多推薦應用替加環(huán)素或在此基礎上聯(lián)用其他抗生素，以防控鮑曼不動桿菌感染[3-7]。本研究重點探討了以替加環(huán)素為基礎的不同用藥方案對泛耐藥鮑曼不動桿菌肺感染的臨床及細菌學療效，旨在為有效控制此類感染提供循證學依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

對象與方法

一、研究對象

選擇2015年12月至2017年12月我院重癥監(jiān)護病房(ICU)確診的肺部泛耐藥鮑曼不動桿菌感染93例，行前瞻性隨機對照研究，本研究已獲得院倫理委員會批準。納入標準：參考《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》確診；年齡>18歲；用藥依從性良好，替加環(huán)素使用時間>3 d；對本研究知情且簽署同意書。排除標準：合并其它細菌感染者；鮑曼不動桿菌定植者；非泛耐藥鮑曼不動桿菌感染者；肌酐清除率<15 ml/min者。

隨機將患者均分為3組。A組：31例，男21例、女10例，年齡25～83歲、平均(53.4±12.7)歲，ICU入住時間(33.7±12.5)d；B組：31例，男23例、女8例，年齡22～81歲、平均(55.1±13.4)歲，ICU入住時間(32.6±15.1)d；C組：31例，男22例、女9例，年齡25～86歲、平均(54.1±15.4)歲，ICU入住時間(33.±14.2)d。3組一般信息對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

二、研究方法

所有患者均接受常規(guī)基礎治療，包括氧療、霧化吸入、肺部理療等，確診泛耐藥鮑曼不動桿菌感染后，立即應用以替加環(huán)素為基礎的抗感染治療方案。A組：應用替加環(huán)素(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20133044，50 mg/瓶)首劑100 mg，隨后每12 h靜脈滴注50 mg，聯(lián)合環(huán)丙沙星(廣州南星制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H44020106,100 ml/瓶)靜脈滴注，每次400 ml，1次/d；B組：替加環(huán)素(同A組)聯(lián)合亞胺培南(海正輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20067764，0.5 g/瓶)2.0 g，每12h靜脈滴注1次；C組：替加環(huán)素(同A組)聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦(石藥集團中諾藥業(yè)(石家莊)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20031086，1.5 g/瓶)3.0 g，如果肌酐清除率≥30 ml/min，則每8h靜脈泵注1次，否則每12 h靜脈泵注1次。所有患者根據(jù)病情確定療程，用藥均不超過14 d。

臨床療效根據(jù)衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床研究指導原則》，痊愈：臨床癥狀、體征、實驗室檢查及細菌學檢查指標均恢復正常；顯效：病情明顯好轉，但上述四項中1項未完全恢復；有效：病情有一定好轉，上述四項中2項或2項以上未完全恢復；無效：病情無好轉或加重，甚至死亡。細菌學療效根據(jù)微生物學病原學檢查結果判定，經(jīng)纖維支氣管鏡取得患者痰液標本，參考衛(wèi)生部《全國臨床檢驗操作流程》鑒定菌株并判讀結果，結果分為清除、持續(xù)、二重感染。

在應用抗菌藥物期間，觀察患者不良反應情況，主要為胃腸道癥狀；同時監(jiān)測患者總膽紅素、谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、血糖等實驗室檢查指標變化情況。

三、觀察指標

①每日1次，持續(xù)評定或檢測患者APACHEⅡ評分、WBC及PCT水平，統(tǒng)計對比治療前、治療3 d及7 d時上述指標，對治療3 d及7 d前死亡病例，相應時點統(tǒng)計結果調(diào)整為死亡前最后一次結果；②分別于治療7 d時統(tǒng)計患者臨床及細菌學療效，7 d前已死亡病例，相應時點統(tǒng)計結果調(diào)整為死亡前最后一次結果；③分別于治療7 d、28 d時統(tǒng)計患者病死率。

四、統(tǒng)計學方法

結 果

一、治療前后APACHEⅡ評分、WBC及PCT水平對比

A組治療前3 d 6例死亡，第4～7 d 4例死亡，B組相應時間點死亡3例、1例，C組相應時間點死亡4例、1例，上述患者相應時點統(tǒng)計結果調(diào)整為死亡前最后一次結果。組內(nèi)時點對比：所有患者APACHEⅡ評分、WBC及PCT水平均呈明顯下降趨勢(P<0.05)。治療前組間對比：3組上述指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療3 d組間對比：所有指標差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療7 d組間對比：A組APACHEⅡ評分、WBC及PCT水平均明顯低于B組及C組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

二、三組療效對比

治療7 d時，A組有效率為35.4%(11/31)；明顯低于B組的67.7%(21/31)和C組的61.3%(19/31)，組間差異具有統(tǒng)計學意義(λ2=7.294，P=0.026)。治療7 d時A組細菌清除率為41.9%(13/31)，明顯低于B組的77.4%(24/31)和C組的80.6%(25/31)，組間差異具有統(tǒng)計學意義(λ2=12.871，P=0.002)。A組治療7 d、28 d病死率分別為22.6%(7/31)和 38.7(12/31)，B組為16.1%(5/31)和45.2%(14/31)，C組為12.9%(4/31)和35.5%(11/31)，組間比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

三、不良反應情況對比

治療期間未觀察到谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、總膽紅素及血糖等化驗指標的異常變化，3組不良反應均以胃腸道反應為主，其中A組出現(xiàn)2例惡心、1例腹瀉；B組出現(xiàn)3例嘔吐、1例腹瀉；C組出現(xiàn)2例惡心、1例嘔吐、1例腹瀉。3組不良反應發(fā)生率依次為7.5%、10.0%、10.0%，各組不良反應發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，上述不良反應未予特殊干預，均自然消退，未嚴重影響患者預后。

討 論

鮑曼不動桿菌感染是對全球抗感染領域的挑戰(zhàn)，該病原菌具備快速獲得和傳播耐藥性的能力，可表現(xiàn)出多重、廣泛，甚至全耐藥的特征[8]，研究顯示鮑曼不動桿菌感染率逐年上升，已成為醫(yī)院感染的主要條件致病菌，耐藥現(xiàn)象嚴重[9]。楊柳等[10]報道湖北省某中醫(yī)院鮑曼不動桿菌對頭孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星等常用抗生素耐藥率均較高；研究顯示泛耐藥鮑曼不動桿菌除對頭孢哌酮/舒巴坦與多黏菌素耐藥率較低外，對其他藥物的耐藥率均在90%以上[11-12]。這表明，對泛耐藥鮑曼不動桿菌感染，可選用的抗生素較少，因此疾病治療困難、療效較差。

近年研究顯示替加環(huán)素是治療泛耐藥鮑曼不動桿菌感染所致肺炎、菌血癥的可靠藥物[13]，王凱歌等[14]對泛耐藥鮑曼不動桿菌醫(yī)院獲得性肺炎患者應用替加環(huán)素，臨床痊愈率29.03%，細菌清除率61.29%；研究證實泛耐藥鮑曼不動桿菌老年重癥肺炎患者應用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦，可有效縮短患者感染控制窗出現(xiàn)時間[15-17]；喻文等[18]的多中心前瞻性觀察雖指出多黏菌素聯(lián)合替加環(huán)素治療泛耐藥鮑曼不動桿菌菌血癥患者可導致相對較高的病死率，但仍認可替加環(huán)素的作用效果。在《鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》中，替加環(huán)素也已被推薦應用。

本研究結果也提示替加環(huán)素是治療泛耐藥鮑曼不動桿菌肺感染的可靠藥物，在單用條件下患者7 d痊愈率即可達到30.0%，細菌7 d清除率40.0%，這與李鑫等[19]報道結果相近。而聯(lián)用亞胺培南或頭孢哌酮/舒巴坦后，上述指標還有進一步提升。替加環(huán)素對泛耐藥鮑曼不動桿菌的抗菌機制可能與克服或限制外排泵和核糖體的保護作用有關，研究指出鮑曼不動桿菌的耐藥機制形成涉及產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺類水解酶、外排泵過表達、膜孔蛋白改變，因此替加環(huán)素能夠抑制或扭轉鮑曼不動桿菌的耐藥性變化[20]。但該藥物缺乏直接殺菌作用，故需要聯(lián)用其他抗菌藥物，參考A組結果，聯(lián)用環(huán)丙沙星可能仍不足以滿足臨床需求。聯(lián)用亞胺培南或頭孢哌酮/舒巴坦則能夠有效提升其抗感染效果，本研究B、C組治療7 d時痊愈率及細菌清除率均分別上升至60.0%、77.5%，說明B、C組聯(lián)合用藥方案能夠提升肺部感染的控制效果，這對降低病死率有一定價值。

替加環(huán)素的主要不良反應包括肝功能障礙、胃腸道反應及二重感染等，且治療失敗后患者具備較高的死亡風險。本研究未觀測到肝功能損害，但少數(shù)患者出現(xiàn)可控的胃腸道反應，此類癥狀均自然消退，并未影響患者用藥依從性。A、B、C組中分別出現(xiàn)2例、1例、3例二重感染，不排除與醫(yī)院內(nèi)暴露有關；同時3組均有較高的病死率，不排除與基礎疾病的嚴重程度或重癥感染有關。鑒于李昱霖等[21]通過回顧性分析對替加環(huán)素相關不良事件發(fā)出警告，結合本研究結論，在臨床應用該藥物過程中必須密切關注患者病情，對高風險患者，則應權衡應用替加環(huán)素的利弊，以降低用藥風險。

表1 3組治療前后APACHEⅡ評分、WBC及PCT水平對比

注：與A組對比，aP<0.05

綜上所述，本研究顯示替加環(huán)素不同用藥方案對泛耐藥鮑曼不動桿菌肺感染均有一定的治療效果，且聯(lián)用亞胺培南或頭孢哌酮/舒巴坦后，患者臨床及細菌學療效進一步提升。但應用該藥物可能導致一定胃腸道反應、二重感染，治療失敗后還可能提升患者死亡風險，因此用藥前需權衡風險，用藥期間需密切關注患者病情發(fā)展。

參 考 文 獻

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