許晶晶,朱玉秋,鄧麗華,張 麗,顧 兵

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 徐州 221000)

布魯菌病又稱波浪熱，是由布魯菌引起的人畜共患傳染病，全世界每年新發(fā)病例超過50萬例，男女比例為2︰1[1]。1985年世界衛(wèi)生組織(WHO)布魯菌病專家委員會把布魯菌屬分為6個種，即羊種、牛種、豬種、綿羊型副睪種、沙林鼠種及犬種。其中，羊布魯菌也稱馬耳他布魯菌，致病力最強(qiáng)，可通過破損的皮膚黏膜、呼吸道和消化道等途徑進(jìn)行傳播，引起人布魯菌病。神經(jīng)型布魯菌病最早于1896年由Hughes報道，是布魯菌病少見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)生率約為1.7%～10.0%[2]，病死率為0～7%[3]；常表現(xiàn)為腦膜炎、腦膜腦炎，還可表現(xiàn)為蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦膿腫、腦梗死、單純顱高壓綜合征、視神經(jīng)乳頭炎、精神行為異常、吉蘭-巴雷綜合征等[4]。該病臨床表現(xiàn)多樣，當(dāng)患者以神經(jīng)系統(tǒng)局部癥狀為首發(fā)癥狀就診時，若臨床醫(yī)生對本病認(rèn)識不足，很容易造成誤診、漏診。因此，本文對某院神經(jīng)內(nèi)科2015年1月—2017年6月收治的5例神經(jīng)型布魯菌病的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果進(jìn)行分析，以提高臨床醫(yī)生對神經(jīng)型布魯菌病的認(rèn)知。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集某院2015年1月—2017年6月神經(jīng)內(nèi)科收治的5例神經(jīng)型布魯菌病患者臨床資料，其中男性3例，女性2例。5例患者均有發(fā)熱、頭痛等癥狀，且有牛羊接觸史或牛羊制品食用史：其中3例是從事牛羊養(yǎng)殖的農(nóng)民，1例是從事牛羊肉買賣的個體經(jīng)營者，1例是曾食用未熟透的牛羊肉串的普通職員。5例患者均行腰椎穿刺術(shù)，抽取腦脊液培養(yǎng)，培養(yǎng)報陽后轉(zhuǎn)種至血平板上，培養(yǎng)48 h后，經(jīng)法國梅里埃VITEK 2 Compact全自動微生物鑒定儀鑒定為馬耳他布魯菌。

1.2 研究方法 回顧性分析5例神經(jīng)型布魯菌病患者的臨床資料，主要包括性別、年齡、職業(yè)、就診時主要癥狀；腦脊液壓力、常規(guī)、生化、免疫球蛋白，腦脊液培養(yǎng)，腦部影像學(xué)檢查；血常規(guī)、血清轉(zhuǎn)氨酶、超敏C反應(yīng)蛋白、血清抗體凝集試驗(yàn)、血培養(yǎng)；用藥情況及療效等。正常值如下：側(cè)臥位腰椎穿刺術(shù)腦脊液壓力70～180 mmH2O，生化葡萄糖2.20～3.90 mmol/L，氯濃度119～129 mmol/L，蛋白含量0.15～0.45 g/L，免疫球蛋白IgG 0～34 mg/L，免疫球蛋白IgA 0～5 mg/L，免疫球蛋白IgM 0～1.3 mg/L。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 5例患者就診時的主要癥狀均以發(fā)熱伴頭痛、頭暈為主，發(fā)熱大多為波狀熱，其中1例患者發(fā)熱時伴有肢體抽搐；1例患者伴有惡心、嘔吐，就診前曾誤認(rèn)為是上呼吸道感染引發(fā)的發(fā)熱、頭痛，自行服用頭孢類抗生素，無好轉(zhuǎn)；1例老年女性患者伴有多發(fā)性腦梗死。見表1。

表1 5例神經(jīng)型布魯菌病患者的臨床資料

2.2 神經(jīng)系統(tǒng)資料 5例患者入院后完善各項(xiàng)輔助檢查包括腦部影像學(xué)檢查，經(jīng)過眼底檢查未見異常后于入院3 d內(nèi)行腰椎穿刺術(shù)，術(shù)中取左側(cè)膝胸臥位，穿刺取腦脊液送檢，5例患者均培養(yǎng)出馬耳他布魯菌。其中3例患者顯示顱內(nèi)壓增高，2例患者顱內(nèi)壓正常。腦脊液常規(guī)顯示5例患者潘氏試驗(yàn)均呈陽性，白細(xì)胞計數(shù)均增高，單核細(xì)胞百分比均高于多核細(xì)胞百分比。腦脊液生化顯示3例患者葡萄糖水平降低，1例正常，1例略高于正常；5例患者氯濃度均降低，蛋白含量均增高。腦脊液免疫球蛋白IgG、IgA均高于正常范圍數(shù)倍以上，IgM 3例增高，2例正常。4例患者腦部影像學(xué)檢查顯示異常。見表2。

表2 5例神經(jīng)型布魯菌病患者神經(jīng)系統(tǒng)資料

2.3 血液實(shí)驗(yàn)室檢查 5例患者肝功能(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、γ-氨基轉(zhuǎn)肽酶)均正常。5例患者血常規(guī)結(jié)果顯示白細(xì)胞計數(shù)2例正常，3例略高，最高為12×109/L；中性粒細(xì)胞百分比為55.2%～84.1%。除1例患者未檢測超敏C反應(yīng)蛋白外，其余4例患者均為正常。有3例患者未檢測血清布魯菌抗體試管凝集試驗(yàn)，1例為陽性，1例為陰性。3例患者行血培養(yǎng)，其中1例患者檢出表皮葡萄球菌。見表3。

2.4 治療與療效 5例患者均使用多西環(huán)素聯(lián)合利福平或利福霉素治療，用藥治療2 W后，患者體溫均恢復(fù)正常,頭痛、頭暈癥狀均有所改善；腦脊液白細(xì)胞計數(shù)和蛋白定量均有所下降。見表4。

表35例神經(jīng)型布魯菌病患者血液實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

Table3Blood laboratory examination results of 5 patients with neurobrucellosis

患者血常規(guī)白細(xì)胞計數(shù)(×109/L)中性粒細(xì)胞百分比(%)超敏C反應(yīng)蛋白(mg/L)血清抗體凝集試驗(yàn)血培養(yǎng)病例16.955.24.50未檢測陰性病例212.067.52.76未檢測表皮葡萄球菌病例39.976.01.40未檢測未檢測病例44.662.43.70陰性陰性病例59.684.1未檢測陽性未檢測

表4 5例神經(jīng)型布魯菌病患者的治療經(jīng)過與療效

3 討論

關(guān)于神經(jīng)型布魯菌病的診斷，Yetkin等[5]回顧1999—2004年中305例確診為布魯菌病患者的臨床資料和Guven等[6]于2013年報告了48例神經(jīng)型布魯菌病患者的臨床及診斷特征，結(jié)果顯示，從腦脊液中分離培養(yǎng)出布魯菌是診斷神經(jīng)型布魯菌病最準(zhǔn)確、最直接的方法，但培養(yǎng)陽性率低且耗時長。布魯菌一般在血瓊脂平板上培養(yǎng)48 h后可見細(xì)小灰色不溶血的菌落，通過全自動微生物鑒定儀或者質(zhì)譜儀進(jìn)行鑒定。布魯菌病血清學(xué)方法目前大多使用虎紅平板凝集試驗(yàn)用于布魯菌病初篩，再用試管凝集試驗(yàn)檢測抗體滴度。

本組5例患者中有1例患者腦脊液培養(yǎng)出馬耳他布魯菌，但血清抗體試管凝集試驗(yàn)卻是陰性，考慮該患者為布魯菌病慢性期。目前，大多數(shù)疾病預(yù)防與控制中心的血清學(xué)試驗(yàn)只能做虎紅凝集和試管凝集試驗(yàn)。試管凝集試驗(yàn)是我國布魯菌病診斷的主要試驗(yàn)，檢測IgM敏感性較高，對部分慢性期布魯菌病患者無法顯示陽性反應(yīng)結(jié)果，且患者抗體滴度達(dá)不到診斷水平，易造成誤診和漏診。診斷慢性期布魯菌病應(yīng)使用以檢測不完全抗體為主的抗人球蛋白試驗(yàn)和補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)，此類試驗(yàn)過程繁瑣，試劑難以獲取，大部分疾病預(yù)防與控制中心和醫(yī)院均未開展。

5例患者的腦脊液實(shí)驗(yàn)室檢查相同特點(diǎn)為白細(xì)胞計數(shù)增高且以單個核細(xì)胞百分比增高為主，氯濃度降低，蛋白含量增高，腦脊液免疫球蛋白高于正常范圍數(shù)倍以上。布魯菌主要在人體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的細(xì)胞內(nèi)繁殖，能夠侵犯巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞并阻礙其凋亡，從而延長細(xì)菌在體內(nèi)生存的時間，增加神經(jīng)系統(tǒng)感染的機(jī)會[7]。布魯菌釋放的內(nèi)毒素能夠誘導(dǎo)以單核細(xì)胞浸潤為特征的變態(tài)反應(yīng)性炎癥，形成慢性病變。2例患者血白細(xì)胞數(shù)正常，3例稍高，但均<12×109/L；除1例患者未測血清超敏C反應(yīng)蛋白外，余4例患者血清超敏C反應(yīng)蛋白值均為正常。5例患者的肝功能均正常。本地區(qū)一項(xiàng)39例布魯菌病患者的研究[8]顯示，96.7%的布魯菌病患者血清超敏C反應(yīng)蛋白升高，76.9%的患者血白細(xì)胞計數(shù)正常，56.4%的患者肝功能異常。本研究中5例神經(jīng)型布魯菌病患者在血白細(xì)胞計數(shù)、肝功能兩個實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與上述研究中的布魯菌血癥患者有差異，考慮可能本研究中神經(jīng)型布魯菌病進(jìn)展緩慢，布魯菌感染引起的其他系統(tǒng)并發(fā)癥尚較輕。

本研究中有4例患者的影像學(xué)檢查異常。盡管影像學(xué)檢查缺乏特異性診斷表現(xiàn)，但一些影像對該病的診斷具有提示意義，并且是鑒別診斷必不可少的手段。Al-Sous等[9]研究了23例布魯菌病患者的神經(jīng)系統(tǒng)影像，主要發(fā)現(xiàn)以下3種表現(xiàn)：炎癥反應(yīng)、白質(zhì)損害、血管損傷。炎癥反應(yīng)表現(xiàn)為肉芽腫形成，腦脊髓膜或神經(jīng)根強(qiáng)化，可通過實(shí)驗(yàn)室檢查與其他的感染性疾病，如結(jié)核病、霉菌感染、類肉瘤病等鑒別。神經(jīng)型布魯菌病中腦血管受損主要通過兩種機(jī)制，第一種機(jī)制是細(xì)菌性動脈瘤的破裂，另一種機(jī)制是血管的炎癥過程參與，尤其是動脈炎[10]。

神經(jīng)型布魯菌病臨床少見，臨床表現(xiàn)形式多樣，故易造成漏診、誤診。臨床工作中遇到無法用其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病解釋的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時，臨床醫(yī)生除了及時進(jìn)行腦脊液常規(guī)、生化、免疫學(xué)等檢查外，還應(yīng)該仔細(xì)詢問患者有無牛羊接觸史和牛羊制品食用史，及時進(jìn)行腦脊液培養(yǎng)和布魯菌抗體凝集試驗(yàn)，積極開展其他針對神經(jīng)系統(tǒng)布魯菌感染的快速診斷方法，提高對該病的診斷能力。作為少見且具備傳染性的細(xì)菌，布魯菌應(yīng)該引起各醫(yī)院微生物實(shí)驗(yàn)室的重視，分離、涂片和染色最好在生物安全柜中操作，并且及時做好實(shí)驗(yàn)室環(huán)境的消毒，以防止氣溶膠對醫(yī)務(wù)人員的感染。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Skalsky K, Yahav D, Bishara J, et al. Treatment of human brucellosis: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials[J]. BMJ, 2008, 336(7646): 701-704.

[2] 許莉，牛松濤.神經(jīng)系統(tǒng)布氏桿菌病研究現(xiàn)狀[J].中華神經(jīng)科雜志，2009,42(10)：706-708.

[3] Akdeniz H, Irmak H, Anlar O, et al. Central nervous system brucellosis: presentation, diagnosis and treatment[J]. J Infect, 1998, 36(3): 297-301.

[4] Habeeb YK, Al-Najdi AK, Sadek SA, et al. Paediatric neurobrucellosis: case report and literature review[J]. J Infect, 1998, 37(1): 59-62.

[5] Yetkin MA, Bulut C, Erdinc FS, et al. Evaluation of the clinical presentations in neurobrucellosis[J]. Int J Infect Dis, 2006, 10(6): 446-452.

[6] Guven T, Ugurlu K, Ergonul O, et al. Neurobrucellosis: clinical and diagnostic features[J]. Clin Infect Dis, 2013, 56(10): 1407-1412.

[7] Tolomeo M，Di Carlo P，Abbadessa V，et a1.Monoeyte and lymphocyte apoptosis resistance in acute and chronic brucellosis and its possible implications in clinical management[J].Clin Infect Dis, 2003, 36(12): 1533-1538.

[8] 張麗，鄧麗華,蔣新穎，等.蘇北地區(qū)39例布魯菌病的臨床與實(shí)驗(yàn)室分析[J].國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2016，37(15):2052-2054.

[9] Al-Sous MW, Bohlega S, Al-Kawi MZ, et al. Neurobrucellosis: clinical and neuroimaging correlation[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2004, 25(3): 395-401.

[10] Adaletli I, Albayram S, Gurses B, et al. Vasculopathic changes in the cerebral arterial system with neurobrucellosis[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2006, 27(2): 384-386.

[11] 王輝，任健康，王明貴.臨床微生物學(xué)檢驗(yàn)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2015.

[12] 中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司，衛(wèi)生部合理用藥專家委員會.國家抗微生物治療指南[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2012.

[13] Erdem H， Ulu-Kilic A， Kilic S， et al. Efficacy and tolerability of antibiotic combinations in neurobrucellosis：results of the Istanbul study[J].Antimicrob Agents Chemother, 2012, 56(3): 1523-1528.

[14] Budnik I， Fuchs I， Shelef I， et al. Case report：unusual presentations of pediatric neurobrucellosis[J]. Am J Trop Med Hyg, 2012, 86(2): 258-260.

[15] Erdem H， Kilic S， Sener B， et al. Diagnosis of chronic brucellar meningitis and meningoencephalitis: the results of the Istanbul-2 study[J]. Clin Microbiol Infect， 2013， 19(2)： E80-E86.

[16] Yousefi-Nooraie R， Mortaz-Hejri S， Mehrani M， et al. Antibiotics for treating human brucellosis[J]. Cachrane Database Syst Rev, 2012, 10: CD007179.