邱國(guó)榮，丘衛(wèi)紅，鄒艷，馮小歡，武惠香，陳兆聰，康莊

1.中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院，a.康復(fù)醫(yī)學(xué)科；b.放射科，廣東廣州市510630

失語(yǔ)癥(aphasia)作為腦卒中后最嚴(yán)重的功能障礙之一，極大地影響腦卒中患者的生活質(zhì)量[1]，是阻礙患者重返社會(huì)的重要因素[2]。卒中后失語(yǔ)的康復(fù)顯得尤為重要。然而目前的治療效果難以令人滿(mǎn)意，需要尋求更有效的治療方法。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repeated transcranial magnetic stimulation,rTMS)作為卒中后失語(yǔ)的重要治療手段，越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外的關(guān)注[3-4]。其低頻(≤1 Hz)刺激可抑制神經(jīng)元興奮性，高頻(＞1 Hz)刺激可提高神經(jīng)元興奮性。利用此特性，可對(duì)失語(yǔ)癥患者相關(guān)語(yǔ)言功能區(qū)進(jìn)行針對(duì)性刺激，改善患者語(yǔ)言功能。近年來(lái)興起的血氧水平依賴(lài)的功能磁共振成像(blood oxygen level dependent-functional magnetic resonance imaging,ΒOLD-fMRI)技術(shù)中的任務(wù)態(tài)fMRI(task-f MRI)可讓患者在執(zhí)行語(yǔ)言任務(wù)的情況下，準(zhǔn)確、直觀(guān)地觀(guān)察其大腦功能活動(dòng)情況。兩者結(jié)合，可對(duì)失語(yǔ)癥患者語(yǔ)言功能重組模式進(jìn)行探索。但由于價(jià)格較高、操作復(fù)雜，國(guó)內(nèi)此類(lèi)研究較少，國(guó)外也以小型病例對(duì)照研究或個(gè)案分析居多。

右側(cè)大腦半球在卒中后失語(yǔ)恢復(fù)中所起的作用，一直以來(lái)都是學(xué)界爭(zhēng)議的焦點(diǎn)。部分研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用低頻rTMS抑制卒中后失語(yǔ)患者右側(cè)半球后可使其語(yǔ)言功能改善[5]，但亦有部分研究者運(yùn)用高頻rTMS興奮患者右側(cè)半球后觀(guān)察到其語(yǔ)言功能有所提高[6]。

本研究擬采用低頻rTMS對(duì)失語(yǔ)患者右側(cè)大腦半球興奮性進(jìn)行干預(yù)，結(jié)合task-fMRI觀(guān)察其腦區(qū)激活變化情況，探討rTMS刺激右側(cè)大腦半球?qū)κдZ(yǔ)癥患者大腦語(yǔ)言功能重組的影響，為尋求rTMS在卒中后失語(yǔ)的規(guī)范化治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2018年2月在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科住院的腦卒中后失語(yǔ)癥患者作為實(shí)驗(yàn)組，均符合1995全國(guó)腦血管病會(huì)議制定的腦梗死或腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，并經(jīng)CT或MRI確診為左側(cè)半球腦卒中。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次發(fā)病，發(fā)病后未接受過(guò)rTMS治療，病程2周～12個(gè)月；②年齡18～75歲；③母語(yǔ)為漢語(yǔ)，且發(fā)病前語(yǔ)言功能正常；④既往無(wú)腦外傷、無(wú)嚴(yán)重軀體疾病、酒精和藥物依賴(lài)史或其他可能影響腦功能與結(jié)構(gòu)的疾病，無(wú)其他精神神經(jīng)疾?。虎菪W(xué)或以上文化程度；⑥經(jīng)中國(guó)人左右利手分布標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)卷調(diào)查確定為右利手；⑦中文版西方失語(yǔ)癥成套檢驗(yàn)(Western Aphasia Βattery,WAΒ)評(píng)估[8-9]診斷為失語(yǔ)癥，且聽(tīng)理解評(píng)估得分＞80分，確?；颊呖衫斫庹Z(yǔ)言任務(wù)內(nèi)容；⑧無(wú)內(nèi)置金屬(如心臟起搏器、顱內(nèi)金屬植入物等)等磁刺激及磁共振檢查禁忌癥；⑨無(wú)癲癇病史；⑩患者本人或家屬簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在意識(shí)障礙，不能配合完成相關(guān)治療及相關(guān)評(píng)估；②存在聽(tīng)力或視力障礙；③多次腦血管疾病或有其他嚴(yán)重心肺并發(fā)癥；④依從性差，檢查治療不合作；⑤幽閉恐懼癥。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：①治療過(guò)程中出現(xiàn)病情加重或出現(xiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)癥；②繼發(fā)二次卒中；③患者或家屬要求終止試驗(yàn)；④無(wú)法耐受經(jīng)顱磁刺激治療。

另外選取年齡、性別相匹配的健康成年人作為健康對(duì)照組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲；②語(yǔ)言功能正常，母語(yǔ)為漢語(yǔ)；③無(wú)內(nèi)置金屬等磁共振檢查禁忌癥；④無(wú)腦卒中病史或腦外傷病史；⑤無(wú)癲癇病史；⑥無(wú)認(rèn)知障礙、無(wú)嚴(yán)重軀體疾病、無(wú)腦創(chuàng)傷、藥物和酒精依賴(lài)史或其他可能影響腦的結(jié)構(gòu)與功能的疾病，無(wú)精神障礙；⑦經(jīng)中國(guó)人左右利手分布標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)卷調(diào)查確定為右利手[10]；⑧小學(xué)或以上文化程度；⑨本人自愿參加實(shí)驗(yàn)并簽署知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在聽(tīng)力或視力障礙；②幽閉恐懼癥。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：①試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)不適；②本人要求終止試驗(yàn)。

按照上述標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)驗(yàn)組納入6例，健康對(duì)照組納入9例。兩組性別、年齡比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

本研究已獲得中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：中大附三醫(yī)倫[2018]02-012-01)。

表1 兩組一般資料比較

實(shí)驗(yàn)組所有被試一般情況見(jiàn)表2。

1.2 方法

1.2.1 主要儀器及器材

Visor2 Neuroaim光學(xué)神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)：德國(guó)ANT公司。CCY-IA型高性能磁刺激儀(自帶“8”字形線(xiàn)圈，直徑70 mm)、表面肌電圖(electromyogram,EMG)儀：武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備新技術(shù)有限公司。Discovery MR750 3.0 T超導(dǎo)型磁共振掃描儀：美國(guó)GE公司。

表2 實(shí)驗(yàn)組一般情況

1.2.2 rTMS

1.2.2.1 靜息態(tài)運(yùn)動(dòng)閾值(resting motor threshold,RMT)測(cè)量

患者取坐位，將表面肌電電極置于左手第一背側(cè)骨間肌(the first dorsal interosseous,FDI)處，將線(xiàn)圈置于右側(cè)半球初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層進(jìn)行刺激，連續(xù)刺激10次運(yùn)動(dòng)皮層，記錄可以誘發(fā)出連續(xù)5個(gè)超過(guò)50μV或至少引起FDI收縮5次的最小輸出強(qiáng)度，記錄為靜息態(tài)運(yùn)動(dòng)閾值。

1.2.2.2 刺激部位

通過(guò)神經(jīng)導(dǎo)航定位系統(tǒng)進(jìn)行精準(zhǔn)定位刺激。首先在Visor2系統(tǒng)導(dǎo)入患者三維磁化準(zhǔn)備快速梯度回波序列(3D-MPRAGE)磁共振DICOM圖像，去除顱骨，生成患者大腦3D模型，標(biāo)記右側(cè)額下回三角部(parstriangularis,PTr)作為刺激靶點(diǎn)。通過(guò)紅外線(xiàn)儀及導(dǎo)航定位筆錄入磁刺激儀“8”字形線(xiàn)圈模型，患者頭部佩戴導(dǎo)航追蹤器，選擇鼻根及雙側(cè)外耳道3個(gè)解剖部位并運(yùn)用導(dǎo)航定位筆在患者頭皮進(jìn)行描畫(huà)，記錄100個(gè)以上描畫(huà)點(diǎn)，錄入患者實(shí)際頭顱形態(tài)模型，使患者大腦和頭顱相匹配。最后，患者取坐位，“8”字形線(xiàn)圈中心點(diǎn)移動(dòng)到刺激位置，與刺激靶點(diǎn)部位頭骨相切，與水平呈約45°角，對(duì)靶點(diǎn)進(jìn)行刺激，此時(shí)患者頭部和刺激線(xiàn)圈均處于同一參照系完成定位。每次刺激均需重新匹配線(xiàn)圈及患者頭部模型，確保每次刺激點(diǎn)與靶點(diǎn)距離誤差＜2 mm，角度誤差＜5°，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)刺激。見(jiàn)圖1、圖2。

1.2.2.3 刺激方案

刺激部位為右側(cè)額下回三角部，刺激強(qiáng)度90%RMT，頻率1 Hz，2個(gè)治療序列，每個(gè)治療序列600個(gè)脈沖，間歇1 s，共1200個(gè)脈沖。每次20 min，每天1次，每周5 d，共治療10次。

圖1 定位右側(cè)額下回三角部

圖2 對(duì)目標(biāo)靶點(diǎn)進(jìn)行刺激

1.2.3 評(píng)估方法

1.2.3.1 WAΒ評(píng)估

由同一語(yǔ)言治療師在治療前后對(duì)所有患者自發(fā)言語(yǔ)、理解、復(fù)述、命名4個(gè)方面進(jìn)行評(píng)分，并計(jì)算失語(yǔ)商。

1.2.3.2 task-fMRI檢查

兩組在入組時(shí)均進(jìn)行task-fMRI掃描，其中4例可耐受rTMS刺激的患者在完成2周治療后進(jìn)行第2次task-fMRI掃描。

1.2.4 fMRI成像方法

1.2.4.1 成像前準(zhǔn)備

對(duì)受試者進(jìn)行task-fMRI任務(wù)訓(xùn)練，并模擬執(zhí)行語(yǔ)言任務(wù)，直至被試充分明白進(jìn)行task-fMRI掃描時(shí)應(yīng)如何執(zhí)行任務(wù)。

1.2.4.2 語(yǔ)言任務(wù)

要求受試者對(duì)呈現(xiàn)在眼前的圖片進(jìn)行命名。

1.2.4.3 參數(shù)設(shè)置

3D-MPRAGE成像參數(shù)：Flip角=15°，TE=3.2 ms，層間距=1 mm，TR=8200 ms，層厚=1.2 mm，采集矩陣256×256。task-fMRI成像參數(shù)：TR=2000 ms，TE=35 ms，F(xiàn)lip角=90°，視野(field of view,FOV)240×240 mm，采集矩陣64×64，層厚=4 mm，層間距=1 mm。掃描范圍：以平行于胼胝體前后聯(lián)合的連線(xiàn)為基線(xiàn)，共35層，上緣完全包括額、頂葉皮質(zhì)，下緣一般到小腦幕水平。

1.2.4.4 掃描過(guò)程

task-fMRI按組塊設(shè)計(jì)任務(wù)，分三個(gè)組塊。Rest組塊：不設(shè)置任務(wù)。Task組塊：運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字法從國(guó)際公認(rèn)的Snodgrass 260圖庫(kù)中挑選出30幅黑白線(xiàn)圖讓患者進(jìn)行命名，每幅圖片呈現(xiàn)3 s。Control組塊：運(yùn)用Matlab軟件把此30幅圖的像素打散變?yōu)樯Ⅻc(diǎn)圖，圖片亮度、像素?cái)?shù)量及呈現(xiàn)時(shí)間不變，以排除視覺(jué)干擾。

1.2.4.5 掃描方案

在6 s指導(dǎo)語(yǔ)(“請(qǐng)做好準(zhǔn)備，實(shí)驗(yàn)馬上開(kāi)始”)后，實(shí)驗(yàn)正式開(kāi)始。每一組塊持續(xù)30 s，所有組塊均重復(fù)3次，最后8 s勻場(chǎng)。整個(gè)實(shí)驗(yàn)序列持續(xù)284 s。

1.2.4.6 圖像后處理

導(dǎo)出fMRI原始DICOM文件，經(jīng)dcm2nii軟件轉(zhuǎn)化為.nii格式文件，運(yùn)用Matlab軟件內(nèi)置的SPM 12工具包進(jìn)行預(yù)處理及統(tǒng)計(jì)分析，個(gè)體統(tǒng)計(jì)閾值概率設(shè)為P＜0.0001，激活體積閾值(threshold voxel)設(shè)為V=35，表示連續(xù)激活體素?cái)?shù)目達(dá)到35個(gè)或以上的激活點(diǎn)才考慮為有意義的激活；組內(nèi)及組間統(tǒng)計(jì)閾值概率設(shè)為P＜0.005，V=10。最終得到具體激活體素值及坐標(biāo)。運(yùn)用Matlab軟件內(nèi)置的REST_V1.8工具包導(dǎo)入加拿大蒙特利爾神經(jīng)研究所(Montreal Neurological Institute,MNI)開(kāi)發(fā)的AAL90模板，再導(dǎo)入被試的spmT.img結(jié)果圖進(jìn)行匹配，最后輸入坐標(biāo)得到激活體素所在腦區(qū)。運(yùn)用ΒrainNet工具包及Mricron軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行可視化處理得到激活圖。

1.2.5 指標(biāo)分析

根據(jù)本實(shí)驗(yàn)前期研究[11]及前人研究基礎(chǔ)[12-14]，本研究感興趣區(qū)(region of interest,ROI)設(shè)為雙側(cè)三角部、島蓋部、額中回、補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)、顳中回、顳上回，觀(guān)察各被試腦區(qū)ROI的激活情況。

量化觀(guān)察指標(biāo)為如下。①受試者左右兩側(cè)腦區(qū)激活的體素值(voxel volume,V)以及與語(yǔ)言功能相關(guān)腦區(qū)激活的體素值。激活體素指數(shù)(activation voxel indices,AVI)主要用于衡量雙側(cè)大腦半球的偏側(cè)化程度。

V左總表示左半球激活的所有體素值，V右總表示右半球激活的所有體素值，AVI 0至-100表明右側(cè)大腦半球激活體素更多，右側(cè)大腦半球?yàn)槠珎?cè)化半球，0至+100表示左側(cè)大腦半球激活體素更多，左側(cè)大腦半球?yàn)槠珎?cè)化半球[15]。②患者治療前后WAΒ評(píng)估得分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。一般資料中，性別統(tǒng)計(jì)采用卡方檢驗(yàn)Fisher確切概率法，年齡統(tǒng)計(jì)采用t檢驗(yàn)。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

實(shí)驗(yàn)組2例患者因無(wú)法耐受rTMS刺激，中途退出試驗(yàn)，最終4例患者完成全部研究?jī)?nèi)容。

2.1 組水平

實(shí)驗(yàn)組雙側(cè)大腦半球激活總體素均比健康對(duì)照組多，激活增多的腦區(qū)包括雙側(cè)額中回、雙側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)等ROI；左楔前葉、左中央后回、左角回、左中央旁小葉、右海馬、右內(nèi)側(cè)和旁扣帶回等非感興趣區(qū)(non-region of interest,n-ROI)。實(shí)驗(yàn)組比健康對(duì)照組激活減少的腦區(qū)包括ROI左側(cè)額下回三角部；左距狀裂周?chē)?、左舌回、右前扣帶回和旁扣帶回等n-ROI。提示卒中后失語(yǔ)患者執(zhí)行語(yǔ)言任務(wù)時(shí)雙側(cè)大腦半球激活均較正常人多，包括部分ROI及n-ROI。見(jiàn)表3～表4。

表3 實(shí)驗(yàn)組比健康對(duì)照組激活體素多的腦區(qū)

表4 實(shí)驗(yàn)組比健康對(duì)照組激活體素少的腦區(qū)

2.2 個(gè)體水平

病例1、病例2患者病程在半年內(nèi)、病灶體積較小，治療后雙側(cè)大腦半球激活均降低，且語(yǔ)言功能偏側(cè)化半球由右側(cè)大腦半球轉(zhuǎn)為左側(cè)大腦半球。病例1除復(fù)述無(wú)明顯變化，自發(fā)言語(yǔ)、理解、命名和失語(yǔ)商均較前提高；fMRI圖像分析顯示，治療后激活的ROI為右側(cè)額中回，激活增加的ROI為左側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)，激活降低的ROI為右側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)和右側(cè)顳上回。病例2自發(fā)言語(yǔ)、理解、復(fù)述、命名及失語(yǔ)商均較前提高，fMRI圖像分析顯示治療后激活的ROI為左側(cè)額下回三角部、左側(cè)顳中回，激活降低的ROI為雙側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)，較治療前無(wú)再激活的ROI為雙側(cè)顳上回、右側(cè)額中回。結(jié)合實(shí)驗(yàn)組和健康對(duì)照組組間對(duì)比結(jié)果分析，提示病灶較小、病程較短患者雙側(cè)半球可能存在無(wú)效激活，抑制這種無(wú)效激活可使有效激活增加，使患者語(yǔ)言功能改善。

病例3、病例4病程超過(guò)半年、病灶體積較大，治療前雙側(cè)激活較低，治療后雙側(cè)激活均增高。病例3治療后語(yǔ)言功能偏側(cè)化半球仍為右側(cè)；語(yǔ)言功能自發(fā)語(yǔ)言、復(fù)述、命名、理解及失語(yǔ)商均較前有所提高；f MRI圖像分析顯示，治療后激活的ROI為左側(cè)額中回、右側(cè)顳中回，激活增加的ROI為右側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)，激活降低的ROI為右側(cè)顳上回，較治療前無(wú)再激活的ROI為左側(cè)顳上回及右側(cè)額中回。病例4語(yǔ)言功能偏側(cè)化半球由左側(cè)大腦半球轉(zhuǎn)為右側(cè)大腦半球，語(yǔ)言功能除自發(fā)語(yǔ)言評(píng)分無(wú)明顯變化外，理解、復(fù)述、命名及失語(yǔ)商較前提高；fMRI圖像分析顯示，治療前未見(jiàn)激活，治療后激活的ROI為雙側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)、右側(cè)島蓋部及右側(cè)顳中回。提示病灶較大、病程較長(zhǎng)的卒中后失語(yǔ)患者可能由于病情較重，雙側(cè)半球語(yǔ)言功能區(qū)激活均較低，rTMS治療后可使患者雙側(cè)半球激活增加，且語(yǔ)言功能較前改善，但二者語(yǔ)言功能偏側(cè)化半球均為右側(cè)半球，提示此類(lèi)患者語(yǔ)言功能的恢復(fù)可能更依賴(lài)右側(cè)大腦半球的代償。見(jiàn)表5～表7、圖3～圖6。

表5 患者個(gè)體治療前后WAB評(píng)分

表6 患者個(gè)體治療前后激活體素比較

表7 患者個(gè)體治療前后ROI激活情況

圖3 病例2治療前激活圖

圖4 病例2治療后激活圖

圖5 病例3治療前激活圖

3 討論

失語(yǔ)癥具有發(fā)病率高、恢復(fù)難度大等特點(diǎn)，卒中后約21%～38%的患者遺留失語(yǔ)，但僅有小部分患者能獲得到較好的恢復(fù)[16]，其預(yù)后主要取決于病變部位及范圍，并且與病灶周?chē)M織血液再灌注、正常皮層低代謝的恢復(fù)等有關(guān)。卒中后失語(yǔ)恢復(fù)時(shí)間窗非常長(zhǎng)，但僅在卒中后6個(gè)月內(nèi)恢復(fù)較快，之后恢復(fù)速度大大減緩，逐漸步入平臺(tái)期[17-18]。

本研究采用task-fMRI結(jié)合WAΒ量表進(jìn)行評(píng)估，對(duì)比單純運(yùn)用神經(jīng)行為學(xué)量表作為評(píng)估指標(biāo)的研究，更具客觀(guān)性。此外，本研究采用神經(jīng)導(dǎo)航定位系統(tǒng)，對(duì)不同被試大腦進(jìn)行個(gè)體化的3D建模，精準(zhǔn)定位其右側(cè)額下回三角部，確保每次刺激點(diǎn)與靶點(diǎn)距離誤差小于2 mm，角度誤差小于5°，比常用的腦電國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)聯(lián)10-20系統(tǒng)定位法[19]更加精準(zhǔn)。

本研究結(jié)果顯示，命名任務(wù)下，實(shí)驗(yàn)組雙側(cè)大腦半球激活總體素均比健康對(duì)照組高，但一些高效語(yǔ)言功能區(qū)如左側(cè)額下回三角部激活則比健康對(duì)照組低?？赡茉蛟谟谀X卒中破壞了左側(cè)大腦半球部分語(yǔ)言功能區(qū)，這部分腦區(qū)激活較健康對(duì)照組低。另一方面，ROI中雙側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)及雙側(cè)額中回激活增加，既往研究提示此部分腦區(qū)對(duì)語(yǔ)言產(chǎn)生及圖片命名起重要作用[20-22]，因此其激活增加可能是為了代償受損的語(yǔ)言功能；n-ROI中雙側(cè)旁扣帶回、左側(cè)中央旁小葉等腦區(qū)激活亦較健康對(duì)照組增加，這可能與語(yǔ)言功能區(qū)損傷后招募周?chē)X區(qū)以代償受損的語(yǔ)言功能有關(guān)，也可能是由于殘存語(yǔ)言功能區(qū)代償活躍而導(dǎo)致其周?chē)糠帜X區(qū)也產(chǎn)生激活，亦可能與相關(guān)語(yǔ)言功能區(qū)受損后同側(cè)大腦半球周?chē)鷧^(qū)域與對(duì)側(cè)同源區(qū)受到的抑制解除有關(guān)。Heiss等[23]認(rèn)為，部分腦區(qū)激活增加是由于語(yǔ)言功能區(qū)執(zhí)行語(yǔ)言任務(wù)時(shí)對(duì)其周?chē)鷧^(qū)域及對(duì)側(cè)同源區(qū)有一定的抑制作用，其受損后這部分區(qū)域所受抑制解除，激活增加，并提出這部分激活可能是無(wú)效激活，甚至?xí)璧K語(yǔ)言功能的恢復(fù)。提示實(shí)驗(yàn)組雙側(cè)大腦半球激活雖較健康對(duì)照組高，且部分殘存語(yǔ)言功能區(qū)代償活躍，但不排除部分腦區(qū)存在無(wú)效激活。

個(gè)體分析顯示，病灶體積較小、病程較短的病例1、病例2治療前兩者雙側(cè)半球激活較高，治療后雙側(cè)激活均較前降低，且整體語(yǔ)言功能較前改善。fMRI圖像分析顯示，治療后病例1 ROI雙側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)激活增加，右側(cè)顳上回激活減少；病例2 ROI左側(cè)額下回三角部及左側(cè)顳中回治療前無(wú)激活，治療后出現(xiàn)激活，雙側(cè)顳上回較前無(wú)再激活。既往文獻(xiàn)報(bào)道[20]，失語(yǔ)患者雙側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)的激活對(duì)自發(fā)言語(yǔ)的產(chǎn)生及圖片命名起重要作用。故病例1治療后自發(fā)言語(yǔ)及命名能力較前改善，可能與其雙側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)激活增加有關(guān)。左側(cè)額下回三角部及島蓋部作為Βroca區(qū)，是學(xué)界公認(rèn)與語(yǔ)言產(chǎn)生及命名相關(guān)的運(yùn)動(dòng)性語(yǔ)言功能區(qū)，病例2自發(fā)言語(yǔ)及命名能力較前改善與治療后激活左側(cè)額下回三角部有關(guān)。病例1、2治療后右側(cè)顳上回激活均降低，理解功能改善。You等[24]運(yùn)用經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)陰極刺激抑制失語(yǔ)患者右側(cè)顳上回，陽(yáng)極刺激興奮患者左側(cè)顳上回，發(fā)現(xiàn)興奮左側(cè)顳上回或抑制右側(cè)顳上回均可提高患者的理解力，且抑制右側(cè)顳上回改善程度更高。提示抑制右側(cè)額下回三角部這一關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，可能通過(guò)對(duì)語(yǔ)言功能網(wǎng)絡(luò)的調(diào)整，對(duì)其他重要語(yǔ)言功能區(qū)產(chǎn)生影響，使對(duì)語(yǔ)言功能恢復(fù)有利的腦區(qū)激活增加，無(wú)益甚至阻礙的腦區(qū)激活降低，最終使患者整體語(yǔ)言功能得到改善。既往有研究者[25-26]運(yùn)用低頻rTMS抑制失語(yǔ)患者右側(cè)額下回三角部，發(fā)現(xiàn)患者命名能力較前顯著提高，由此認(rèn)為右側(cè)半球?qū)φZ(yǔ)言功能的恢復(fù)起阻礙作用。但也有研究表明，患者語(yǔ)言功能恢復(fù)伴隨著右側(cè)半球激活增多，并且兩者間具有顯著的相關(guān)性[27]。更有報(bào)道指出，左半球前額葉可能會(huì)干擾語(yǔ)言功能恢復(fù)[28]。提示在探討雙側(cè)大腦半球激活對(duì)語(yǔ)言功能恢復(fù)造成的影響時(shí)，不能一概而論地否定右側(cè)大腦半球的作用，而更應(yīng)該將腦區(qū)細(xì)分后再進(jìn)行進(jìn)一步的探索，并將大腦受損程度和病程等因素納入考慮范圍。

縱觀(guān)上述結(jié)果結(jié)合組水平分析，提示卒中后失語(yǔ)患者雙側(cè)大腦半球部分腦區(qū)可能均存在無(wú)效激活，這些無(wú)效激活在增加腦區(qū)耗氧的同時(shí)卻沒(méi)有為語(yǔ)言功能的改善帶來(lái)益處，低頻rTMS可通過(guò)刺激關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，影響語(yǔ)言功能重組模式，抑制雙側(cè)半球無(wú)效激活，間接令高效語(yǔ)言功能區(qū)供氧增加，激活增多，改善語(yǔ)言功能。此外，AVI顯示治療后病例1、病例2的語(yǔ)言功能偏側(cè)化由右側(cè)大腦半球轉(zhuǎn)為左側(cè)大腦半球，而既往研究及我們的前期研究顯示，健康成人執(zhí)行語(yǔ)言任務(wù)時(shí)雙側(cè)半球多個(gè)腦區(qū)均被激活，但大腦半球激活偏側(cè)化以左側(cè)為主[11,29]。提示病灶體積較小、病程在半年內(nèi)的患者，治療后語(yǔ)言功能重組激活模式趨向正常，其語(yǔ)言功能恢復(fù)主要依賴(lài)左側(cè)大腦半球殘存語(yǔ)言功能區(qū)及其周?chē)M織。

病例3、病例4病灶體積較大、病程較長(zhǎng)，治療前二者雙側(cè)激活均較低，治療后二者雙側(cè)激活均較前增加。fMRI圖像分析顯示，二者ROI右側(cè)顳中回治療前無(wú)激活，治療后均出現(xiàn)激活，理解能力較前改善。Turken等[30-31]的研究亦表明，失語(yǔ)患者理解能力的提高與雙側(cè)顳中回的激活有關(guān)。此外，病例3右側(cè)顳上回治療后激活降低也有助于其理解能力的恢復(fù)[24]。病例3治療后自發(fā)言語(yǔ)及命名能力較前改善，可能與fMRI圖像分析顯示治療后ROI左側(cè)額中回被激活且右側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)激活較前增加有關(guān)，與既往的研究認(rèn)為左側(cè)額中回及雙側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)的激活對(duì)語(yǔ)言功能的恢復(fù)起促進(jìn)作用一致[20-22]。病例4治療后復(fù)述和命名能力較前改善，可能與治療后ROI中雙側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)、右側(cè)額下回島蓋部出現(xiàn)激活有關(guān)。既往Naeser等[32]的研究也表明，右側(cè)額下回三角部的激活對(duì)語(yǔ)言功能恢復(fù)起抑制作用，而右側(cè)額下回島蓋部的激活對(duì)語(yǔ)言功能恢復(fù)起促進(jìn)作用。提示病灶體積較大的患者由于左側(cè)半球損傷嚴(yán)重，語(yǔ)言功能網(wǎng)絡(luò)整體上受到的打擊較大，導(dǎo)致雙側(cè)半球語(yǔ)言功能區(qū)激活較低，無(wú)法很好地代償相關(guān)語(yǔ)言功能，通過(guò)低頻rTMS抑制右側(cè)額下回三角部，可優(yōu)化語(yǔ)言功能重組模式，促使高效語(yǔ)言功能區(qū)激活增加，同時(shí)減少阻礙功能恢復(fù)腦區(qū)的激活，改善患者語(yǔ)言功能。同時(shí)，治療后病例3語(yǔ)言功能偏側(cè)化仍為右側(cè)大腦半球，病例4由原來(lái)左側(cè)大腦半球轉(zhuǎn)為右側(cè)大腦半球，與既往的研究認(rèn)為左側(cè)大腦半球大面積梗死患者的語(yǔ)言功能恢復(fù)主要由右側(cè)大腦半球代償[33]的觀(guān)點(diǎn)相似，進(jìn)一步驗(yàn)證了當(dāng)左側(cè)大腦半球損傷過(guò)大時(shí)，右側(cè)大腦半球的代償在語(yǔ)言功能恢復(fù)中起重要作用。

本研究中我們還注意到，抑制右側(cè)額下回三角部使語(yǔ)言功能得到改善是基于調(diào)整了雙側(cè)大腦半球的激活模式，與既往的一些研究認(rèn)為低頻rTMS治療有效是基于“半球間競(jìng)爭(zhēng)性抑制理論”[26]不同。我們認(rèn)為，語(yǔ)言作為人類(lèi)特有的高級(jí)功能，比運(yùn)動(dòng)功能更復(fù)雜，偏側(cè)化更明顯，其產(chǎn)生到輸出涉及左側(cè)額、顳區(qū)以外的更多大腦皮層甚至小腦等共同組成的大腦語(yǔ)言功能網(wǎng)絡(luò)[34]，單純的“半球間競(jìng)爭(zhēng)性抑制理論”無(wú)法完全解釋語(yǔ)言功能的恢復(fù)。既往有研究顯示，運(yùn)用rTMS對(duì)失語(yǔ)患者語(yǔ)言功能網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)進(jìn)行刺激，可導(dǎo)致其連接區(qū)域功能重組，雙側(cè)大腦半球均發(fā)生適應(yīng)性改變[35]。右側(cè)額下回三角部，作為語(yǔ)言功能網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，已被眾多研究證實(shí)其激活對(duì)語(yǔ)言功能恢復(fù)起阻礙作用[36]，抑制這一關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的無(wú)效激活，基于語(yǔ)言功能網(wǎng)絡(luò)的整體性，可使雙側(cè)大腦半球因代償作用而導(dǎo)致的過(guò)多無(wú)效激活受到抑制，間接使雙側(cè)半球高效的語(yǔ)言功能腦區(qū)所受的抑制解除，有效激活增加，最終促使語(yǔ)言功能重組達(dá)到新的平衡，從而優(yōu)化語(yǔ)言功能重組激活模式，使患者語(yǔ)言功能得到改善。

綜上所述，本實(shí)驗(yàn)提示低頻rTMS刺激右側(cè)額下回三角部對(duì)不同病程、不同病灶體積的卒中后失語(yǔ)患者語(yǔ)言功能重組造成的影響不盡相同。當(dāng)患者左側(cè)大腦半球損傷程度較輕時(shí)，其語(yǔ)言功能恢復(fù)可能主要依靠左側(cè)半球殘存語(yǔ)言功能區(qū)及其周?chē)M織進(jìn)行代償；若左側(cè)半球受損嚴(yán)重，則語(yǔ)言功能恢復(fù)可能更依賴(lài)于右側(cè)半球相關(guān)語(yǔ)言功能區(qū)的代償。低頻rTMS可通過(guò)刺激腦卒中后失語(yǔ)患者右側(cè)額下回三角部，抑制其雙側(cè)大腦半球的無(wú)效激活，間接使雙側(cè)半球高效語(yǔ)言功能區(qū)激活增加，優(yōu)化卒中后失語(yǔ)患者語(yǔ)言功能重組模式，改善失語(yǔ)患者的語(yǔ)言功能。

進(jìn)一步研究將增加樣本量，延長(zhǎng)觀(guān)察時(shí)間，以了解低頻rTMS對(duì)卒中后失語(yǔ)患者的長(zhǎng)期療效及影響；并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行大樣本、分組條件更細(xì)化的實(shí)驗(yàn)，探索rTMS刺激對(duì)失語(yǔ)患者語(yǔ)言功能重組的影響。

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