張江國　汪之沫

[摘要] 目的 探討Hp感染和高血糖在結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)中的作用。 方法 回顧性分析242例2004年6月～2016年6月在蛇口人民醫(yī)院及南山人民醫(yī)院首次結(jié)腸鏡檢查中切除結(jié)直腸腺瘤的患者，然后進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查直至結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)或隨訪的最后期限。 結(jié)果 Hp陽性的患者其結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)率為74/99（74.7%），Hp陰性的患者其結(jié)直腸腺瘤的復(fù)發(fā)率為38/143（24.6%），有明顯差異（P<0.01）。多因素Cox回歸分析顯示，Hp感染[OR（95% CI）4.18（2.44～7.15）]、HbA1c≥6.5%[OR（95%CI）1.92（1.04～3.55）]、BMI≥25 kg/m2[OR（95%CI）7.63（3.14～18.53）]、飲酒[OR（95%CI）3.73（2.17～6.42）]是結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨著HbA1c水平的升高，Hp感染患者結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性進(jìn)行性增加。 結(jié)論 Hp感染與高血糖在結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)中起協(xié)同作用。

[關(guān)鍵詞] 幽門螺桿菌感染；高血糖；結(jié)直腸腺瘤；復(fù)發(fā)；Cox回歸分析

[中圖分類號] R574 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）10-0021-04

Effect of Helicobacter pylori infection and hyperglycemia on the recurrence of adenoma in patients with colorectal adenoma undergoing endoscopic resection

ZHANG Jiangguo1 WANG Zhimo2

1.Department of Gastroenterology，Nanshan District Shekou People's Hospital of Shenzhen， Shenzhen 518052，China；2.Department of Gastroenterology，Nanshan People's Hospital of Shenzhen，Shenzhen 518052， China

[Abstract] Objective To explored the role of Hp infection and hyperglycemia in the recurrence of colorectal adenomas. Methods A total of 242 cases of colorectal adenoma excision during the first colonoscopy at Shekou People's Hospital and Nanshan People's Hospital from June 2004 to June 2016 were retrospectively analyzed. Then the patients underwent colonoscopy examination until the recurrence of colorectal adenoma or the deadline of follow-up. Results The recurrence rate of colorectal adenoma was 74/99（74.7%）in Hp positive patients and 38/143（24.6%） in Hp negative patients， and there was a significant difference（P<0.01）. Multivariate Cox regression analysis showed that Hp infection [OR（95% CI） 4.18（2.44-7.15）]， HbA1c≥6.5%[OR（95%CI） 1.92（1.04-3.55）]， BMI ≥25 kg/m2[OR（95% CI ） 7.63（3.14-18.53）]， drinking[OR（95%CI） 3.73（2.17-6.42）] were independent risk factors for recurrence of colorectal adenoma.With the increase of HbA1c levels， the risk of colorectal adenoma recurrence in Hp infection patients progressively increased. Conclusion Hp infection and hyperglycemia play a synergistic role in the recurrence of colorectal adenoma.

[Key words] Helicobacter pylori infection；Hyperglycemia；Colorectal adenoma；Recurrence； Cox regression analysis

結(jié)直腸腺瘤是結(jié)直腸癌的癌前病變，其經(jīng)歷腺瘤-腺癌發(fā)展序列后進(jìn)展為結(jié)直腸癌。有研究發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌（Hp）感染增加結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]，2型糖尿病能夠增加結(jié)直腸腺瘤及腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。高血糖水平及Hp感染在增加結(jié)直腸腺瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中具有協(xié)同作用，共同促進(jìn)結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生[3]。結(jié)直腸腺瘤患者行腺瘤內(nèi)鏡下切除后仍為腺瘤復(fù)發(fā)及結(jié)直腸癌發(fā)生的高危人群，目前尚不清楚Hp感染與高血糖是否促進(jìn)結(jié)直腸腺瘤行內(nèi)鏡下切除術(shù)后的患者腺瘤的復(fù)發(fā)及是否具有協(xié)同作用。本研究的目的為明確Hp感染與高血糖狀態(tài)在行內(nèi)鏡下結(jié)直腸腺瘤切除術(shù)的患者腺瘤復(fù)發(fā)中的相互作用，并明確結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1 對象與方法

1.1研究對象

選取242例2004年6月～2016年6月在深圳市蛇口人民醫(yī)院和南山人民醫(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腺瘤并行內(nèi)鏡下切除的患者，排除腸道準(zhǔn)備差、行腸道手術(shù)切除、患有家族性息肉病、隨訪時(shí)間少于3個月者。2型糖尿病診斷及血糖水平、糖化血紅蛋白水平的定義符合《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》[4]，結(jié)直腸腺瘤為組織學(xué)診斷。幽門螺桿菌的現(xiàn)癥感染通過14碳呼氣試驗(yàn)檢測確定，排除Hp陽性經(jīng)過根除治療后轉(zhuǎn)陰的患者。

1.2 方法

回顧性分析患者病歷，收集相關(guān)臨床信息包括年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、飲酒狀態(tài)、吸煙狀況、合并高血壓狀況、結(jié)直腸癌家族史、抗血小板藥物使用狀況、降糖藥物及降脂藥物使用狀況。隨訪的終點(diǎn)為結(jié)直腸腺瘤的復(fù)發(fā)或隨訪截止日。研究對象對本研究均知情同意，本研究經(jīng)深圳市蛇口人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件包處理所得數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對Hp感染和高血糖與結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)之間的關(guān)系及可能引起結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者特征

本研究共納入242例患者，其中Hp陽性組共有99例患者，Hp陰性組共有患者143例。Hp陽性組BMI≥25 kg/m2患者較Hp陰性組多（44 vs 28，P<0.01）；Hp陽性組吸煙的患者較Hp陰性組多（53 vs 25，P<0.01）；Hp陽性組高血壓的患者較Hp陰性組多（78 vs 64，P<0.01）；Hp陽性組使用抗血小板藥物的患者較Hp陰性組多（24 vs 10，P<0.01）；Hp陽性組使用降糖藥物的患者較Hp陰性組多（28 vs 24，P<0.01）；Hp陽性組腺瘤復(fù)發(fā)的患者較Hp陰性組多（74 vs 38，P<0.01）。見表1。

2.2 腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素的單因素和多因素Cox回歸分析

以患者是否腺瘤復(fù)發(fā)為因變量，以年齡≥60歲、男性、BMI≥25 kg/m2、HbA1c≥6.5%、飲酒、吸煙、合并高血壓、結(jié)直腸癌家族史、抗血小板藥物使用、降糖藥物及降脂藥物使用為自變量，進(jìn)行單因素Cox回歸分析。結(jié)果顯示，年齡≥60歲、BMI≥25 kg/m2、飲酒、吸煙、合并高血壓、使用抗血小板藥物、降脂藥物使用、Hp感染、HbA1c≥6.5%對結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的影響均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

以患者是否腺瘤復(fù)發(fā)為因變量，以單因素Cox回歸分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量為自變量，進(jìn)行多因素Cox回歸分析。結(jié)果顯示，Hp感染、HbA1c≥6.5%、BMI≥25 kg/m2、合并高血壓、飲酒是結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。見表2。

2.3不同降糖治療方案和HbA1c水平患者結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)狀況

在使用降糖藥物的糖尿病患者中，HbA1c≥6.5%的患者其結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)率為63.6%，HbA1c<6.5%者的結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)率為75.6%，兩者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.43）；而在未使用降糖藥物的患者中，HbA1c<6.5%的患者其結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)率較HbA1c≥6.5%患者明顯降低（32.3% vs 54.4%）（P<0.01）；本研究發(fā)現(xiàn)使用降糖藥物將HbA1c 控制在6.5%以下的患者較HbA1c<6.5%未用降糖藥物的患者腺瘤復(fù)發(fā)的比例明顯升高。見表3。

2.4不同Hp感染狀況和HbA1c水平與腺瘤復(fù)發(fā)的Cox回歸分析

在Hp陽性的患者中，HbA1c為5.7%～6.5%的患者和 HbA1c≤5.7%的患者比較，其腺瘤復(fù)發(fā)的OR（95% CI）為2.07（1.11～3.86）（P=0.02），HbA1c≥6.5%患者和HbA1c≤5.7%患者相比，其腺瘤復(fù)發(fā)的OR（95% CI）為8.89（3.97～19.92）（P<0.01），其復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。在Hp陰性的患者中，HbA1c為5.7%～6.5%的患者和 HbA1c≤5.7%患者比較，其腺瘤復(fù)發(fā)的OR（95%CI）為0.49（0.15～1.60）（P=0.24），復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無明顯差異。見表4。

2.5幽門螺桿菌感染和HbA1c水平在腺瘤復(fù)發(fā)中協(xié)同作用的Cox回歸分析

以HbA1c≤6.0%的Hp陰性患者作為參照，6.0%

3討論

Hp感染通過其脂多糖激活機(jī)體炎癥信號通路促進(jìn)結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生。2型糖尿病胰島素抵抗和高血糖所致的高胰島素血癥刺激機(jī)體合成胰島素樣生長因子1（IGF-1）促進(jìn)結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生，高血糖水平及幽門螺桿菌感染狀態(tài)在增加結(jié)直腸腺瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中具有協(xié)同作用。目前尚不清楚Hp感染與高血糖在結(jié)直腸腺瘤行內(nèi)鏡下切除術(shù)后的患者腺瘤的復(fù)發(fā)中的作用。本研究初次發(fā)現(xiàn)Hp感染、HbA1c≥6.5%、BMI≥25 kg/m2、飲酒是結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；Hp感染和高血糖對結(jié)直腸腺瘤切除術(shù)后腺瘤復(fù)發(fā)具有協(xié)同作用，隨著HbA1c水平的升高，Hp感染患者的腺瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行性增加。

在Hp陽性患者中，BMI≥25 kg/m2、吸煙、合并高血壓、腺瘤復(fù)發(fā)的患者比例明顯增加，可能與上述患者生活習(xí)慣及個人依從性差有關(guān)[5]。Hp陽性使用抗血小板藥物較Hp陰性者增加，考慮與Hp陰性組年齡較小，較少使用抗血小板藥物有關(guān)[6]。本研究發(fā)現(xiàn)Hp感染增加結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，可能是由于幽門螺桿菌表面的脂多糖刺激機(jī)體IL-17和IL-6水平升高進(jìn)而激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子與轉(zhuǎn)錄激活因子3信號（STAT3）通路，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生和復(fù)發(fā)[7，8]。HbA1c≥6.5%是結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，可能與胰島素抵抗和高血糖所致的高胰島素血癥刺激機(jī)體合成IGF-1、進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生及復(fù)發(fā)[2]有關(guān)。BMI≥25 kg/m2的患者其結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是BMI<25 kg/m2患者的7.63倍，與Tanigu-chi L等[9]研究結(jié)果相似，可能為肥胖與胰島素抵抗、高胰島素血癥、高水平的IGF-1密切相關(guān)，這些因素促進(jìn)炎性因子的釋放，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生及復(fù)發(fā)。合并高血壓的患者結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是無高血壓的患者的1.92倍，與Lin CC等[10]研究結(jié)果相似，但高血壓和腺瘤復(fù)發(fā)的具體機(jī)制目前尚不明確 [11]。飲酒促進(jìn)結(jié)直腸腺瘤的復(fù)發(fā)，可能與飲酒可引起結(jié)直腸葉酸缺乏、腸道細(xì)菌氧化乙醇產(chǎn)生大量乙醛及抑制腫瘤免疫監(jiān)視，影響DNA修復(fù)，進(jìn)而促進(jìn)腺瘤的復(fù)發(fā)有關(guān)[12，13]。

本研究發(fā)現(xiàn)使用降糖藥物將HbA1c控制在6.5%以下的患者較未用降糖藥物的HbA1c<6.5%患者腺瘤復(fù)發(fā)的比例明顯升高，這可能與糖尿病患者使用降糖藥物后胰島素水平與非糖尿病患者有差異有關(guān)，進(jìn)一步需完善相關(guān)研究明確[14]。Hp陽性組HbA1c水平越高，結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越大，Hp陰性組未發(fā)現(xiàn)HbA1c水平與腺瘤復(fù)發(fā)之間的相關(guān)性，初步說明Hp感染與高血糖對腺瘤復(fù)發(fā)具有協(xié)同作用。隨著HbA1c水平的升高，Hp感染的患者其腺瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。進(jìn)一步說明Hp感染和高血糖對結(jié)直腸腺瘤切除術(shù)后腺瘤復(fù)發(fā)具有協(xié)同促進(jìn)作用，可能的機(jī)制為Hp感染后其脂多糖通過乳糜顆粒轉(zhuǎn)運(yùn)的方式通過腸道黏膜上皮進(jìn)入機(jī)體內(nèi)，而高血糖通過改變腸道黏膜上皮的形態(tài)和功能增加上皮的通透性，因此高血糖有利于Hp脂多糖侵入機(jī)體，增強(qiáng)其促進(jìn)腺瘤發(fā)生及復(fù)發(fā)的作用[15，16]。

本研究為回顧性隊(duì)列研究，研究人群樣本量較小，可能存在納入人群偏倚，研究結(jié)果需要前瞻性研究、動物模型試驗(yàn)及病例對照研究明確Hp感染及高血糖與結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)之間的關(guān)系。綜上，本研究初次發(fā)現(xiàn)Hp感染和高血糖對結(jié)直腸腺瘤切除術(shù)后患者腺瘤復(fù)發(fā)具有協(xié)同作用，隨著HbA1c水平的升高，Hp感染的患者的腺瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行性增加，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Sonnenberg A，Genta RM. Helicobacter pylori is a risk factor for colonic neoplasms[J]. Am J Gastroenterol，2013， 108（2）：208-215.

[2] Eddi R，Karki A，Shah A，et al. Association of type 2 diabetes and colon adenomas[J].J Gastrointest Cancer，2012， 43（1）：87-92.

[3] Hu KC，Wu MS，Chu CH，et al. Synergistic effect of hyperglycemia and Helicobacter pylori infection status on colorectal adenoma risk[J]. J Clin Endocrinol Metab，2017， 102（8）：2744-2750.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2014，30（10）：893-942.

[5] Yang GH，Wu JS，Yang YC，et al. Gastric Helicobacter pylori infection associated with risk of diabetes mellitus，but not prediabetes[J]. J Gastroenterol Hepatol，2014，29（10）：1794-1799.

[6] 羅偉俊，吳仙軍，李付遠(yuǎn)，等. 阿司匹林腸溶片聯(lián)合氯吡格雷治療冠心病心絞痛患者的臨床效果研究[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2017，55（8）：122-124.

[7] Kusters JG，van Vliet AHM，Kuipers EJ. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection[J]. Clin Microbiol Rev，2006， 19（3）：449-490.

[8] Kang M，Edmundson P，Araujo-Perez F，et al. Association of plasma endotoxin，inflammatory cytokines and risk of colorectal adenomas[J]. BMC Cancer，2013，13（1）：91.

[9] Taniguchi L，Higurashi T，Uchiyama T，et al. Metabolic factors accelerate colorectal adenoma recurrence[J]. BMC Gastroenterol，2014，14（1）：187.

[10] Lin CC，Huang KW，Luo JC，et al. Hypertension is an important predictor of recurrent colorectal adenoma after screening colonoscopy with adenoma polypectomy[J]. J Chin Med Assoc，2014，77（10）：508-512.

[11] 劉中輝，胡小明，崔勝金，等. 代謝綜合征及其相關(guān)指標(biāo)與結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的關(guān)系[J]. 中華胃腸外科雜志，2016，19（6）：675-679.

[12] Shin A，Hong CW，Sohn DK，et al.Associations of cigarette smoking and alcohol consumption with advanced or multiple colorectal adenoma risks：A colonoscopy-based case-control study in Korea[J]. Am J Epidemiol，2011，174（5）：552-562.

[13] 劉曉輝. 南昌地區(qū)結(jié)腸癌高危因素與結(jié)腸病變的相關(guān)性研究[J]. 中國當(dāng)代醫(yī)藥，2017，24（13）：78-80.

[14] 廖鏡波，吳進(jìn)峰，孫致連，等. 2型糖尿病患者發(fā)生結(jié)直腸腺瘤危險(xiǎn)因素分析[J]. 中國藥業(yè)，2017，26（7）：43-45.

[15] Cani PD，Possemiers S，Van de Wiele T，et al. Changes in gut microbiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP-2-driven improvement of gut permeability[J]. Gut. 2009，58（8）：1091-1103.

[16] 李勝江. 老年人結(jié)腸息肉臨床及病理特征探析[J]. 深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，26（5）：108-110.

（收稿日期：2017-12-12）