陳 爽，李君霞，焦雪峰，羅 琳

(河南省胸科醫(yī)院藥劑科，河南 鄭州 450000)

ABSTRACTOBJECTIVE: To study the correlation between defined daily dose system(DDDs) of carbapenems antibiotics and detection of non-fermenting bacteria in intensive care unit(ICU), and to probe into the effective indicator of management of carbapenems, so as to provide basis for rational application of carbapenems. METHODS: The quarterly usage, number of bacterial strains and detection rate of non-fermenting bacteria of carbapenems antibiotics from Henan Provincial Chest Hospital from Jul. 2015 to Dec. 2016 were statistically analyzed, correlation analysis was conducted on these data including DDDs and per capita DDDs of carbapenems antibiotics, imipenem and meropenem, detection of strain number and detection rate of non-fermenting bacteria, acinetobacter baumannii, multi-drug resistant acinetobacter baumannii, pseudomonas aeruginosa and pseudomonas aeruginosa. RESULTS: The detection of non-fermenting bacteria was positively correlated with per capita DDDs of imipenem, the coeffients were respectively 0.898 and 0.910; and the detection of non-fermenting bacteria was negatively correlated with per capita DDDs of meropenem, the coeffients were respectively -0.835 and -0.815, with statistically significant difference(P<0.05). The detection of acinetobacter baumannii and multi-drug resistant acinetobacter baumannii were positively correlated with the capita DDDs of imipenem, the coeffients were respectively 0.815 and 0.816, 0.813 and 0.816, the differences were statistically significant (P<0.05). There was no statistical difference among other data (P>0.05). CONCLUSIONS: DDDs and per capita DDDs of carbapenems have correlation with detection of non-fermenting bacteria, especially for the acinetobacter baumannii. It is an effective indicator for monitoring of the rational drug application.

KEYWORDSCarbapenems; Detection; DDDs; Non-fermenting bacteria; Acinetobacter baumannii; Pseudomonas aeruginosa

非發(fā)酵菌是指一群不能利用葡萄糖或僅能以氧化形式利用葡萄糖的革蘭陰性桿菌，大多為機(jī)會(huì)致病菌，近年來該類細(xì)菌在住院患者革蘭陰性桿菌感染中的檢出率明顯升高，特別是鮑曼不動(dòng)桿菌及銅綠假單胞菌，已成為引起重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(intensive care unit，ICU)危重患者醫(yī)院感染的主要致病菌，其耐藥程度比較突出，成為臨床治療感染的難點(diǎn)。碳青霉烯類抗菌藥物已成為治療非發(fā)酵菌特別是鮑曼不動(dòng)桿菌及銅綠假單胞菌感染的首選藥物。近年來，碳青霉烯類抗菌藥物在河南省胸科醫(yī)院(以下簡稱“我院”)ICU的使用增多，非發(fā)酵菌檢出情況也在增多，特別是多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌及銅綠假單胞菌。本研究對(duì)我院ICU碳青霉烯類抗菌藥物用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)與非發(fā)酵菌特別是鮑曼不動(dòng)桿菌及銅綠假單胞菌檢出情況的相關(guān)性進(jìn)行分析，以期為碳青霉烯類抗菌藥物的管理及合理應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2015年7月至2016年12月我院ICU送檢驗(yàn)科標(biāo)本中所有檢出陽性菌株數(shù)據(jù)，共812株，其中非發(fā)酵菌183株，包括銅綠假單胞菌65株、鮑曼不動(dòng)桿菌為76株及其他非發(fā)酵菌42株；提取同期我院ICU碳青霉烯類抗菌藥物使用數(shù)據(jù)，目前我院僅有美羅培南、亞胺培南西司他丁2個(gè)品種。

1.2 方法

按季度統(tǒng)計(jì)非發(fā)酵菌檢出菌株數(shù)，并計(jì)算相應(yīng)菌株的檢出率，檢出率=檢出相應(yīng)菌株數(shù)/總檢出菌株數(shù)×100%。以g為單位，按季度統(tǒng)計(jì)美羅培南、亞胺培南西司他丁的使用量。根據(jù)限定日劑量(defined daily dose，DDD)計(jì)算DDDs。DDD是目前國際上通用的藥物劑量測(cè)量單位，采用世界衛(wèi)生組織的推薦值，未收錄的藥物的DDD則根據(jù)《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》(2010年版)確定。季度DDDs=某藥的季度使用量(g)/該藥的DDD；季度人均DDDs=某藥的季度DDDs/同期使用該藥的人數(shù)。DDDs越高，說明該藥的使用頻度越高。對(duì)美羅培南或亞胺培南中的一種產(chǎn)生“耐藥”或“中介”的銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌都?xì)w為耐藥菌株。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用直線相關(guān)分析法，對(duì)亞胺培南西司他丁的DDDs、人均DDDs，美羅培南的DDDs、人均DDDs和碳青霉烯類抗菌藥物的總DDDs、總?cè)司鵇DDs與相應(yīng)時(shí)間段非發(fā)酵菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌的檢出菌株數(shù)及檢出率進(jìn)行Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 非發(fā)酵菌檢出菌株數(shù)及檢出率

2016年7—12月非發(fā)酵菌的檢出率最高，2016年4—6月相對(duì)較低，其他季度相對(duì)平穩(wěn)；銅綠假單胞菌的檢出率在各季度均較平穩(wěn)，沒有太大波動(dòng)，其耐藥菌株的檢出率在2016年10—12月為最低，其他各季度較為平穩(wěn)；鮑曼不動(dòng)桿菌的檢出率在2016年7—12月為最高，與其耐藥菌株的檢出情況相似，見表1。

表1 2015年7月—2016年12月我院ICU各季度非發(fā)酵菌檢出菌株數(shù)及檢出率Tab 1 Detection of strain number and detection rate of non-fermenting bacteria from ICU in each quarter from Jul. 2015 to Dec. 2016

2.2 碳青霉烯類抗菌藥物的DDDs

2015年7月—2016年12月我院ICU使用碳青霉烯類抗菌藥物237例次，其中亞胺培南123例次，美羅培南114例次。2015年10—12月，碳青霉烯類抗菌藥物的總DDDs顯著升高，但其總?cè)司鵇DDs并未顯著升高，表明該季度使用碳青霉烯類抗菌藥物的患者較多，其他各季度無明顯差別；2016年1—3月亞胺培南西司他丁的DDDs最高，但2016年7—9月其人均DDDs最高；2015年10—12月美羅培南的DDDs最高，但2015年7—9月其人均DDDs最高，見表2?？傮w而言，碳青霉烯類抗菌藥物及各品種在ICU的使用沒有明顯的變化規(guī)律。

表2 2015年7月—2016年12月我院ICU各季度碳青霉烯類抗菌藥物的DDDsTab 2 DDDs of carbapenems from ICU in each quarter from Jul. 2015 to Dec. 2016

2.3 碳青霉烯類抗菌藥物的DDDs與非發(fā)酵菌檢出情況的相關(guān)性分析

非發(fā)酵菌各季度檢出菌株數(shù)、檢出率與亞胺培南西司他丁的人均DDDs呈正相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)r分別為0.898、0.910，P分別為0.015、0.012)，與美羅培南的DDDs呈負(fù)相關(guān)性(r分別為-0.835、-0.815，P分別為0.039、0.048)；鮑曼不動(dòng)桿菌及其耐藥菌株的各季度檢出菌株數(shù)、檢出率與亞胺培南西司他丁的人均DDDs均呈正相關(guān)性(鮑曼不動(dòng)桿菌的r分別為0.815、0.816，P分別為0.048、0.048；其耐藥菌株的r分別為0.813、0.816，P分別為0.049、0.048)；其他數(shù)據(jù)之間未顯示有相關(guān)性，見表3。

3 討論

本研究選擇我院ICU的非發(fā)酵菌檢出樣本為研究對(duì)象，是基于穩(wěn)定性因素考慮。對(duì)于細(xì)菌變遷的研究，環(huán)境是一個(gè)重要因素。有研究結(jié)果顯示，醫(yī)院中不同環(huán)境、不同部門的空氣細(xì)菌污染情況差別很大[1]；另研究結(jié)果顯示，醫(yī)院環(huán)境中分離出來的細(xì)菌與臨床感染標(biāo)本病原菌分布極為相似[2]。因此，選擇一個(gè)病區(qū)，能夠在一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的環(huán)境中進(jìn)行藥物與細(xì)菌篩選的相關(guān)性研究，其數(shù)據(jù)的針對(duì)性和參考意義更大。

表3 碳青霉烯類抗菌藥物的DDDs與非發(fā)酵菌檢出情況的相關(guān)性分析Tab 3 Correlation analysis between DDDs of carbapenems and detection of non-fermenting bacteria

本研究結(jié)果顯示，非發(fā)酵菌季度檢出菌株數(shù)、檢出率與亞胺培南西司他丁的人均DDDs呈正相關(guān)性，與美羅培南的DDDs顯負(fù)相關(guān)性；鮑曼不動(dòng)桿菌及其耐藥菌株的季度檢出菌株數(shù)、檢出率與亞胺培南西司他丁的人均DDDs均呈正相關(guān)性。DDDs反映的是藥物在整個(gè)病區(qū)使用的頻度，而人均DDDs則反映的是藥物在個(gè)體的使用頻度，從整個(gè)時(shí)間段美羅培南的人均DDDs為6.25，遠(yuǎn)高于亞胺培南的4.84，表明美羅培南的個(gè)體使用頻度高于亞胺培南，這與以往觀念認(rèn)為碳青霉烯類抗菌藥物用量越大，越容易誘導(dǎo)耐藥并篩選出耐藥菌并不相符[3]。本研究提出的個(gè)體使用頻度包括暴露時(shí)間與暴露劑量。已有文獻(xiàn)報(bào)道，碳青霉烯類抗菌藥物暴露時(shí)間越長，誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥的概率越大[4]。分析造成非發(fā)酵菌季度檢出菌株數(shù)、檢出率與美羅培南的DDDs呈負(fù)相關(guān)性的可能原因與藥物暴露劑量即用法與用量有關(guān)系，亞胺培南西司他丁的藥品說明書中對(duì)于嚴(yán)重感染的用法與用量為0.5 g，每6 h給藥1次，遠(yuǎn)小于美羅培南藥品說明書中的1.0 g，每8 h給藥1次，篩選出耐藥細(xì)菌的一個(gè)重要因素就是劑量。防突變濃度(mutant prevention concentration，MPC)、突變選擇窗(mutant selection windows，MSW)假說和MPC/最小抑菌濃度(minimal inhibit concentration，MIC)比值是藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)的一種評(píng)價(jià)參數(shù)[5]，當(dāng)血藥濃度處于MIC與MPC之間即MSW時(shí)，最容易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥。并且，根據(jù)美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)研究所2017版標(biāo)準(zhǔn)，亞胺培南與美羅培南針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌等非發(fā)酵菌的折點(diǎn)相同[6]。因此，亞胺培南劑量偏低可能使其血藥濃度處于MSW的概率明顯增加，更容易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥?？傊?，在一定范圍內(nèi)亞胺培南的人均DDDs越高，誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥的概率越大，兩者存在相關(guān)性；但是，隨著人均DDDs繼續(xù)升高，可能反而耐藥率會(huì)降低，表現(xiàn)不出相關(guān)性或表現(xiàn)出負(fù)相關(guān)性。

有研究結(jié)果表明，醫(yī)院鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率與抗菌藥物使用量之間存在相關(guān)關(guān)系[7]，特別是碳青霉烯類抗菌藥物的使用作為引起多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)因素已有報(bào)道[8]。但是本研究結(jié)果并未顯示出碳青霉烯類抗菌藥物總使用量與鮑曼不動(dòng)桿菌及其耐藥菌檢出情況之間存在相關(guān)性，原因可能為本研究針對(duì)ICU一個(gè)科室，樣本量較小，而其他相關(guān)研究[8-10]是在一個(gè)或幾個(gè)醫(yī)院之間進(jìn)行。

本研究結(jié)果顯示，銅綠假單胞菌的檢出情況與碳青霉烯類抗菌藥物、亞胺培南及美羅培南的DDDs之間未顯示出明顯相關(guān)性，這與眾多研究[11-13]均未能證實(shí)碳青霉烯類抗菌藥物、亞胺培南的使用量與銅綠假單胞對(duì)其的耐藥率有直接關(guān)系或者有正向影響相符。但有文獻(xiàn)報(bào)道，銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南、美羅培南的耐藥率與其用藥強(qiáng)度呈正相關(guān)性[14-15]。鄭喜勝等[16]的研究結(jié)果顯示，碳青霉烯類抗菌藥物的使用是銅綠假單胞菌發(fā)生泛耐藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另有研究結(jié)果顯示，碳青霉烯抗菌藥物的使用量與銅綠假單胞菌耐藥率之間呈負(fù)相關(guān)性[10，17]。銅綠假單胞菌耐藥機(jī)制復(fù)雜，耐藥率受多種因素的影響，因而導(dǎo)致各研究出現(xiàn)不同的結(jié)果。

各種抗菌藥物的應(yīng)用、細(xì)菌交叉耐藥等都對(duì)細(xì)菌耐藥率有影響[18]。本研究中，ICU碳青霉烯類抗菌藥物的使用量均按照藥品說明書中重度感染治療劑量給予，僅分析了碳青霉烯類抗菌藥物的使用量，尚需進(jìn)一步完善各種因素，如具體藥品的使用方法，特別是個(gè)體用藥劑量、頻度及滴注時(shí)間等細(xì)節(jié)，以探索用藥與耐藥率之間的關(guān)系。近年來，耐碳青霉烯類抗菌藥物的非發(fā)酵菌迅速增多，其導(dǎo)致的死亡率大大升高。因此，嚴(yán)格把握碳青霉烯類抗菌藥物的臨床適應(yīng)證，加強(qiáng)管理，應(yīng)用藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)理論優(yōu)化用藥方案，提高用藥合理性已迫在眉睫。

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