李志誠

(葫蘆島市中心醫(yī)院臨床藥學(xué)科，遼寧 葫蘆島 125001)

老年重癥吸入性肺炎是一種比較常見且治愈率低、病死率高的疾病[1-2]。隨著我國人口老齡化進程的不斷加快，老年吸入性肺炎患者數(shù)呈逐年增加趨勢，對我國老年患者的生命健康和生活質(zhì)量造成嚴(yán)重威脅[3-4]。臨床藥師參與了1例老年重癥吸入性肺炎患者的治療全程，從抗感染、藥物相互作用、藥品不良反應(yīng)及藥物劑型選擇等方面實施藥學(xué)監(jiān)護，現(xiàn)進行回顧性分析，以期為老年患者合理用藥提供參考。

1 病例資料

某76歲男性患者，有腦梗死病史13余年，肺癌切除術(shù)后6年，抑郁癥史1年。6個月前因記憶力降低住葫蘆島市中心醫(yī)院(以下簡稱“我院”)神經(jīng)內(nèi)科，腦電圖檢查提示有異常波。近3個月來，患者頻繁出現(xiàn)抽搐發(fā)作，表現(xiàn)為四肢僵硬抖動，無舌咬傷及尿失禁，無意識喪失，持續(xù)3 min后緩解。近1個月起，患者開始規(guī)律服用丙戊酸鈉緩釋片1次0.5 g，1日2次。近15 d來，患者吞咽困難，偶有飲水嗆咳，隨后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高41 ℃，呼吸困難，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院重癥加強護理病房住院予以氣管插管、呼吸機輔助通氣，使用“亞胺培南西司他丁鈉+萬古霉素+氟康唑”抗感染治療10 d后體溫恢復(fù)正常，脫機后1 d再次發(fā)熱，現(xiàn)為求進一步治療轉(zhuǎn)入我院呼吸重癥加強護理病房。入院體格檢查：體溫37.2 ℃，脈搏70次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)92/56 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，血氧飽和度98%，呼吸16次/min；神志清楚，平車推入病房，氣管插管中，周身皮膚未見皮疹及出血點，鞏膜無黃染，結(jié)膜無蒼白，口唇無發(fā)紺；頸軟，氣管居中，聽診雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音；心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及明顯病理性雜音；腹軟，全腹無壓痛，無反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫。完善相關(guān)檢查：血氣離子分析結(jié)果顯示，pH 7.57，實際碳酸氫鹽33.9 mmol/L，標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫鹽33.5 mmol/L，細(xì)胞外液剩余堿11.9 mmol/L，血液剩余堿11.0 mmol/L；血常規(guī)檢查結(jié)果顯示，中性粒細(xì)胞百分比89.8%，血紅蛋白91 g/L；凝血五項檢查結(jié)果顯示，D-二聚體630 μg/L；C反應(yīng)蛋白83.6 mg/L；氨基末端B型利鈉肽前體1 344 pg/ml；肝功能檢查結(jié)果顯示，總蛋白47.5 g/L，白蛋白25.3 g/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶29 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶21 U/L；腎功能檢查結(jié)果顯示，肌酐56.8 μmol/L；肺部CT顯示，右胸術(shù)后改變，右上縱膈積液，雙肺鎖條影，雙肺炎癥；頭部CT顯示，多發(fā)腦梗死，并部分軟化灶形成，腦白質(zhì)疏松；上腹部CT顯示，肝內(nèi)膽管結(jié)石或鈣化，脾臟鈣化灶，左側(cè)腎上腺增生，部分腸管擴張積氣。入院診斷：重癥吸入性肺炎；多發(fā)腦梗死；肺癌切除術(shù)后；抑郁癥；癲癇？。治療原則：抗感染、抗抑郁、抗癲癇及化痰、抑酸保護胃黏膜和提高肌體免疫功能等對癥治療。

2 主要治療過程

患者的主要治療藥物見表1。入院后第5日，患者再次出現(xiàn)抽搐，約3 min左右緩解，并伴隨發(fā)熱(體溫38 ℃，C反應(yīng)蛋白130 mg/L，中性粒細(xì)胞百分比91.1%)，考慮到注射用亞胺培南西司他丁鈉與丙戊酸鈉的體內(nèi)相互作用，根據(jù)3次痰培養(yǎng)結(jié)果回報多重耐藥鮑曼不動桿菌及藥物敏感試驗結(jié)果，將抗菌藥物更換為注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(1 ∶1)1次3.0 g，靜脈滴注，每8 h給藥1次，聯(lián)合注射用替加環(huán)素1次50 mg，靜脈滴注，每12 h給藥1次(首劑加倍)，治療2 d后患者體溫恢復(fù)正常。入院后第8日，患者基本體征均正常，無呼吸困難，順利脫機；脫機2 h后監(jiān)護顯示，心率86次/min，指脈氧98%，血壓112/68 mm Hg，復(fù)查血氣分析(2 L/min)，pH 7.52，二氧化碳分壓36 mm Hg，氧分壓71 mm Hg，碳酸氫根29.4 mmol/L，血氧飽和度96%。入院后第13日，多次痰培養(yǎng)結(jié)果回報銅綠假單胞菌，因為該患者為老年人，反復(fù)住院，伴有氣管插管輔助機械通氣，考慮院內(nèi)感染銅綠假單胞菌的可能性大，根據(jù)藥物敏感試驗結(jié)果加用環(huán)丙沙星氯化鈉注射液1次0.4 g，靜脈滴注，每12 h給藥1次。治療期間，針對患者其他合并癥，給予丙戊酸抗癲癇、奧氮平抗抑郁、雙環(huán)醇片保肝和羧甲司坦口服液聯(lián)合吸入用乙酰半胱氨酸溶液化痰、提高肌體免疫功能等對癥支持治療。臨床藥師參與整個治療過程，配合臨床醫(yī)師進行治療方案的優(yōu)化及使用藥物的分析及監(jiān)護。治療19 d后，患者各項生命體征趨于平穩(wěn)，轉(zhuǎn)回普通病房繼續(xù)維持治療。

表1 患者的主要治療藥物Tab 1 Major applied drugs on patients

3 用藥分析及藥學(xué)監(jiān)護

3.1 抗菌藥物的選擇

《重癥醫(yī)學(xué)》[5]和國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)[6]指出，老年吸入性肺炎常見的致病菌為革蘭陰性桿菌(占73.5%)。所有多重耐藥菌中，檢出率排序居前5位的分別為鮑曼不動桿菌(占20.5%)、肺炎克雷伯桿菌(占17.7%)、金黃色葡萄球菌(占14.3%)、銅綠假單胞菌(占12.9%)和大腸埃希桿菌(占10.2%)。同時，混合感染也較為常見。美國胸科學(xué)會推薦使用β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑、克林霉素或碳青霉烯類抗菌藥物治療。

該患者入院第1日經(jīng)驗性給予“注射用亞胺培南西司他丁鈉1次1.0 g，靜脈滴注，每8 h給藥1次”；入院第3、4和5日痰細(xì)菌培養(yǎng)均檢出多重耐藥鮑曼不動桿菌(+++)，均為清晨先漱口再從氣管深部咳出痰液(非唾液)，且藥物敏感試驗結(jié)果相同。同時，該患者除有體溫、血象、C反應(yīng)蛋白及降鈣素原等細(xì)菌感染指標(biāo)升高外，還具有長期使用廣譜抗菌藥物、腦梗死病史和接受機械通氣等高危感染因素，因此，考慮該患者多次痰培養(yǎng)出的鮑曼不動桿菌為感染病原菌而非定植菌。

《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》[7]對多重耐藥鮑曼不動桿菌的治療原則為：(1)鮑曼不動桿菌對多數(shù)抗菌藥物耐藥率達(dá)50%或以上，經(jīng)驗選用抗菌藥物困難，故應(yīng)盡量根據(jù)藥物敏感試驗結(jié)果選用敏感藥物；(2)聯(lián)合用藥；(3)較大劑量及長療程用藥；(4)根據(jù)不同感染部位選擇組織濃度高的藥物；(5)混合感染比例高，常需結(jié)合臨床覆蓋其他感染菌的情況。該患者痰培養(yǎng)藥物敏感試驗結(jié)果為對耐碳青霉烯類抗菌藥物鮑曼不動桿菌；對多西環(huán)素、左氧氟沙星、亞胺培南、美羅培南及頭孢哌酮舒巴坦等均耐藥；對阿米卡星、替加環(huán)素及復(fù)方磺胺甲唑敏感，其最小抑菌濃度(minimal inhibit concentration，MIC)分別為8、2及≤20 mg/L，故臨床藥師建議將亞胺培南西司他丁鈉換為頭孢哌酮舒巴坦1次3.0 g，靜脈滴注，每8 h給藥1次；聯(lián)合應(yīng)用替加環(huán)素1次50 mg，靜脈滴注，每12 h給藥1次(首劑加倍)的給藥方案。該患者藥物敏感試驗結(jié)果提示對頭孢哌酮舒巴坦耐藥，但很多文獻(xiàn)資料表明，老年危重患者痰培養(yǎng)檢出對頭孢哌酮舒巴坦提示中介或耐藥的耐碳青霉烯類抗菌藥物鮑曼不動桿菌，使用頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合替加環(huán)素治療后，感染癥狀得到控制并明顯好轉(zhuǎn)[8]。另有文獻(xiàn)報道，鮑曼不動桿菌混合感染發(fā)生率高達(dá)57%，常與微球菌科、腸桿菌科和假單胞菌科細(xì)菌等混合感染，頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合替加環(huán)素治療具有很好的協(xié)同促進作用，尤其是對呼吸重癥加強護理病房中多重耐藥鮑曼不動桿菌肺部感染的患者具有滿意的臨床療效[9]。

我國鮑曼不動桿菌對頭孢哌酮舒巴坦的耐藥率有逐年上升趨勢但仍較低(2013年為36.4%，2014年為37.7%)，僅高于多黏菌素B[10]。龔裕強等[11]的體外藥物敏感試驗結(jié)果顯示，多重耐藥鮑曼不動桿菌對頭孢哌酮舒巴坦中介或耐藥，如果在安全范圍內(nèi)增加給藥劑量，治療有效率>61.9%。鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類抗菌藥物耐藥的主要機制是產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended-spectrumβ-lactamases，ESBL)。近年來，產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌已成為歐美學(xué)者關(guān)注的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題。而舒巴坦可與不動桿菌屬的青霉素結(jié)合蛋白(PBP2)結(jié)合，從而抑制多種ESBL，對鮑曼不動桿菌具有直接的抗菌活性。研究結(jié)果表明，不動桿菌對舒巴坦耐藥，但在體內(nèi)應(yīng)用時，被抑制的不動桿菌比例與舒巴坦日劑量的高低呈正相關(guān)[12]。我國推薦使用舒巴坦1日4 g，國外推薦對多重耐藥鮑曼不動桿菌可加量至1日6 g甚至更高劑量。該患者舒巴坦日劑量為4.5 g，取得了較好的治療效果。

《多重耐藥革蘭陰性桿菌感染診治專家共識》指出，對腸桿菌科細(xì)菌對替加環(huán)素的敏感率>90%，鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素的體外敏感率>79.8%。替加環(huán)素為抑菌劑，含有1個甘氨酰氨基，取代于米諾環(huán)素的9位，具有獨特的微生物學(xué)特性，故既不受四環(huán)素類藥物核糖體保護、外排機制2大耐藥機制的影響，也不受β-內(nèi)酰胺酶(包括ESBL)、靶位修飾及大環(huán)內(nèi)酯類藥物外排泵或酶靶位改變(如旋轉(zhuǎn)酶或拓?fù)洚悩?gòu)酶)等耐藥機制的影響。替加環(huán)素已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，被廣泛用于臨床多重耐藥鮑曼不動桿菌引起的呼吸機相關(guān)性肺炎、敗血癥、菌血癥及腹腔、皮膚等軟組織感染。覃英鐠等[13]的研究結(jié)果顯示，頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合替加環(huán)素治療多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎患者的有效率為77.14%，認(rèn)為頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合替加環(huán)素方案顯著改善了患者的臨床癥狀，提高了臨床治療效果。

醫(yī)師采納了臨床藥師的建議。治療2 d后，患者體溫逐漸恢復(fù)正常(36.5 ℃)，抗菌治療有效。入院第8日，給予患者順利脫機。入院第13日，多次痰培養(yǎng)結(jié)果回報銅綠假單胞桿菌(+++)；體溫37.0 ℃，C反應(yīng)蛋白136 mg/L，中性粒細(xì)胞百分比81.2%；藥物敏感試驗結(jié)果顯示，僅對環(huán)丙沙星、左氧氟沙星敏感，其MIC分別為0.5、1 mg/L。環(huán)丙沙星和左氧氟沙星都具有較強的抗銅綠假單胞桿菌活性，但環(huán)丙沙星活性更強，而環(huán)丙沙星的不良反應(yīng)較多，如光敏反應(yīng)、心電圖Q-T間期延長及肌腱斷裂等。2014年CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果顯示，銅綠假單胞桿菌對環(huán)丙沙星和左氧沙星的敏感度均較高(>79%)[10]。氟喹諾酮類屬于濃度依賴性抗菌藥物，大多半衰期較長，多主張1日1次給藥；而環(huán)丙沙星的半衰期較短，日劑量單次給藥會明顯增加不良反應(yīng)，故依然采用日劑量多次給藥，推薦為1次0.4 g，靜脈滴注，1日2次[14]。臨床藥師建議將抗菌藥物調(diào)整為頭孢哌酮舒巴坦+替加環(huán)素+環(huán)丙沙星，醫(yī)師采納了建議。入院后第19日，患者無發(fā)熱，感染指標(biāo)恢復(fù)正常，生命體征趨于平穩(wěn)，轉(zhuǎn)回普通病房繼續(xù)治療。

3.2 藥物相互作用

患者平素口服丙戊酸鈉緩釋片1次0.5 g，1日2次抗癲癇治療，入院后經(jīng)驗性給予“亞胺培南西司他丁鈉注射液1次1 g，靜脈滴注，每8 h給藥1次”抗感染治療；入院后第5日凌晨，患者突然出現(xiàn)抽搐1次，無意識喪失，約3 min后緩解，當(dāng)日監(jiān)測丙戊酸血藥濃度為14.00 μg/ml，低于正常值。臨床藥師建議停用注射用亞胺培南西司他丁鈉。劉曉東等[15]研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸和碳青霉烯類抗菌藥物的相互作用涉及吸收、分布、代謝和排泄等4個方面，具有高度臨床相關(guān)性，因此，臨床治療中應(yīng)避免同時應(yīng)用丙戊酸和碳青霉烯類抗菌藥物；且二者之間的相互作用無法通過監(jiān)測丙戊酸血漿濃度或調(diào)整劑量來監(jiān)控[16]。臨床藥師建議在使用丙戊酸抗癲癇藥治療期間，可以選擇其他類的抗感染藥，醫(yī)師采納了建議。3 d后，監(jiān)測患者丙戊酸血藥濃度為57.00 μg/ml，住院期間，患者未再發(fā)生抽搐。說明亞胺培南西司他丁鈉對丙戊酸血藥濃度的影響明顯，停藥后患者丙戊酸血藥濃度明顯升高。

3.3 藥品不良反應(yīng)分析

該患者為老年患者，老年人的器官功能減退，藥物在體內(nèi)的清除減少，容易使血藥濃度升高，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于其他患者。因此，臨床藥師提醒在應(yīng)用奧氮平、丙戊酸鈉時應(yīng)注意監(jiān)測肝功能[17-18]。文獻(xiàn)報道，口服丙戊酸治療癲癇狀態(tài)時，肝功能受損多較輕微且并未出現(xiàn)特異性的肝衰竭[19]。對常用抗精神病藥對肝功能影響的臨床研究結(jié)果顯示，奧氮平可致患者肝功能異常，約有17%～18.8%的患者出現(xiàn)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高[20-21]。該患者既往有規(guī)律服用“丙戊酸鈉”的用藥史，入院時肝功能正常，故考慮奧氮平引起氨基轉(zhuǎn)氨酶升高可能性大。在用藥第4日，患者出現(xiàn)肝功能異常，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶74 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶34 U/L。密切注意患者病情變化，注意復(fù)查肝功能指標(biāo)，未做特殊處置。第5日，監(jiān)測肝功能為，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶102 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶68 U/L，呈逐漸上升趨勢。此時，臨床藥師建議加用保肝藥以改善肝功能，必要時停用奧氮平，并定期復(fù)查肝功能。醫(yī)師采納了建議，給予患者雙環(huán)醇片1次50 mg，鼻飼，1日3次，保肝治療。雙環(huán)醇具有抗脂質(zhì)過氧化、抗線粒體損傷、促進肝細(xì)胞蛋白質(zhì)合成和抗肝細(xì)胞凋亡等多種作用機制，可快速降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平(尤其是前者)。研究結(jié)果表明，雙環(huán)醇片可顯著抑制CCl3與肝微粒體蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的共價結(jié)合，有效清除自由基，并能保護肝細(xì)胞核DNA免受損傷和減少細(xì)胞凋亡的發(fā)生，尤其對藥物性肝損傷有顯著療效[22]。經(jīng)過8 d的保肝治療，復(fù)查肝功能顯示，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶10 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶14 U/L，已恢復(fù)正常，遂停用雙環(huán)醇片。

3.4 藥物劑型的改變

患者入院時行呼吸機輔助通氣，不能口服進食，應(yīng)用鼻飼進食。臨床藥師建議將丙戊酸鈉的劑型由緩釋片改為口服溶液。鼻飼法是將胃管經(jīng)鼻腔插入胃腸道用于注入飲食和藥物的一種方法，重癥加強護理病房收住的患者常需使用鼻飼法進行營養(yǎng)支持與藥物治療。緩釋片是指在水中或者規(guī)定的介質(zhì)中緩慢地非恒速釋放藥物的片劑，具有一定滲透泵結(jié)構(gòu)，服用時必須整片吞服，如果咀嚼或研碎，會使藥物結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，影響藥物的吸收，不能發(fā)揮藥效[23]?？诜芤罕阌诳诜?，特別適用于吞咽固體制劑困難的患者，可提高患者的服藥順從性；且流動性好，可以根據(jù)個體對劑量的不同需求進行分劑量給藥。醫(yī)師采納了臨床藥師的建議。

綜上所述，臨床藥師參與該例老年重癥吸入性肺炎患者的治療全過程，以抗感染藥的選擇為切入點開展藥學(xué)監(jiān)護，及時發(fā)現(xiàn)亞胺培南西司他丁鈉與丙戊酸的相互作用、奧氮平導(dǎo)致氨基轉(zhuǎn)氨酶升高的不良反應(yīng)及丙戊酸鈉緩釋片劑型的改變等藥學(xué)監(jiān)護點，積極查閱相關(guān)資料與文獻(xiàn)，及時與醫(yī)師溝通，積極配合醫(yī)師優(yōu)化了藥物治療方案，為患者提供藥學(xué)服務(wù)，避免藥物相互作用導(dǎo)致潛在不良反應(yīng)的發(fā)生，保證了患者用藥的安全、有效和經(jīng)濟，為臨床用藥提供了有效的幫助。臨床藥師應(yīng)利用藥學(xué)專業(yè)方面的專業(yè)優(yōu)勢，在臨床工作中更大程度地發(fā)揮作用。

[1]Ifejika-Jones NL，Arun N，Peng H，et al.The interaction of aspir-ation pneumonia with demographic and cerebrovascular disease risk factors is predictive of discharge level of patient[J].Am J Phys Med Rehabil，2012，91(2)：141-147.

[2]Taylor JK，F(xiàn)leming GB，Singanayagam A，et al.Risk factors for asp-iration in community-acquired pneumonia：analysis of a hospitalized UK cohort[J].Am J Med，2013，126(11)：995-1001.

[3]Komiya K，Ishii H，Umeki K，et al.Impact of aspiration pneumonia in patients with community acquired pneumonia and healthcare ass-ociated pneumonia：a multicenter retrospective cohort study[J].Respirology，2013，18(3)：514-521.

[4]王文秀，徐桐柏，黃景陶.常規(guī)吸痰與纖維支氣管鏡灌洗治療老年吸入性肺炎的療效[J].中國老年學(xué)雜志，2014，34(14)：3875-3877.

[5]于凱江，杜斌.重癥醫(yī)學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：133-137.

[6]李巧薇，譚少華，李麗娟，等.老年卒中相關(guān)性肺炎多重耐藥菌感染的危險因素及病原學(xué)分析[J].武漢大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2015，36(4)：595-599.

[7]陳佰義，何禮賢，胡必杰.中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2012，92(2)：76-85.

[8]林孟相，郭蕾，郭獻(xiàn)陽，等.替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療泛耐藥鮑氏不動桿菌感染臨床療效觀察[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2013，23(8)：1906-1907.

[9]Dent LL，Marshall DR，Pratap S，et al.Multidrug resistant Acinet-obacterbaμmannii：a descriptive study in a city hospital[J].BMC Infect Dis，2010，10：196.

[10] 胡付品，朱德妹，汪復(fù)，等.2014年CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測[J].中國感染與化療雜志，2015，15(5)：401-410.

[11] 龔裕強，林麗娜，魏大臻，等.21例泛耐藥鮑氏不動桿菌肺炎治療分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2011，21(2)：264-266.

[12] Karageorgopoulos DE，Kelesidis T，Kelesidis I，et al.Tigecyclinefor the treatment of multidrugresistant(includingcarbapenem-resistant)Acinetobacter infections：a reviewof the scientific evidence[J].J Antimicrob Chemother，2008，62(1)：45-55.

[13] 覃英鐠，梁桂才，覃燕玲.頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合替加環(huán)素對多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎患者炎癥反應(yīng)的影響[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2017，37(20)：2077-2080.

[14] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組.銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2014，37(1)：9-15.

[15] 劉曉東，劉美，何曉靜，等.丙戊酸和碳青霉烯類抗菌藥的相互作用研究進展[J].中國藥學(xué)雜志，2015，50(3)：201-204

[16] European Medicines Agency.Valproic acid and interactionwith carb-apenems[EB/OL].London：EMA，2010[2014-01-04].http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/CMD_h_/Product_Information/PhVWP_Recommendations/Valproic_acid/CMDh_PhVWP_017_2010_Valproic.pdf.

[17] 程艷霞，鄒敏，任林，等.奧氮平所致不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2012，32(24)：2022-2024.

[18] 班立麗，唐曉霞.丙戊酸鈉血藥濃度與抗癲癇療效及不良反應(yīng)關(guān)系研究[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2013，13(12)：1086-1088.

[19] 劉立民，孫亞欣，何曉靜，等.丙戊酸鈉所致71例兒童不良反應(yīng)情況分析[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2011，31(6)：526-528.

[20] Mortimer A，Martin S，Lo H，et al.A double-blind，randomized comparative trial of amisulpride versus olanzapine for 6 months in the treatment of schizophrenia[J].Int Clin Psychopharmacol，2004，19(2)：63-69.

[21] Atasoy N，Erdogan A，Yalug I，et al.A review of liver function tests during treatment with atypical antipsychotic drugs：a chart review study[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2007，31(6)：1255-1260.

[22] 劉耕陶.雙環(huán)醇的抗病毒與肝細(xì)胞保護作用及其作用機制[J].中國新藥雜志，2001，10(5)：325-327.

[23] 楊帆，歐陽華，黃婉彬.重癥監(jiān)護室91例患者鼻飼管給藥的合理性分析[J].中國新藥雜志，2012，21(8)：938-942.