董杉是加拿大多倫多大學(xué)博士，專業(yè)領(lǐng)域原為材料科學(xué)。他藉由帶隊(duì)參與iGEM（國際基因工程機(jī)器大賽）開始接觸到合成生物學(xué)，進(jìn)而參與到合成生物學(xué)的研究與科普工作中來。

一個(gè)看似平常的周末，美國麻省理工學(xué)院媒體實(shí)驗(yàn)室主任伊藤穰一教授邀請(qǐng)了一些學(xué)生和朋友到家中做客。除了聊天、喝酒之外，他們還多了一個(gè)活動(dòng)——入侵大腸桿菌的基因組。對(duì)，就在伊藤教授家的廚房里，包括他的學(xué)生朱莉·勒高特在內(nèi)的一群沒有系統(tǒng)接受過高等生物學(xué)教育的人，在“生物極客”賈斯汀·帕哈拉博士的帶領(lǐng)下，用“簡陋”的設(shè)備體驗(yàn)了一次聽起來非常神奇的生物實(shí)驗(yàn)。這聽起來是不是很酷？隨著以合成生物學(xué)為代表的生物技術(shù)的爆發(fā)式增長，這樣的事情其實(shí)離我們一點(diǎn)也不遠(yuǎn)。在吃驚之余你是否會(huì)好奇，什么是合成生物學(xué)？為什么它的發(fā)展會(huì)帶來“生物極客”的普遍出現(xiàn)？好吧，那我們就一起來聊聊合成生物學(xué)。

到底什么是合成生物學(xué)？這個(gè)看似簡單的問題其實(shí)卻很難回答。一方面，與其他成熟學(xué)科相比，這個(gè)在本世紀(jì)初才誕生的生命科學(xué)的嶄新分支，其理論體系遠(yuǎn)未完善，很多工作尚處于起步甚至萌芽狀態(tài)，作出定義與結(jié)論似乎為時(shí)尚早。另一方面，合成生物學(xué)的研究范圍又非常廣泛，從傳統(tǒng)代謝發(fā)酵到熱門的人造生命，從生物材料制造到生物醫(yī)藥研發(fā)……不同領(lǐng)域的研究者往往見仁見智地從自己的角度出發(fā)，對(duì)合成生物學(xué)作出闡釋。因而究竟該如何定義合成生物學(xué)，也存在著巨大的爭(zhēng)議。曾有人調(diào)侃說，如果你向5個(gè)專家詢問合成生物學(xué)的定義，那么最終你會(huì)獲得6個(gè)答案——你自己會(huì)總結(jié)出一個(gè)新的定義。

不過，在合成生物學(xué)的一些基本要點(diǎn)上，大家的看法還是趨于統(tǒng)一的。從字面上來說，合成生物學(xué)就是要去研究如何“合成”生物，或者說如何“制造”生物。也就是說，與傳統(tǒng)生物學(xué)通過解剖、解構(gòu)生命體的方法，不斷深入研究生命內(nèi)在的構(gòu)造、組成、運(yùn)作方式等不同，合成生物學(xué)的研究方向是完全相反的。它在我們對(duì)生命密碼——基因（遺傳因子）的組成、結(jié)構(gòu)及功能了解的基礎(chǔ)上，從最基本的要素開始一步步建立生物零部件，再用這些生物零部件拼裝成基因回路，使擁有這個(gè)基因回路的生命體按照我們?cè)O(shè)計(jì)的方式工作。

換句話說，我們可以認(rèn)為合成生物學(xué)是以工程學(xué)理論為指導(dǎo)，設(shè)計(jì)和合成各種復(fù)雜生物功能模塊、系統(tǒng)甚至人工生命體，應(yīng)用于特定的化學(xué)物生產(chǎn)、生物材料制造、基因治療、組織工程等的一門綜合學(xué)科。

這里有以下兩點(diǎn)特別值得說明。第一，合成生物學(xué)是一門綜合學(xué)科。在生物學(xué)范疇內(nèi)，合成生物學(xué)綜合了分子生物學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、生物信息學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)等諸多分支學(xué)科;而在生物學(xué)之外，它用到了工程學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、數(shù)學(xué)、控制學(xué)等眾多領(lǐng)域的知識(shí)和方法。

第二，合成生物學(xué)是一門高度工程化的學(xué)科。工程學(xué)的研究方向、思路、方法與自然科學(xué)有較大區(qū)別。簡單說來，自然科學(xué)是想方設(shè)法去探究未知，而工程學(xué)則是基于已知去構(gòu)建我們所需要的東西。工程產(chǎn)品的構(gòu)建需要經(jīng)歷設(shè)計(jì)—研制—測(cè)試—修改—再測(cè)試—獲得產(chǎn)品的過程，這在合成生物學(xué)的研究中得到充分體現(xiàn)。

《科學(xué)美國人》雜志編輯比艾羅曾以計(jì)算機(jī)為例，來說明合成生物學(xué)：如果將生命體比作電腦，那么，由許多核酸組成的程序——基因，就是生命的操作系統(tǒng)。合成生物學(xué)想做的，就是通過改寫或創(chuàng)造基因，讓生命體表現(xiàn)出預(yù)期的行為，執(zhí)行預(yù)定的工作。但是，有時(shí)候我們會(huì)把生命體的程序?qū)憽板e(cuò)”了，就像你把電腦的操作系統(tǒng)弄壞了一樣。電腦會(huì)因此死機(jī)，而生命的機(jī)器也會(huì)因此不正常運(yùn)作甚至死亡。通過不斷嘗試，累積成功和失敗的經(jīng)驗(yàn)，人們會(huì)漸漸了解生命程序的規(guī)則和語法，進(jìn)而掌握撰寫生命藍(lán)圖的法則。

合成生物學(xué)的發(fā)展

合成生物學(xué)的誕生可以追溯到二十世紀(jì)六七十年代。包括基因回路的研究、基因轉(zhuǎn)錄的蛋白調(diào)控以及DNA重組技術(shù)等在內(nèi)的多種技術(shù)和認(rèn)知，為合成生物學(xué)奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。

1978年，波蘭科學(xué)家瓦克勞·希巴爾斯基（Waclaw Szybalski）在對(duì)發(fā)現(xiàn)限制性內(nèi)切酶的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者進(jìn)行的評(píng)論中，首次提到“合成生物學(xué)”這個(gè)詞。同時(shí)，他還提出了“我們不僅可以利用現(xiàn)存的、已經(jīng)分析過的基因，而且還可以創(chuàng)造和研究新的基因組組成方式”的合成生物學(xué)思想。

1980年，“合成生物學(xué)”一詞首次出現(xiàn)在學(xué)術(shù)刊物上。2000年，在舊金山舉行的美國化學(xué)會(huì)年會(huì)上，“合成生物學(xué)”再次被提出。當(dāng)然，那時(shí)的“合成生物學(xué)”概念尚未脫離遺傳工程的范疇，與現(xiàn)在的觀點(diǎn)還有較大的區(qū)別。2000年后，在恩迪（D.Endy）、基斯林（J.D.Keasling）、斯莫克（C.D.Somlke）等眾多科學(xué)家的推動(dòng)下，合成生物學(xué)作為生物學(xué)領(lǐng)域里一個(gè)嶄新的分支，開始飛速發(fā)展。隨著模擬邏輯門的基因調(diào)控線路的出現(xiàn)以及大腸桿菌成像系統(tǒng)的研制成功，合成生物學(xué)逐漸發(fā)展成為一門獨(dú)立的新興學(xué)科。

2010年5月20日，美國傳奇基因遺傳學(xué)專家、合成生物學(xué)先驅(qū)克雷格·文特爾宣布，世界首例人造生命體誕生，讓合成生物學(xué)再次成為世界關(guān)注的焦點(diǎn)。這個(gè)完全由人造基因控制的單細(xì)胞細(xì)菌，被命名為“辛迪婭”。這項(xiàng)具有里程碑意義的實(shí)驗(yàn)表明，新的生命體可以在實(shí)驗(yàn)室里“被創(chuàng)造”。名為“辛迪婭”的人造細(xì)菌內(nèi)核是移植于實(shí)驗(yàn)室、完全人工合成的基因組，科學(xué)家們?cè)凇靶恋蠇I”DNA上寫入4個(gè)“水印序列”，使其有別于同類的天然細(xì)菌，以便在這種生物的后代中識(shí)別它的“祖先”。

合成生物學(xué)的關(guān)鍵技術(shù)支持

合成生物學(xué)的最終形成主要依賴于四個(gè)方面的突破：一是低成本、高通量的DNA合成技術(shù);二是快速、廉價(jià)的DNA測(cè)序技術(shù);三是多年研究積累所獲得的特性較好的生物模塊;四是工程化設(shè)計(jì)。而以下三大前沿技術(shù)，更是促進(jìn)合成生物學(xué)快速發(fā)展的重要基石。

基因編輯技術(shù)（特別是CRISPR/Cas9技術(shù)）

CRISPR/Cas9是一項(xiàng)靶向基因編輯的革新技術(shù)，可直接用于基因突變或敲除。相較于以基因重組為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)基因編輯技術(shù)，CRISPR/Cas9技術(shù)操作簡單、成本低、編輯位點(diǎn)精確、脫靶率低。其基因編輯效率超過30%，大大降低了基因編輯的時(shí)間成本和經(jīng)濟(jì)成本?；蚓庉嫾夹g(shù)是生命科學(xué)研究的核心技術(shù)之一，通過對(duì)基因組序列進(jìn)行精確地靶向性修改，可以實(shí)現(xiàn)人類疾病治療以及微生物和動(dòng)植物的性狀改良，在生物醫(yī)學(xué)、農(nóng)業(yè)育種和工業(yè)微生物改造方面，具有重大的應(yīng)用前景。

DNA組裝技術(shù)

人造生命的成功離不開DNA 組裝技術(shù)的蓬勃發(fā)展。近年來，根據(jù)非典型酶切連接、PCR、同源重組、單鏈退火拼接等原理發(fā)展起來的各種 DNA 克隆和組裝技術(shù)，為合成生物學(xué)更加快速而高效地進(jìn)行大片段 DNA 克隆和組裝，提供了技術(shù)支持。其后幾年，人們致力于更新DNA組裝技術(shù)，提高重組效率和大尺度DNA的組裝率。

體內(nèi)定向進(jìn)化技術(shù)

定向進(jìn)化指的是在實(shí)驗(yàn)室條件下創(chuàng)造突變，并對(duì)突變文庫施加篩選壓力，從而篩選出具有期望表型的突變體。雖然定向進(jìn)化是解決合成生物學(xué)問題的有力工具，但也受到文庫大小、篩選效率和進(jìn)化實(shí)驗(yàn)所需時(shí)間等因素的限制。不過，不斷出現(xiàn)的新方法已經(jīng)可以用于緩解定向進(jìn)化的這些限制，如體內(nèi)定向進(jìn)化。體內(nèi)定向進(jìn)化策略可以簡化定向進(jìn)化的實(shí)驗(yàn)操作，減少人為因素的干擾，加快重要功能基因的篩選。

合成生物學(xué)的發(fā)展與挑戰(zhàn)

2000年，《自然》（Nature）雜志報(bào)道了人工合成基因線路的研究成果。從此，合成生物學(xué)在全世界引起了廣泛的關(guān)注與重視?？茖W(xué)家認(rèn)為，合成生物學(xué)在醫(yī)學(xué)、制藥、化工、能源、材料、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域都有廣闊的應(yīng)用前景。

有觀點(diǎn)認(rèn)為，未來20至30年間，合成生物學(xué)將如計(jì)算機(jī)與互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)一樣，為人類帶來一次影響深遠(yuǎn)的革命。它所帶來的不僅是技術(shù)的進(jìn)步，而且是技術(shù)的普及。文章開頭我們所提及的“生物極客”，將同如今的計(jì)算機(jī)編程高手一樣遍布全球。

合成生物學(xué)具有工程化背景，因此其科研成果不僅在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)不斷獲得突破，而且更在商業(yè)領(lǐng)域中異軍突起，被認(rèn)為是未來創(chuàng)業(yè)的新熱點(diǎn)。例如2017年8月底，合成生物學(xué)領(lǐng)域的“黃金組合”——麻省理工學(xué)院電子工程與生物工程副教授、創(chuàng)業(yè)明星盧冠達(dá)（Timothy Lu）和他的導(dǎo)師MIT生物工程學(xué)教授、合成生物學(xué)先驅(qū)詹姆斯·柯林斯（James C.Collins）共同創(chuàng)立的生物技術(shù)公司——Synlogic，以反向兼并股東公司Mirna Therapeutics的方式在納斯達(dá)克上市。而在此之前，該公司已經(jīng)累計(jì)獲得了超過1.4億美元的融資。

然而，合成生物學(xué)的發(fā)展也面臨著諸多挑戰(zhàn)。在技術(shù)層面，盡管我們可以合成各類生物“部件”，單個(gè)“部件”也可以被鑒定，然而預(yù)測(cè)各個(gè)部件是如何形成一個(gè)整體進(jìn)行共同運(yùn)作的，對(duì)科學(xué)家來說仍是一個(gè)挑戰(zhàn)。

其中一個(gè)重要的原因在于，即便是像大腸桿菌這種人類了解最為透徹的模式生物，其活細(xì)胞內(nèi)的復(fù)雜環(huán)境導(dǎo)致基因調(diào)控也異常復(fù)雜，并會(huì)產(chǎn)生不可避免的副反應(yīng)。因此，無細(xì)胞合成生物學(xué)由于不需要為細(xì)胞提供生長所需的輔助環(huán)境，為解決上述問題提供了有力的支撐。

2014年，來自哈佛大學(xué)Wyss生物工程研究所、波士頓大學(xué)等處的研究人員，公布了一種基于紙質(zhì)的非細(xì)胞環(huán)路（紙張基因網(wǎng)絡(luò)）。

2016年，美國麻省理工學(xué)院（MIT）研究團(tuán)隊(duì)提出，將不同遺傳線路包裹在脂質(zhì)體液滴中。這些脂質(zhì)體擁有與細(xì)胞膜非常相似的脂肪膜，可扮演人工細(xì)胞的角色，除了能識(shí)別DNA和合成蛋白質(zhì)外，沒有其他任何細(xì)胞功能來阻止它們之間的相互干擾，從而可串聯(lián)成更加復(fù)雜的遺傳線路。

2016年，美國能源部橡樹嶺國家實(shí)驗(yàn)室的研究人員，研發(fā)出一種無需細(xì)胞培養(yǎng)、人工合成蛋白質(zhì)的新系統(tǒng)。此外，美國加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的研究團(tuán)隊(duì)，利用葡萄糖作為原料，在無需細(xì)胞的條件下合成了相當(dāng)重要的合成積塊乙酰輔酶A。這既擺脫了活細(xì)胞的限制，又保留了生物合成體系的高效率，為生產(chǎn)塑料、生物燃料和新藥鋪筑了一條新的道路。

從非技術(shù)層面看，合成生物學(xué)的研究對(duì)象是活的生命體，研究目的是制造新的生命體，而生命體本身又具有繁殖、突變、進(jìn)化等特征，因此，其研究始終面臨著生命倫理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)以及社會(huì)安全風(fēng)險(xiǎn)。這樣，各種法規(guī)制度的制定與完善，以及找到生物技術(shù)所帶來的生物安全問題的解決辦法，也是合成生物學(xué)發(fā)展所面臨的挑戰(zhàn)。