曾斌，劉瑛，沈方媛，吳慧，印國(guó)兵

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 乳甲胰外科，重慶 400010）

乳腺癌是一種激素依賴性惡性腫瘤[1]，是全世界女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[2]，近年來(lái)，中國(guó)女性乳腺癌發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[3]。甲狀腺疾病也是臨床常見(jiàn)疾病[4]，且女性更常見(jiàn)[5-6]，研究指出多種甲狀腺疾病與乳腺癌存在關(guān)系[7-9]，而關(guān)于自身免疫性甲狀腺炎與乳腺癌的關(guān)系一直存在爭(zhēng)議[10-12]，一些學(xué)者認(rèn)為甲狀腺自身抗體會(huì)增加乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]，然而一些學(xué)者則認(rèn)為甲狀腺自身抗體是乳腺癌的保護(hù)因素[4]。而甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TGAb）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）是自身免疫性甲狀腺炎診斷的標(biāo)準(zhǔn)，因此本研究通過(guò)檢索自身免疫性甲狀腺炎與乳腺癌相關(guān)性的文獻(xiàn)，進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析以期獲得自身免疫性甲狀腺炎與乳腺癌相關(guān)性的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

使 用“thyroid disease”“thyroid function test”“autoimmune thyroiditis”“thyroperoxidase antibodies”“thyroglobulin antibodies”“breast cancer”“breast neoplasm”“breast carcinoma”為檢索詞，采用主題詞、關(guān)鍵詞與自由詞相結(jié)合的方式，不限制文章語(yǔ)言在Pubmed、Embase、Cochrane圖書館、谷歌學(xué)術(shù)等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)搜索，并同時(shí)查閱檢出文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)作為補(bǔ)充，檢索時(shí)間從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2017年5月15日。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)，包含臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)及臨床非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)；②受試對(duì)象：女性乳腺癌患者作為病例組，未患甲狀腺及乳腺相關(guān)疾病的健康女性作為對(duì)照組，不限制國(guó)籍，地域，腫瘤分期等；③研究指標(biāo)：通過(guò)甲狀腺功能、病理學(xué)等相關(guān)檢查明確受試者甲狀腺自身抗體情況；④各研究統(tǒng)計(jì)學(xué)方法正確，且能提供甲狀腺自身抗體與乳腺癌關(guān)系的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)或者可以根據(jù)提供的數(shù)據(jù)算出。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入文獻(xiàn)未設(shè)置對(duì)照組；②統(tǒng)計(jì)學(xué)方法錯(cuò)誤或數(shù)據(jù)前后矛盾；③不能提取相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.3 數(shù)據(jù)提取

嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，2位獨(dú)立研究者數(shù)據(jù)提取吻合度為95.3%，隨后由其他作者進(jìn)行驗(yàn)證，當(dāng)出現(xiàn)爭(zhēng)議時(shí)由第3位研究者進(jìn)行裁決，提取的相關(guān)信息包括：第一作者，發(fā)表時(shí)間，對(duì)照組及病例組的人數(shù)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用美國(guó)衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu)（Agency for Health Care Research and Quality，AHRQ）推薦的橫斷面研究文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，該表由11個(gè)條目組成，分別用“是”“否”“不清楚”衡量，回答“是”得1分，回答“不清楚”或“否”得0分。文章質(zhì)量評(píng)定如下：低質(zhì)量=0～3，中等質(zhì)量4～7，高質(zhì)量=8～11[14]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用Stata 12.0統(tǒng)計(jì)軟件，隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算總的比值比（odds ratio,）、95%可信區(qū)間（confidence interval,CI）來(lái)評(píng)價(jià)甲狀腺自身抗體與乳腺癌相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。各研究間的異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)，并用P值及I2衡量異質(zhì)性大小。若P＞0.1或I2≤50%，則無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)；若P＜0.1或I2＞50%，則認(rèn)為多個(gè)研究結(jié)果之間有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，并采用敏感性分析和亞組分析等分析異質(zhì)性來(lái)源。Begg's和Egger's檢測(cè)發(fā)表偏移，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選及特征

按照既定的檢索式，共檢索到3 059篇相關(guān)文獻(xiàn)，排除自身免疫性甲狀腺炎與乳腺癌無(wú)關(guān)的文章3 037篇，通讀全文22篇，其中動(dòng)物研究文章2篇，綜述3篇文章，無(wú)TPOAb或TGAb相關(guān)數(shù)據(jù)文章8篇，因此最終納入9篇橫斷面研究文章（見(jiàn)圖1），其中與TPOAb有關(guān)文章8篇，與TGAb有關(guān)文章7篇。納入文獻(xiàn)的主要特征見(jiàn)表1。

2.2 TPOAb與乳腺癌關(guān)系的Meta分析結(jié)果

納入8篇文章（累計(jì)樣本量1 209例）分析TPOAb與乳腺癌的關(guān)系，Meta分析總效應(yīng)結(jié)果表明：I2=36.10%，表明各研究間無(wú)異質(zhì)性，P=0.14，表明文獻(xiàn)質(zhì)量對(duì)合并結(jié)果不產(chǎn)生影響，采用固定效應(yīng)模型。合并后總的（95%CI：1.93，3.68），表明TPOAb陽(yáng)性者患乳腺癌的危險(xiǎn)是甲狀腺功能正常者的2.66倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=5.920，P=0.000）；亞組分析結(jié)果也表明歐洲及亞洲乳腺癌患者血清TPOAb高于健康人群，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且異質(zhì)性均較小。見(jiàn)圖2。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 TGAb與乳腺癌關(guān)系的Meta分析結(jié)果

納入7篇文章（累計(jì)樣本1 198例）分析TGAb與乳腺癌的關(guān)系，Meta分析結(jié)果表明：I2=4.70%，表明各研究間無(wú)異質(zhì)性，P=0.39，表明文獻(xiàn)質(zhì)量對(duì)合并結(jié)果不產(chǎn)生影響，采用固定效應(yīng)模型。合并后的（95%CI：1.67，3.18），表明TGAb陽(yáng)性者患乳腺癌的危險(xiǎn)是甲狀腺功能正常者的2.30倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=5.070，P=0.000），見(jiàn)圖 3。

2.4 敏感性分析及發(fā)表偏移

采用敏感性分析單個(gè)研究對(duì)總體效應(yīng)的影響，結(jié)果表明納入研究中單個(gè)研究對(duì)總體效應(yīng)未產(chǎn)生影響。Begg's和Egger's檢測(cè)文章發(fā)表偏移，結(jié)果表明兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，納入研究沒(méi)有明顯發(fā)表偏移，可信度較高，見(jiàn)表2。

圖2 TPOAb與乳腺癌關(guān)系的Meta分析森林圖

圖3 TGAb與乳腺癌關(guān)系的Meta分析森林圖

表2 發(fā)表偏移總結(jié)

3 討論

較多研究結(jié)果表明甲狀腺相關(guān)抗體（TGAb，TPOAb）與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展存在關(guān)系，但其研究結(jié)果一直處于爭(zhēng)論之中，國(guó)內(nèi)相關(guān)研究也相對(duì)較少[23-24]。本研究探析自身免疫性甲狀腺炎與乳腺癌之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者中甲狀腺相關(guān)抗體水平較高。

臨床研究和流行病學(xué)資料顯示，甲狀腺自體抗體可能促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展。乳腺癌患者的甲狀腺自身抗體水平較高，PRINZI等[6]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌組甲狀腺抗體陽(yáng)性者高于正常人與本研究結(jié)果類似。但也有相反的研究結(jié)果表明甲狀腺自身抗體是乳腺癌的保護(hù)性因素[12]，該研究采用TPOAb（陽(yáng)性＞60 u/ml），TGAb（陽(yáng)性＞60 u/ml）的定量診斷標(biāo)準(zhǔn)明確甲狀腺自身抗體陽(yáng)性患者，而在本研究中采用準(zhǔn)確性更高、更敏感的定性分析來(lái)確定甲狀腺自身抗體陽(yáng)性者。甲狀腺自身抗體與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的森林圖結(jié)果無(wú)異質(zhì)性，且敏感性分析表明異質(zhì)性并不來(lái)自某一篇或幾篇文章。CHEN等[8]研究結(jié)果雖然有大樣本的納入人數(shù)（n=25 125），但仍被排除在本研究之外，主要因?yàn)樵撗芯课丛O(shè)置健康人作為對(duì)照組，不滿足本研究的納入排除標(biāo)準(zhǔn)。

然而至今仍未發(fā)現(xiàn)自身免疫性甲狀腺炎與乳腺癌之間的因果關(guān)系，一些假說(shuō)的提出試著解釋兩者因果關(guān)系：①甲狀腺及乳腺組織均表達(dá)鈉/碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體（sodium/iodide symporter,NIS）、甲狀腺過(guò)氧化物酶（thyroid peroxidase antibody,TPO）等共同抗原，乳腺組織表達(dá)率較甲狀腺低，介導(dǎo)氧化碘的吸收導(dǎo)致乳腺癌發(fā)生[25-27]；②NIS、TPO的mRNA表達(dá)及相關(guān)蛋白也在甲狀腺及乳腺組織中發(fā)現(xiàn)[28-30]；③乳腺組織表達(dá)NIS需要在催產(chǎn)素、催乳素及雌激素的共同作用，癌組織表達(dá)率高于周圍正常乳腺組織[31-32]。乳腺組織的NIS表達(dá)為未來(lái)的治療提供新的可能，通過(guò)上調(diào)乳腺組織的NIS表達(dá)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)放射性碘的靶向治療，該模型已經(jīng)在前列腺癌減小腫瘤體積方面取得成就[33]。

為提高本研究的質(zhì)量，筆者制定了嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)檢索文章沒(méi)有時(shí)間和語(yǔ)言的限制，廣泛的檢索和2～3個(gè)獨(dú)立的研究者獨(dú)自進(jìn)行數(shù)據(jù)的提取與分析，數(shù)據(jù)的處理結(jié)果吻合度較高是本研究的優(yōu)勢(shì)所在，而納入的文獻(xiàn)全部是橫斷面研究缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，雖然結(jié)果表明文獻(xiàn)質(zhì)量沒(méi)有對(duì)合并效應(yīng)結(jié)果產(chǎn)生影響，但因所有數(shù)據(jù)均來(lái)自觀察性研究，且Meta分析本身屬于觀察性研究，因此研究可能會(huì)受混雜因素的影響而存在偏倚，如地域環(huán)境及年齡等常見(jiàn)混雜因素。故將血清TPOAb按照地域環(huán)境分為亞洲組及歐洲組，其結(jié)果也表明乳腺癌患者血清TPOAb高于健康組，不受地域環(huán)境影響；但血清TGAb因納入文獻(xiàn)全是歐洲人群，不能探討地域環(huán)境因素。此外，年齡也是乳腺癌和甲狀腺相關(guān)抗體的一個(gè)重要混雜因素，但本研究不能從每一篇文章中提取平均年齡或年齡范圍的相關(guān)資料，進(jìn)一步高質(zhì)量大樣本的研究來(lái)確定年齡的影響是很有必要的。

綜上所述，本研究結(jié)果表明乳腺癌患者中血清TPOAb、TGAb較正常人高，但相關(guān)機(jī)制仍不清楚，需要大量相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)；但本結(jié)論提示血清TPOAb、TGAb檢測(cè)可能有助于乳腺癌患者的篩查，但能否進(jìn)一步成為乳腺癌腫瘤標(biāo)志物仍需高質(zhì)量前瞻性研究來(lái)探索。

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