李 玲，馬桂霞，司壯麗，王 鵬，袁慧麗，高天慧，馬 望，王 煒

1. 鄭州市第九人民醫(yī)院姑息緩和治療暨安寧療護(hù)中心，河南 鄭州 450053；

2. 鄭州市第一人民醫(yī)院婦科，河南 鄭州 450000；

3. 鄭州大學(xué)護(hù)理學(xué)院基礎(chǔ)教研室，河南 鄭州 450052；

4. 河南省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 鄭州 450003；

5.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 鄭州 450052

惡心、嘔吐及乏力是晚期癌癥患者的常見癥狀。有研究顯示，30%～60%的晚期癌癥患者會出現(xiàn)惡心嘔吐，超過75%的晚期癌癥患者持續(xù)存在乏力［1-2］。癌性惡心嘔吐（cancer-related nausea and vomiting，CRNV）是指與癌癥及其治療與非治療因素相關(guān)的惡心嘔吐，常見于多發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期癌癥患者，其復(fù)雜性、病程及處理措施均不同于化療所致的惡心嘔吐（chemotherapyinduced nausea and vomiting，CINV）［3］。癌性惡心嘔吐及乏力可使晚期癌癥患者機(jī)體功能進(jìn)一步受損，出現(xiàn)明顯的焦慮或恐懼以及多種并發(fā)癥如脫水、營養(yǎng)不良及代謝失衡等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致患者死亡。目前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）及多國癌癥支持治療學(xué)會（Multinational Association of Supportive Care in Cancer，MASCC）等臨床止吐指南已明確給出CINV的有效控制措施［4-5］，但對晚期癌癥患者CRNV的控制尚未提及，在我國臨床尚屬空白。為探討改善晚期癌癥患者CRNV的止吐方案，本研究聯(lián)合應(yīng)用甲氧氯普胺和氟哌啶醇，與昂丹司瓊比較，并分別與兩藥單用進(jìn)行平行對照，觀察對CRNV和乏力的控制效果。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集2013年12月—2016年12月鄭州市第九人民醫(yī)院姑息（緩和）治療暨安寧療護(hù)中心、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科、河南省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科、鄭州市第一人民醫(yī)院婦科罹患惡性腫瘤晚期伴惡心嘔吐、乏力的患者600例（圖1），排除64例，共納入536例，男性300例，女性236例，年齡35～90歲，中位年齡56.3歲。均經(jīng)過病理確診（病理類型不限），入院時(shí)體力狀態(tài)評分采用美國東部腫瘤協(xié)作組織（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）標(biāo)準(zhǔn)小于等于2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：CINV患者；患有精神系統(tǒng)疾病者；顱內(nèi)高壓、消化道梗阻或其他原因引起的頑固性嘔吐者；前庭疾病如梅尼埃病等；本研究所用藥物容易引起藥物毒性的患者，如帕金森病、癲癇患者等；語言溝通障礙者。

1.2 方法

采用電腦產(chǎn)生的隨機(jī)序列將納入對象隨機(jī)分成4組，昂丹司瓊陽性對照組133例，甲氧氯普胺組135例，氟哌啶醇組132例，甲氧氯普胺聯(lián)合氟哌啶醇組136例。該研究通過了我院及合作醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，所納入的患者均簽署了知情同意書。

1.3 用藥方案

各組藥物用量參考說明書和相關(guān)文獻(xiàn)［6-7］。甲氟聯(lián)合組分別給予：甲氧氯普胺（購自常州康普藥業(yè)有限公司，批號HB2021278）口服10 mg，每天3次；氟哌啶醇（購自江西制藥有限責(zé)任公司，H36020751）口服1 mg，每天2次；或靜脈/皮下注射甲氧氯普胺（購自河南潤弘制藥股份有限公司，H41020322）40 mg，每天1次；氟哌啶醇靜脈/皮下注射（購自山東魯抗醫(yī)藥集團(tuán)泰安制藥廠，H37024042）5 mg，每天1次；兩藥單用方法和劑量同前。昂丹司瓊［購自寧波天衡藥業(yè)股份有限公司（原寧波市天衡制藥有限公司），C14202018230］口服4～8 mg，每天2～4次。記錄服藥期間出現(xiàn)的常見不良反應(yīng)，并給予對癥處理。4組患者均給予以改善患者癥狀和提高生活質(zhì)量為目的的姑息治療，其治療要素主要包括癌痛及其他不適癥狀的處理、營養(yǎng)支持、心理輔導(dǎo)和人文關(guān)懷等。

1.4 評價(jià)指標(biāo)

1.4.1 止吐效果評價(jià)

一方面采用非患者自陳式評價(jià)方法，判斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)WHO抗癌藥不良反應(yīng)中惡心嘔吐的分級：0級，無惡心嘔吐；Ⅰ級，惡心；Ⅱ級，暫時(shí)性嘔吐；Ⅲ級，嘔吐，需治療；Ⅳ級，難控制的嘔吐。本研究中經(jīng)治療后0～Ⅱ級為有效，Ⅲ～Ⅳ級為無效。另一方面，采用患者自陳式評價(jià)工具，惡心、嘔吐及干嘔指數(shù)評價(jià)量表（Index of Nausea，Vomiting，and Retching，INVR）［8］進(jìn)行評價(jià)，INVR已經(jīng)過漢化且進(jìn)行信度效度的檢驗(yàn)。該量表從癥狀持續(xù)時(shí)間、頻率及嚴(yán)重程度3個維度來評估臨床患者惡心、嘔吐癥狀?？偡衷礁弑硎净颊邜盒膰I吐程度越嚴(yán)重。

1.4.2 止吐藥物不良反應(yīng)

給予患者應(yīng)用止吐藥物后，密切觀察藥物不良反應(yīng)，記錄最常見不良反應(yīng)，并給予患者相應(yīng)的對癥處理措施。

1.4.3 多維疲乏癥狀量表-簡表（Multidimensional Fatigue Symptom Inventory-Short Form，MFSI-SF）［9］

選用中文版MFSI-SF簡表，該量表含30個條目，分別從整體、生理、情緒、心理、精神和精力6個方面評定，采用5級評分法，總分為前5項(xiàng)之和減去精力得分。得分越高表示患者疲乏程度越重。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以±s 表示，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間均數(shù)的比較采用單因素方差分析，兩組間率比采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

共納入536例癌癥相關(guān)性惡心嘔吐患者。其中，男性占44.0%，女性占56.0%，60歲以上的患者占65.3%。體力活動評分為2分（表示日間約一半的時(shí)間可自主站立或行走）的患者占72.0%。4組患者在性別、年齡、病理類型、ECOG體力活動評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05，表1）。

表1 4組患者一般情況Tab.1 The characteristics of four operation groups[n(%)]

2.2 止吐效果評價(jià)

2.2.1 采用非患者自陳式評價(jià)止吐效果

本研究周期歷時(shí)4周，分為3個階段，包括入院服藥48 h、2周和出院繼續(xù)服藥至第4周。針對患者出現(xiàn)的其他不適癥狀采用以緩解患者不適癥狀和提供生活質(zhì)量的姑息治療為主的相應(yīng)處理措施。由臨床醫(yī)師對患者進(jìn)行院外隨訪，每周1～2次跟進(jìn)并記錄用藥情況同時(shí)給予相應(yīng)的指導(dǎo)。采用非患者自陳式評價(jià)止吐效果的結(jié)果見表2。其中，甲氧氯普胺和氟哌啶醇聯(lián)合組在住院用藥48 h、2周和出院隨訪4周時(shí)的止吐作用有效率分別為53.7%、86.8%和94.9%，其中，甲氟聯(lián)合組服藥第2、4周時(shí)止吐效果均顯著優(yōu)于對照組和單藥組（P＜0.05）。

2.2.2 采用患者自陳式評價(jià)工具INVR評價(jià)止吐效果

患者院內(nèi)用藥48 h，昂丹司瓊組INVR評分顯著高于甲氧氯普胺和氟哌啶醇聯(lián)合組及單藥組（P＜0.05）；患者院內(nèi)服藥2周及院外4周時(shí)，甲氟聯(lián)合組INVR評分較對照組和單藥組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 止吐藥物不良反應(yīng)

4組患者服用止吐藥物不良反應(yīng)結(jié)果見表4。昂丹司瓊對照組在應(yīng)用第2周時(shí)出現(xiàn)的不良反應(yīng)明顯高于其他組，隨著用藥時(shí)間的延長，止吐藥物不良反應(yīng)增加。而甲氟聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率與兩藥單用相近，顯著優(yōu)于對照組（P ＜0.05），且不隨用藥時(shí)間顯著增加。

2.4 乏力評價(jià)

4組患者疲乏評分結(jié)果見表5。甲氟聯(lián)合組在院用藥2周時(shí)，患者疲乏癥狀評分較48 h顯著降低，且低于對照組和單藥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?；颊咴和夥幍?周時(shí)，甲氟聯(lián)合組MFSI-SF評分仍顯著低于對照組和單藥組（P＜0.05），且乏力改善優(yōu)于第2周。

表 2 患者在住院用藥48 h、2周和出院4周時(shí)止吐效果評價(jià)Tab. 2 Evaluation of antiemetic efficiency in patients taking antiemetics at 48 h, 2 weeks and 4 weeks after discharge[n(%)]

表3 患者不同時(shí)間的INVR評分Tab.3 The INVR score in 4 groups at different time(±s)

表3 患者不同時(shí)間的INVR評分Tab.3 The INVR score in 4 groups at different time(±s)

*: P＜0.05, compared with ondansetron group; # : P＜0.05, compared with metoclopramide group; △: P＜0.05, compared with haloperidol group

48 h Two weeks Four weeks Ondansetron group 17.87±2.42* 14.87±1.54 12.17±1.64 Metoclopramide group 19.53±2.15 8.54±1.26* 6.04±1.28*Haloperidol group 20.34±2.08 9.29±1.48* 7.24±1.34*Metoclopramide plus haloperidol group 19.16±2.54 6.06±1.23*# 3.78±0.97*#△Item

表 4 4組患者在服用止吐藥不同時(shí)間出現(xiàn)不良反應(yīng)Tab. 4 The adverse events of patients in 4 groups taking antiemetics at different time

表5 各組患者不同時(shí)間MFSI-SF評分Tab.5 The MFSI-SF score of patients in 4 groups at different time(±s)

表5 各組患者不同時(shí)間MFSI-SF評分Tab.5 The MFSI-SF score of patients in 4 groups at different time(±s)

*: P＜0.05, compared with ondansetron group; #: P＜0.05, compared with metoclopramide group; △: P＜0.05, compared with haloperidol group

48 h Two weeks Four weeks Ondansetron group 22.38±3.78* 21.78±3.18 20.37±3.06 Metoclopramide group 24.14±3.68 20.16±3.27* 19.14±2.87*Haloperidol group 24.87±3.14 20.37±2.94* 19.08±2.71*Metoclopramide plus haloperidol group 23.49±3.07 17.24±2.55*#△ 15.74±2.57*#△Item

3 討 論

CRNV及乏力病因?qū)W復(fù)雜，常與胃腸道、腫瘤本身、藥物、精神病學(xué)及誘發(fā)因素等有關(guān)［1,10］。癌癥本身及其相關(guān)治療均為嚴(yán)重的應(yīng)激性事件，常導(dǎo)致患者應(yīng)激性心理和生理反應(yīng)，表現(xiàn)出各種不良情緒和心理癥狀。CRNV表現(xiàn)為局部消化道的刺激反應(yīng)和全身性、精神性的有害應(yīng)激。慢性持續(xù)性惡心嘔吐常導(dǎo)致患者乏力，持續(xù)乏力使患者活動障礙并進(jìn)一步加重心理負(fù)擔(dān)。以往臨床上單純給予的止吐藥物并不能改善患者的精神狀態(tài)和情緒。因此，治療上應(yīng)聯(lián)合使用止吐和抗精神藥物。本研究選用止吐藥甲氧氯普胺和抗精神藥氟哌啶醇，采用INVR、MFSI-SF和WHO藥物不良反應(yīng)惡心嘔吐分級標(biāo)準(zhǔn)3項(xiàng)評估工具，從醫(yī)患雙維度評價(jià)聯(lián)合用藥的臨床效果。

甲氧氯普胺聯(lián)合氟哌啶醇具有協(xié)同止吐作用，能持續(xù)控制CRNV癥狀。本研究通過聯(lián)合治療方案，試驗(yàn)組用藥2和4周后的有效率分別為86.8%和94.9%，INVR評分由用藥前的（18.76±2.54）分下降至用藥4周后（3.78±0.97）分，止吐有效率的提高、INVR評分的下降顯示了甲氟聯(lián)合方案有效止吐作用。本研究應(yīng)用的甲氧氯普胺被美國克利夫蘭臨床指南［1,11］作為一線止吐藥應(yīng)用于姑息治療單元癌性惡心嘔吐的治療。其機(jī)制除有效抑制多巴胺受體外，還可通過外周興奮胃腸道，發(fā)揮促進(jìn)胃排空的作用。聯(lián)合應(yīng)用的氟哌啶醇能抑制多巴胺受體［10］，同樣具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)吐作用。二者聯(lián)用有效證明了甲氧氯普胺聯(lián)合氟哌啶醇具有協(xié)同止吐作用，能持續(xù)改善晚期癌癥患者癌性惡心嘔吐癥狀。

甲氧氯普胺聯(lián)合氟哌啶醇不良反應(yīng)發(fā)生率較低并可長期服用。本研究對象為晚期癌癥患者，均需要長期服藥，所選藥物應(yīng)首先考慮減輕患者軀體不適癥狀，避免使用藥物不良反應(yīng)影響治療效果和患者耐受性的藥物。本研究選擇的甲氧氯普胺和氟哌啶醇均為多巴胺受體拮抗劑，兩藥的不良反應(yīng)主要為椎體外系反應(yīng)，本研究觀察結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)該不良反應(yīng)。且甲氟聯(lián)合組頭暈、頭痛及腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率與兩藥單用相近，長時(shí)間服用（4周），其藥物不良反應(yīng)無不顯著增加，說明甲氟聯(lián)合方案并未出現(xiàn)不良反應(yīng)疊加現(xiàn)象。相反，昂丹司瓊對照組超過1/3的患者出現(xiàn)了頭痛、便秘癥狀，且隨著干預(yù)周期，其不良反應(yīng)發(fā)生率分別達(dá)到了54.1%和52.6%。因此，甲氟聯(lián)合用藥安全、有效，可長期服用，更適用于晚期癌癥CRNV患者。

甲氧氯普胺聯(lián)合氟哌啶醇能持續(xù)改善乏力癥狀并減輕精神因素的有害應(yīng)激。本研究通過聯(lián)合方案的治療，試驗(yàn)組MFSI-SF乏力評分由用藥前的（23.49±3.07）分下降至用藥2周后的（17.24±2.55）分和用藥4周后的（14.74±2.17）分，說明乏力癥狀持續(xù)改善。慢性持續(xù)性惡心嘔吐常導(dǎo)致患者乏力、焦慮和恐懼，乏力將進(jìn)一步影響患者的精神狀態(tài)，所產(chǎn)生的焦慮、恐懼反過來加重患者的軀體不適。本研究采用的氟哌啶醇為抗精神藥，具有抗焦慮作用，減輕了精神心理因素的有害應(yīng)激。聯(lián)合應(yīng)用的甲氧氯普胺具有止吐和胃排空的作用，胃腸功能的改善，可使患者的進(jìn)食量有所增加。因此，二者聯(lián)合協(xié)同改善了患者的乏力癥狀。

綜上所述，晚期癌癥CRNV及乏力患者，其治療方案的選擇除考慮癥狀解除外，還應(yīng)注重藥物的不良反應(yīng)及精神心理等因素。本研究采用的甲氧氯普胺聯(lián)合氟哌啶醇的止吐方案體現(xiàn)了對晚期癌癥患者癥狀控制、精神心理因素的重視，達(dá)到了顯著穩(wěn)定的臨床止吐效果，安全、實(shí)用性強(qiáng)，值得臨床推廣。該方案是否具有更長時(shí)期穩(wěn)定的止吐效果尚待今后進(jìn)一步觀察。

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