何小強， 郝磊， 向龍， 李倩文

（重慶華歌生物化學(xué)有限公司， 重慶 404000）

N-甲基哌啶，分子式為C6H13N，是重要的精細化工中間體，主要用于醫(yī)藥、農(nóng)藥等的合成[1]。N-甲基哌啶也是合成甲哌鎓的重要中間體，與甲哌鎓具有相似的結(jié)構(gòu)（見圖1），普遍存在于甲哌鎓原料以及商品化甲哌鎓劑型中[2-3]；還可以用作環(huán)氧樹脂固化劑、橡膠促進劑、離子交換膜的合成等[4-7]，具有廣闊的應(yīng)用市場。

圖1 甲哌鎓與N-甲基哌啶的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖

合成N-甲基哌啶主要有哌啶甲基化法[8-12]、酰胺還原法[13-15]以及胺醇脫水環(huán)化法[16-18]，工業(yè)上以哌啶甲基化法為主。Da Silva 等[19]采用哌啶和甲醛溶液反應(yīng)，鋅粉為還原劑，乙酸為添加劑制得N-甲基哌啶，反應(yīng)條件溫和，安全性較高，但鋅粉難回收，易產(chǎn)生固體廢物。 羅超然等[20]以哌啶、多聚甲醛、氫氣為原料，在γ-Al2O3的催化下，一鍋法制得N-甲基哌啶， 產(chǎn)品純度高， 但反應(yīng)時間長(10～52 h)，生產(chǎn)效率低，同時需高溫反應(yīng)(500 ℃～600 ℃)，存在安全隱患且不易實現(xiàn)工業(yè)化。烷基化反應(yīng)作為一種重要的合成手段，廣泛應(yīng)用于化工生產(chǎn)過程，由于該反應(yīng)是放熱反應(yīng)，會導(dǎo)致反應(yīng)體系快速升溫或快速產(chǎn)生氣體等，若不能延緩反應(yīng)速率或及時移除熱量可能會存在安全風險，甚至引發(fā)火災(zāi)和爆炸。 因此，通過優(yōu)化工藝將其危險程度降低到易于控制的范圍內(nèi)，將更有利于工業(yè)化。 另外，N-甲基哌啶與水互溶，沸點相近，易共沸，導(dǎo)致含水哌啶除水相對困難。 雖然有報道用三元共沸或物理干燥的方式脫水[20]，但三元共沸時間久、效率低、能耗高，而物理干燥方式需要大量干燥劑，干燥劑再生程序復(fù)雜，工業(yè)化生產(chǎn)成本也較高。

本研究以哌啶和甲醛為原料，甲酸鈉和甲酸為還原劑， 經(jīng)烷基化反應(yīng)得到N-甲基哌啶溶液，再經(jīng)環(huán)己烷萃取及精餾得到N-甲基哌啶。

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

1.1.1 儀器

精餾塔（帶智能磁力攪拌器），明遠儀器設(shè)備有限公司；DF-101S 型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鞏義市予華儀器有限責任公司；GC-2010 plus氣相色譜儀，島津企業(yè)管理(中國)有限公司；PHS-3C 型pH 計， 上海儀電科學(xué)儀器股份有限公司。以及托盤天平、恒壓滴液漏斗、梨形分液漏斗、四口圓底燒瓶、球形冷凝管、玻璃棒、燒杯等。

1.1.2 試劑

哌啶、甲酸鈉、88%甲酸溶液、37%甲醛溶液、液堿、環(huán)己烷、苯、二氯乙烷、三氯甲烷。

1.2 實驗方法

將甲酸鈉、甲酸、甲醛混合后向其中滴加哌啶，反應(yīng)得到N-甲基哌啶溶液。 利用環(huán)己烷對所得反應(yīng)液進行萃取，得到含水量為0.14%的N-甲基哌啶與環(huán)己烷粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)簡單精餾即可得到合格的產(chǎn)品。 水相中少量N-甲基哌啶可通過普通蒸餾回收， 同時餾分可直接回收利用，避免了常規(guī)萃取后再次干燥脫水的繁瑣操作。 另外，精餾回收的環(huán)己烷也可直接回收利用，既降低反應(yīng)成本又簡化生產(chǎn)工藝。簡易流程圖見圖2。

圖2 實驗簡易流程圖

2 實驗過程

2.1 N-甲基哌啶的合成

將甲酸鈉(126.9 g，1.85 mol)、88%的甲酸溶液(48.8 g，0.93 mol)和37%甲醛溶液(227.6 g，2.80 mol)混合，形成均勻的反應(yīng)液A。將哌啶（200 g，2.34 mol）以3.33 mL/min 的速度滴加至反應(yīng)液A 中， 控制反應(yīng)溫度低于70 ℃， 當?shù)渭恿渴Ｓ?/3 吡啶時，控制反應(yīng)溫度為80 ℃，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2 h 后，使其自然降溫至40 ℃，滴加液堿調(diào)節(jié)pH≈10，得N-甲基哌啶溶液475.6 g，氣相色譜法（GC）檢測，含量為99.1%。

2.2 N-甲基哌啶的快速純化

將2.1 中制備的N-甲基哌啶溶液與環(huán)己烷以1:1.5 體積比進行萃取脫水，靜置30 min 后分層。將油相在精餾塔中精餾，前餾分為含有少量N-甲基哌啶的環(huán)己烷，直接用于下次萃取脫水使用，在塔頂溫度為80 ℃～82 ℃、 塔釜內(nèi)溫度為110 ℃～112 ℃的條件下采集餾分， 即得到N-甲基哌啶，GC 檢測，含量為99.5%，收率為98.7%。

3 結(jié)果及分析

3.1 還原劑組分配比的影響

選擇甲酸鈉和甲酸為還原劑，在哌啶和甲醛的摩爾比為1:1 的條件下， 考察了還原劑組分配比對合成N-甲基哌啶的影響， 共設(shè)3 個批次，結(jié)果見表1。

表1 還原劑組分配比對合成N-甲基哌啶的影響

由表1 可以看出，當甲酸鈉和甲酸的摩爾比為1:1 時，升溫較快，產(chǎn)生大量白霧和氣泡，反應(yīng)較劇烈；當摩爾比為2:1 時，升溫平緩，僅產(chǎn)生少量白霧和氣泡，再增加甲酸鈉比例，反應(yīng)升溫緩慢且產(chǎn)物含量降低。 綜合考慮反應(yīng)過程的安全性及經(jīng)濟性，確定還原劑組分甲酸鈉和甲酸的摩爾比為2:1。

3.2 投料摩爾比的影響

在還原劑組分摩爾比為2:1 的條件下， 考察了投料摩爾比（哌啶、還原劑組分、甲醛）對合成N-甲基哌啶含量的影響，共設(shè)6 個批次，結(jié)果見表2。

表2 投料摩爾比對合成N-甲基哌啶含量的影響

由表2 可以看出，當投料摩爾比（n（哌啶）：n（還原劑組分）：n（甲醛））達到1:1.2:1.2 時，N-甲基哌啶含量幾乎不隨摩爾比增加而明顯增加。 因此確定最佳投料摩爾比為1:1.2:1.2。 另外， 因為3.1 中確定還原劑組分中甲酸鈉和甲酸的配比為2:1 時最佳，所以最佳投料摩爾比設(shè)定為1:0.8:0.4:1.2。

3.3 反應(yīng)溫度的影響

在投料摩爾比（哌啶、還原劑組分、甲醛）為1:1.2:1.2 的條件下，考察了反應(yīng)溫度對合成N-甲基哌啶的影響，共設(shè)4 個批次，結(jié)果見表3。

表3 反應(yīng)溫度對合成N-甲基哌啶的影響

由表3 可以看出，反應(yīng)溫度過低，哌啶反應(yīng)不完全，底液渾濁；隨著反應(yīng)溫度的增加，N-甲基哌啶的含量也增加， 當達到80 ℃時哌啶含量最高；繼續(xù)增加溫度，反應(yīng)液體共沸，反應(yīng)劇烈，產(chǎn)生大量白霧和氣泡，反應(yīng)體系呈不安全狀態(tài)且含量略有降低。綜合考慮確定最佳反應(yīng)溫度為80 ℃。

3.4 滴加速度的影響

在投料摩爾比（哌啶、還原劑組分、甲醛）為1:1.2:1.2，反應(yīng)溫度為80 ℃的條件下，考察了滴加速度（哌啶用量一定，以滴加時間控制速度）對合成N-甲基哌啶的影響，共設(shè)5 個批次，結(jié)果見表4。

表4 滴加速度對合成N-甲基哌啶的影響

由表4 可以看出，滴加速度過快，產(chǎn)生大量白霧和氣泡，導(dǎo)致升溫劇烈，后期反應(yīng)溫度偏高，反應(yīng)體系不安全；滴加速度過慢，導(dǎo)致后期升溫速度慢，需要二次供熱，能耗偏高；隨著滴加時間的延長，N-甲基哌啶的含量也增加，當達到60 min時含量最高，反應(yīng)較為溫和，再延長滴加時間，含量增加不明顯。因此確定最佳的滴加時間為60 min，滴加速度為3.33 mL/min。

3.5 萃取劑種類及使用量的影響

在投料摩爾比（哌啶、還原劑組分、甲醛）為1:1.2:1.2，反應(yīng)溫度為80 ℃，滴加速度為3.33 mL/min的條件下，考察了萃取劑種類及使用量對合成N-甲基哌啶干燥脫水的影響，共設(shè)4 種類型，3 個體積比，結(jié)果見表5。

表5 萃取劑種類及使用量對油相含水量的影響

由表5 可以看出，用環(huán)己烷萃取時，分層較快，萃取后油相含水量相對較低，效果顯著；當環(huán)己烷與N-甲基哌啶的體積比為1.5:1 時， 油相含水量為0.14%，繼續(xù)增加環(huán)己烷用量，油相含水量降低不明顯；另外，將環(huán)己烷萃取后的混合液置于精餾塔精餾，N-甲基哌啶含量為99.5%， 收率為98.7%。 因此選擇環(huán)己烷為萃取劑， 環(huán)己烷與N-甲基哌啶的體積比為1.5:1。

4 結(jié)論

（1）以甲醛、甲酸鈉、甲酸、哌啶為原料合成N-甲基哌啶，經(jīng)環(huán)己烷萃取干燥，精餾后，含量為99.5%，收率為98.7%，成功開發(fā)出一種N-甲基哌啶的合成方法。

（2）最佳的合成條件：投料摩爾比（哌啶、還原劑組分、甲醛）為1:1.2:1.2，反應(yīng)溫度為80 ℃，滴加速度為3.33 mL/min，滴加時間為60 min，萃取劑為環(huán)己烷，環(huán)己烷與N-甲基哌啶體積比為1.5:1。

（3） 本研究的合成方法具有反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)過程平穩(wěn)、工藝流程簡單、易實現(xiàn)工業(yè)化的優(yōu)點。