王旭昉 黃鳳杰

摘 要： 急性肺損傷（ALI）是臨床上一種呼吸衰竭疾病，多由于肺內(nèi)外嚴(yán)重疾病導(dǎo)致，主要表現(xiàn)特征為肺水腫、出血、肺泡間質(zhì)增厚、肺泡上皮細(xì)胞和微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，嗜中性白血球堆積，大量的蛋白涌入肺部，從而導(dǎo)致急性肺損傷。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）作為一種具有自我更新和多向分化潛能等多功能的前體細(xì)胞，為急性肺損傷的治療提供了一種新的方法，在藥物治療的同時(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞的治療逐漸成為熱點(diǎn)。文章在文獻(xiàn)報(bào)道的基礎(chǔ)上，主要綜述了MSC的主要特性及其在ALI的模型中作用機(jī)制，重點(diǎn)闡述了間充質(zhì)干細(xì)胞的抗炎、免疫調(diào)節(jié)、分化、旁分泌等作用機(jī)制，最后對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞作為治療藥物加以展望。

關(guān)鍵詞： 急性肺損傷；間充質(zhì)干細(xì)胞；細(xì)胞治療；旁分泌

1.急性肺損傷的發(fā)病機(jī)制

急性肺損傷最早于1960年提出，是一種臨床上急性呼吸衰竭為特征的綜合癥，其表現(xiàn)特征有嚴(yán)重低血氧、肺滲透性增加、肺水腫、炎癥浸潤(rùn)和肺泡微血管膜損傷，其中以炎癥損傷為最明顯特征[1]。盡管急性肺損傷的機(jī)制已經(jīng)明確，但是在過(guò)去幾十年中許多新的治療方法被用于急性肺損傷，沒(méi)有一種藥物能夠被證實(shí)是有效的，全球每年的死亡率仍高達(dá)30%-40%[2]。急性肺損傷的發(fā)展是由于大量的炎癥細(xì)胞遷移到肺部，在這些炎癥細(xì)胞的刺激下導(dǎo)致許多炎癥介質(zhì)的釋放，這些炎癥介質(zhì)干擾了肺內(nèi)皮細(xì)胞和肺上皮細(xì)胞的完整性，最終導(dǎo)致肺水腫。多數(shù)有毒物質(zhì)，如細(xì)菌脂多糖（LPS）也可能改變肺內(nèi)皮細(xì)胞的功能，使其從正常的抗炎狀態(tài)轉(zhuǎn)化為炎癥介質(zhì)大量累積和高滲透性的狀態(tài)，內(nèi)皮細(xì)胞的滲透性增加后會(huì)使組織水腫惡化[3]。肺組織內(nèi)部毛細(xì)血管網(wǎng)豐富，作為接受全身血液的器官，在炎癥情況下，肺部經(jīng)常性地成為最先遭受炎癥損傷的靶器官，因此急性肺損傷的修復(fù)關(guān)鍵在于修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞通透性從而減輕炎癥和蛋白浸潤(rùn)。

2.間充質(zhì)干細(xì)胞的特性

間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymastemcell，MSCs）是一種具有自我更新及多向分化潛能的未分化細(xì)胞，來(lái)源于中胚層，在臨床上廣泛應(yīng)用于多種疾病。MSCs存在于骨髓，肌肉，脂肪，羊水，骨骼肌，滑膜，真皮等多種組織中，便于分離獲取。作為干細(xì)胞家族的重要成員，能夠在體外分化為軟骨、脂肪、成骨、肌肉、肝、腎、心肌、腦細(xì)胞等組織細(xì)胞，這些性質(zhì)表明其能夠應(yīng)用于組織再生。MSCs由于其低免疫原性，同種異體的MSCs能夠逃避宿主免疫系統(tǒng)的清除，不會(huì)引起機(jī)體的免疫反應(yīng)，這也是MSCs能夠?yàn)榉螕p傷提供有效治療的重要原因之一，增殖能力強(qiáng)和遺傳穩(wěn)定性也是其成為臨床細(xì)胞治療的一個(gè)強(qiáng)有力的候選手段。

3.MSCs治療肺損傷的機(jī)制

目前，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞作為治療急性肺損傷的一種潛在的方法，不僅能夠通過(guò)旁分泌抑制肺部炎癥、降低肺損傷，還能夠在損傷部位釋放可溶性生長(zhǎng)因子等，從而增強(qiáng)其治療效果。隨著研究的深入，干細(xì)胞越來(lái)越多地被用作一種基因載體，通過(guò)修飾干細(xì)胞使其歸巢到損傷位點(diǎn)，高表達(dá)特定蛋白保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥，參與內(nèi)皮修復(fù)。與之前的細(xì)胞治療相比，移植基因修飾的干細(xì)胞能夠克服基因表達(dá)短效、宿主免疫反應(yīng)、誘發(fā)機(jī)體炎癥、非特異性細(xì)胞靶向等缺點(diǎn)。在損傷情況下，干細(xì)胞能夠歸巢到損傷部位分化為相關(guān)細(xì)胞對(duì)組織進(jìn)行直接修復(fù)。在多種臨床模型中，干細(xì)胞均能夠保護(hù)內(nèi)皮功能紊亂，這也包括脂多糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷模型中。靜脈移植干細(xì)胞能抑制系統(tǒng)性的炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和壞死，降低內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，減少炎癥介質(zhì)累積，增加內(nèi)皮單層通透性[4]?？傮w來(lái)說(shuō)，干細(xì)胞對(duì)于急性肺損傷的修復(fù)機(jī)制包括旁分泌和細(xì)胞募集兩種途徑。Qin等的研究表明在大鼠LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷模型中，通過(guò)腹腔注射干細(xì)胞后，病理?yè)p傷及炎癥明顯減輕，而在肺部并未檢測(cè)到預(yù)先標(biāo)記的干細(xì)胞，說(shuō)明干細(xì)胞是通過(guò)旁分泌作用發(fā)揮治療作用。大量文獻(xiàn)證實(shí)，尾靜脈注射干細(xì)胞后實(shí)際募集到肺組織的細(xì)胞數(shù)量極低并不能發(fā)揮細(xì)胞的治療作用，這也說(shuō)明了旁分泌是干細(xì)胞發(fā)揮治療的主要途徑。在脂多糖誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷模型中，干細(xì)胞參與下調(diào)炎癥反應(yīng)，支氣管肺泡灌洗液中促炎因子TNF-α，ICAM-1，VCAM-1，TNF-α和IL-6等水平降低，而抗炎因子IL-10水平顯著增加。在肺損傷模型中，移植的干細(xì)胞能夠募集到受損的肺組織中，分化為肺泡Ⅰ、II上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、纖維細(xì)胞，從而使受損的組織再生，也能夠檢測(cè)到其通過(guò)旁分泌方式釋放大量可溶性的抗炎因子和生長(zhǎng)因子，這些因子的生物活性包括免疫調(diào)節(jié)和營(yíng)養(yǎng)調(diào)節(jié)作用，并能夠通過(guò)保護(hù)未損傷的細(xì)胞或激活宿主自身干細(xì)胞形成新組織來(lái)調(diào)節(jié)修復(fù)進(jìn)程[5]。

結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，MSC在急性肺損傷中的治療作用已經(jīng)被廣泛證實(shí)，但也存在一定的缺陷，MSC需要來(lái)源于新鮮的全骨髓，并且要求體外大量擴(kuò)增，對(duì)傳代的次數(shù)也有嚴(yán)格的限制。盡管已有相關(guān)臨床試驗(yàn)證實(shí)了MSC的安全性和有效性，但是如何提高干細(xì)胞的歸巢率，增強(qiáng)干細(xì)胞的治療效果有待于研究和證實(shí)。因此，未來(lái)在急性肺損傷領(lǐng)域，隨著治療機(jī)制的深入闡明和技術(shù)的改進(jìn)，間充質(zhì)干細(xì)胞移植能夠彌補(bǔ)當(dāng)前急性肺損傷治療的不足，成為臨床治療的一種有效手段。

參考文獻(xiàn)

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作者簡(jiǎn)介：王旭昉（1993-），男，河南平頂山人，中國(guó)藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，微生物與生化藥學(xué)碩士在讀，研究方向：微生物與生化藥學(xué)。

通訊作者：黃鳳杰*（1977-），女，湖北武漢人，微生物與生化藥學(xué)博士，中國(guó)藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院副教授，主要從事微生物與分子生物學(xué)研究。郵箱：1285483891@qq.com