劉晨晨 丁媛媛 時(shí)彩玲 李 穩(wěn)()

病例：患者男，49歲，因“雙下肢水腫、乏力2個(gè)月”于2017年12月19日收治入院?；颊?個(gè)月前無明顯誘因下出現(xiàn)雙下肢水腫，行走緩慢，肢體僵硬，癥狀逐漸加重，需拄拐行走，無肢體發(fā)麻，小便、大便均無障礙，伴乏力，無皮膚瘙癢，伴牙齦出血。就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查腹部彩超示肝硬化、脾腫大，肝功能異常。患者既往患有慢性乙型肝炎30余年，但未行系統(tǒng)治療，近2個(gè)月服用恩替卡韋抗病毒治療，后自行停藥1月余。既往有血糖偏高病史，曾間斷服用過降糖藥物。為系統(tǒng)診治，門診以“肝硬化”收住入院。入院查體：患者神志清楚，精神可，慢性肝病病容，可見肝掌，胸前區(qū)可見蜘蛛痣，未見角膜K-F環(huán)，心、肺聽診無異常，腹部膨隆，移動(dòng)性濁音陰性，顱神經(jīng)無陽(yáng)性體征，上肢肌力5級(jí)，下肢肌力3～4級(jí)，四肢腱反射對(duì)稱(+++)，感覺正常，病理征均陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查：乙肝五項(xiàng)加丙肝：HBsAg 164.110 ng/mL，HBeAb 29.910 NCU/mL，抗HBc抗體14.910 NCU/mL；腫瘤標(biāo)記物：Ca19-9 27.48 U/mL，CK-19片段5.33 ng/mL，余正常；降鈣素原0.04 ng/mL；凝血五項(xiàng)：凝血酶原時(shí)間19.50 s，凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度49.00%，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.66，纖維蛋白原1.71 g/L，D-二聚體0.32 mg/L；HBV-DNA 1.70×106拷貝/mL，血氨110 μmol/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)41 U/L，葡萄糖6.31 mmol/L，肌酸激酶(CK)232 U/L，心肌酶譜76.8 U/L，余正常；血常規(guī)：白細(xì)胞1.28×109/L，中性粒細(xì)胞0.65×109/L，紅細(xì)胞3.42×1012/L，血紅蛋白110 g/L，血小板37×109/L，糖化血紅蛋白7.0%。心電圖檢查未見異常。顱腦MRI示腦多發(fā)缺血變性灶，腦白質(zhì)脫髓鞘病變(圖1)，T1W1雙側(cè)基底節(jié)區(qū)和中腦對(duì)稱性高信號(hào)，考慮獲得性肝部變性可能，鼻咽頂后壁軟組織增厚；雙下肢肌電圖示：四肢周圍神經(jīng)損害(運(yùn)動(dòng)、感覺纖維髓鞘、軸索均累及)；頸胸腰椎雙側(cè)膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)MR示頸、胸椎退行性變合并C2～C3、C5～C7、T1～T2和T7～T8椎間盤突出，T7椎體血管瘤可能，腰椎退行性變并L1～L2椎間盤突出，腰背部皮下筋膜炎，右側(cè)股骨下端、脛骨上端和左側(cè)脛骨上端異常信號(hào)，骨損傷可能，雙膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎合并關(guān)節(jié)腔、周圍軟組織積液，雙側(cè)髕韌帶異常信號(hào)，損傷可能，雙膝關(guān)節(jié)周圍軟組織水腫改變，雙髖關(guān)節(jié)少量積液；患者有海鮮過敏病史，未能行腹部增強(qiáng)CT檢查，胸+上腹部平掃CT示：支氣管炎，右肺下葉肺氣囊，肝硬化、脾腫大、腹水征象，膽囊炎CT表現(xiàn)?；颊呷朐汉蠼?jīng)神經(jīng)內(nèi)科、脊柱外科、骨關(guān)節(jié)科、內(nèi)分泌科等相關(guān)科室會(huì)診，診斷為肝性脊髓病(hepatic myelopathy, HM)、乙型肝炎肝硬化失代償期，給予控制蛋白質(zhì)飲食、利尿、保肝、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、降血氨、補(bǔ)充B族維生素以及針灸、按摩等治療近1個(gè)月，患者癥狀好轉(zhuǎn)不明顯出院。2個(gè)月后電話隨訪，患者仍以臥床為主，雙下肢仍無力，僅可勉強(qiáng)站立，無法自主行走，目前仍在用藥過程中。

討論：HM是慢性肝病一種少見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，一般僅累及雙下肢。HM的主要病理改變?yōu)榧顾鑲?cè)索脫髓鞘病變和軸突變性。HM由Leigh等[1]于1949年首先報(bào)道，臨床上以慢性進(jìn)行性雙下肢運(yùn)動(dòng)受累的痙攣性截癱為特征，因絕大多數(shù)患者處于肝硬化晚期，且有外科分流手術(shù)或自發(fā)分流的證據(jù)，因此又稱為門腔分流性脊髓病[2]。目前國(guó)內(nèi)外臨床報(bào)道不多，慢性肝病患者中HM的發(fā)生率為2%～4%，以男性為主， 發(fā)病年齡11～69歲， 中位年齡為47歲[3]。我國(guó)HM的病因以乙型肝炎為主，占44.71%，酒精性肝炎占11.38%，丙型肝炎占9.06%，其他少見病因包括肝豆?fàn)詈俗冃?、先天性肝纖維化、特發(fā)性門靜脈高壓癥等[4]。

圖1 顱腦MRI示腦白質(zhì)脫髓鞘病變

HM的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能的機(jī)制包括：①門體分流：肝硬化患者長(zhǎng)期門靜脈高壓可導(dǎo)致脊髓靜脈淤血，引起脊髓缺血、缺氧性損傷；②毒性物質(zhì)增多：肝硬化患者肝臟對(duì)毒性代謝物質(zhì)的滅活作用減弱，聚集于體內(nèi)的毒性物質(zhì)通過門靜脈分流繞過肝臟，引起軸突圓柱體、神經(jīng)元細(xì)胞體和髓磷脂損傷[5]；③高血氨：血氨增高影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)氧的利用，造成神經(jīng)系統(tǒng)損害和功能減退；④營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏學(xué)說：肝硬化患者B族維生素吸收和利用障礙會(huì)加重脊髓神經(jīng)損害[4]；⑤免疫損傷學(xué)說：HBsAg釋放入血形成免疫復(fù)合物引起的細(xì)胞免疫反應(yīng)或直接感染可損傷脊髓[6]。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為HM的發(fā)病機(jī)制為多種原因共同作用的結(jié)果。

臨床中HM應(yīng)與以下疾病相鑒別：①肝豆?fàn)詈俗冃裕涸摬《嘁娪谇嗌倌?，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙引起的疾病，有家族陽(yáng)性史；臨床表現(xiàn)為肌強(qiáng)直、肢體震顫、精神障礙、語言障礙、角膜K-F環(huán)等。血清銅和銅藍(lán)蛋白降低，尿銅增加，活檢可見肝組織含銅量增加；腦CT示腦室擴(kuò)大或腦實(shí)質(zhì)軟化灶。HM的典型臨床表現(xiàn)與之相似，鑒別主要依靠實(shí)驗(yàn)室檢查。②原發(fā)性肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)：ALS是一種獲得性慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，患者常無肝病史，多在中年以后發(fā)病，疾病進(jìn)展緩慢；臨床主要表現(xiàn)為一側(cè)或雙側(cè)手指活動(dòng)笨拙、無力，肌肉萎縮肌束顫動(dòng)，晚期多有延髓麻痹。

本例患者既往患有慢性乙型肝炎30余年，但未行系統(tǒng)治療，2個(gè)月前無明顯誘因下出現(xiàn)雙下肢水腫，呈進(jìn)行性加重，伴乏力，頸、胸、腰椎退行性變，血氨 110 μmol/L，雙下肢肌電圖四肢示周圍神經(jīng)損害(運(yùn)動(dòng)、感覺纖維髓鞘、軸索均累及)，經(jīng)相關(guān)科室會(huì)診，考慮該患者HM的診斷明確。

HM目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要依據(jù)病史和臨床表現(xiàn)，同時(shí)排除其他原因所致的脊髓病變。診斷要點(diǎn)包括[7]：①原發(fā)性肝臟疾病的表現(xiàn)如肝功能損害、肝性腦病等；②有手術(shù)或自然形成的門體靜脈分流；③以進(jìn)行性痙攣性截癱為特征性表現(xiàn)，典型表現(xiàn)為雙下肢運(yùn)動(dòng)障礙、反射異常，可有共濟(jì)失調(diào)和進(jìn)行性加重的癡呆以及失用性肌萎縮等表現(xiàn)，但感覺正常，括約肌功能往往正常；④血氨升高為HM的重要特征，但其升高程度與病情無明顯相關(guān)性，肌電圖呈上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害，頭、脊髓MRI檢查可完全正常，也可發(fā)現(xiàn)蒼白球、中腦黑質(zhì)對(duì)稱分布的T1W1像高信號(hào)以及頸胸髓的T2W2像長(zhǎng)條狀高信號(hào)；⑤腦脊液檢查結(jié)果正?；虻鞍纵p度升高等對(duì)HM具有診斷意義，脊髓MRI正?；蛐匮璧腡2W1像異常；⑥除外其他原因所致的脊髓病變，如亞急性聯(lián)合變性、多發(fā)性硬化癥、遺傳性痙攣性截癱、原發(fā)性ALS、急性脊髓炎、神經(jīng)梅毒型脊髓病等。

HM由于其進(jìn)行性和不可逆性，一般預(yù)后較差，目前尚缺乏有效的治療措施。HM的內(nèi)科治療方法包括保肝、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、降氨、補(bǔ)充維生素等，可在一定程度上改善肝功能，但對(duì)脊髓病癥狀無明顯作用。臨床上HM起病隱匿，早期出現(xiàn)脊髓脫髓鞘病變，中晚期會(huì)出現(xiàn)軸突損害[8]；早期行肝移植可有效改善HM患者神經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙[9]，但多數(shù)患者確診時(shí)已處于脊髓病期，肝移植的治療效果欠佳。HM預(yù)后主要取決于肝硬化程度，多數(shù)病例在截癱發(fā)生后2～3年死于肝昏迷、上消化道出血、肝腎綜合征、感染性休克、癌變等并發(fā)癥。據(jù)報(bào)道HM出現(xiàn)癥狀后存活期最長(zhǎng)為7年[10]。

綜上所述，由于HM的發(fā)病率極低，且起病隱匿，進(jìn)展緩慢，多數(shù)預(yù)后不佳，痙攣性截癱癥狀往往呈進(jìn)行性加重。若臨床醫(yī)師對(duì)HM的認(rèn)識(shí)不足，極易造成誤診或漏診。當(dāng)慢性肝病患者出現(xiàn)下肢運(yùn)動(dòng)障礙、僵硬無力、活動(dòng)受限等情況時(shí)，應(yīng)警惕HM，爭(zhēng)取早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

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