忻笑容 陳 平* 吳云林 羅方秀(080)

病例：患者男，34歲，因“4 d內黑便3次、嘔血2次”于2017年11月24日收治入院?；颊呷朐呵?月余出現(xiàn)乏力、頭暈，經(jīng)血清學檢測、骨髓穿刺、影像學檢查等考慮為自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia, AIHA)，1個月前開始服用潑尼松龍(15 mg tid)，奧美拉唑(20 mg qd)，碳酸鈣D3片(1片qd)，持續(xù)服用，藥物未減量。入院前4 d開始出現(xiàn)嘔血、黑便，至我院急診就診后停用上述藥物，急診上腹部CT平掃示膽囊可疑泥沙樣結石，副脾結節(jié)可能，胃腔充盈欠佳，胃竇部胃壁增厚。急診電子胃鏡檢查示胃竇巨大增殖性病灶，胃多發(fā)隆起性病灶，慢性非萎縮性胃炎(貧血期改變)。因患者處于急性消化道出血期，未予活檢。患者經(jīng)補液、輸血后收治入院，查體示貧血貌，神情合作，心率110次/min，呼吸16次/min，血壓98/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及，移動性濁音(-)，腸鳴音4次/min。近期體質量無明顯變化。否認其他慢性疾病史，否認肝炎、結核等傳染病史，否認手術外傷史，否認藥物、食物過敏史；吸煙史10年，飲酒史10年，戒煙酒1個月；父親有胃癌病史。入院當天血液科會診考慮AIHA為主，伴有胃部多發(fā)占位病變，首先考慮淋巴瘤可能性大，已暫停皮質激素治療，以防再次出血和病灶縮小，建議合適時取胃鏡病理活檢明確診斷，動態(tài)監(jiān)測血常規(guī)、網(wǎng)織紅細胞、乳酸脫氫酶、肝功能，查肝脾、淋巴結超聲，免疫球蛋白、溶血全套、T細胞亞群、血尿微球蛋白、鐵代謝、ESR。實驗室檢查示Hb 53 g/L，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)2.9%，外周血涂片描述：紅細胞大小不均，偏小，可見嗜多色性、不規(guī)則形和橢圓形紅細胞；紅細胞G6PD活性7.40 U·gHb-1·min-1，血清鐵1.4 μmol/L，鐵飽和度1.8%；腫瘤指標：非小細胞肺癌相關抗原21～14.10 ng/mL；余檢查指標陰性。經(jīng)奧美拉唑抑酸、輸血、補液支持等治療后癥狀好轉。3 d后復查電子胃鏡示黏膜蒼白，胃體大彎側、小彎側近胃竇、胃底近賁門可見多處隆起增生性病灶，大小約0.4 cm×0.4 cm～1.0 cm×1.2 cm，中央黏膜凹陷伴潰瘍形成，胃竇見一巨大增殖性病灶，表面呈結節(jié)狀，質地脆，易出血，其上可見黏膜糜爛充血水腫，未見明顯活動性出血，堵塞幽門和部分胃竇腔，鏡身無法通過(圖1)，分別于胃底、胃體、胃竇處取多塊組織行活檢。胃鏡活檢病理：胃竇非萎縮性黏膜慢性炎，活動期，腸化生(+)，Hp(-)；胃體活檢標本示神經(jīng)內分泌瘤(neuro-endocrine tumors, NETs)，G2型；胃底活檢標本示非萎縮性黏膜慢性炎。免疫組化染色：腫瘤細胞AE1/AE3(+)，CD56(-)，CgA(+)，NSE(-)，SYN(+)，Vimentin(-)，LCA(-)，Ki-67(約10%+)。進一步行全身淺表淋巴結超聲陰性；胸腹部增強CT示左肺舌段少許斑片影，胃竇占位，賁門胃底部胃壁增厚，左腎小囊腫，盆腔少許積液；結腸鏡檢查無明顯異常。血液科再次會診考慮AIHA證據(jù)不足。

普外科會診建議：患者診斷為上消化道出血，胃竇占位，有手術指征，建議限期手術。遂轉普外科治療，行全麻下腹腔鏡全胃切除術+腸粘連松解術，術后標本肉眼可見胃小彎長15 cm，大彎長20 cm，間距5 cm，距上切端9 cm，距下切端1 cm。胃竇小彎側見一隆起型腫塊，大小10 cm×10 cm×3 cm，腫塊累及胃竇前后壁，表面菜花樣，切面灰白質韌，小彎側可見結節(jié)9枚，直徑0.1～1.5 cm，大彎側結節(jié)5枚，直徑0.3～0.8 cm(圖2)。病理檢查示：胃竇小彎側腺癌Ⅱ級(隆起型)，浸潤至漿膜層，侵犯神經(jīng)，脈管內見癌栓；大彎側淋巴結1/5枚可見癌細胞轉移；下切緣、網(wǎng)膜、另送“上切緣”、“第6組淋巴結”1枚、找到小彎側淋巴結9枚，均未見癌細胞累及或轉移；免疫組化：腫瘤細胞CK20(灶+)，CDX-2(+)，Her2(-)，Ki-67(30%+)。對胃壁結節(jié)進一步檢查提示“胃體結節(jié)”為胃體NETs(直徑1.5 cm)，G2型，浸潤至黏膜下層，脈管內見瘤栓；免疫組化：腫瘤細胞AE1/AE3(+)，CD56(-)，CgA(+)，SYN(+)，CD34(-)，Ki-67(約10%+)(圖3、圖4)。余結節(jié)均為腺癌轉移結節(jié)。患者最終診斷為胃腺癌、胃體NETs、貧血，術后行生長抑素受體顯像陰性，術后3個月復查胸腹部增強CT陰性。

A：胃體見多發(fā)隆起增生性病灶，中央黏膜凹陷伴潰瘍形成；B：胃竇見一巨大增殖性病灶，表面呈結節(jié)狀，堵塞幽門和部分胃竇腔，鏡身無法通過；C：胃底見多發(fā)隆起性病灶，中央凹陷糜爛

圖1本例患者胃鏡檢查圖

A：CgA(+)；B：SYN(+)；C：Ki-67(約10%+)

A：全胃切除標本胃小彎長15 cm，大彎長20 cm，間距5 cm，距上切端9 cm，距下切端1 cm；B：胃竇見一隆起型腫塊，大小10 cm×10 cm×3 cm，腫塊累及胃竇前后壁，表面菜花樣，切面灰白質韌

圖2本例患者全胃切除術標本的大體圖

A：腺癌；B：NETs(G2型)

討論：1907年德國病理學家Oberndorfer提出了類癌這一概念[1]，神經(jīng)內分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasms, NENs)為一種罕見的疾病，目前認為其是一類起源于干細胞且具有神經(jīng)內分泌標記物、能產(chǎn)生生物活性胺和(或)多肽激素的腫瘤。其中胃腸胰神經(jīng)內分泌腫瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms, GEP-NENs)主要發(fā)生在消化道或胰腺，占NENs中的多數(shù)。近年多國流行病學研究顯示GEP-NENs發(fā)病率明顯上升[2]。我國NENs的報道亦逐漸增多，但缺乏系統(tǒng)性流行病學和臨床特征的資料。據(jù)報道，我國以胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms, pNENs)最為多見，其次為胃腸道神經(jīng)內分泌腫瘤(gastro-intestinal neuroendocrine neoplasms, GI-NENs)[3-4]。GI-NENs可發(fā)生于消化道各個部位，其中回腸、直腸、闌尾NENs最為常見。

胃NENs臨床少見，周琴等[5]報道了1例胃多發(fā)性NENs，經(jīng)內鏡和手術治療后出現(xiàn)復發(fā)。NENs的發(fā)現(xiàn)多依賴于影像學、內鏡檢查等，但確診需依靠病理學檢查。目前認為胃NENs起源于腸嗜鉻細胞，屬于分泌非肽類激素的神經(jīng)內分泌細胞，分布于胃底和胃體，在胃泌素刺激下可分泌組胺。病理學上根據(jù)腫瘤分化程度不同，NENs分為高、中分化的NETs和低分化的神經(jīng)內分泌癌(neuroendocrine carcinoma, NEC)，NEC又分為小細胞和大細胞兩個類型[6]。同時，依據(jù)核分裂象和免疫組化染色Ki-67指數(shù)予以分級，G1：低級別，核分裂象為1/10HPF或Ki-67指數(shù)≤2%；G2：中級別，核分裂象2～20/10HPF或Ki-67指數(shù)3%～20%；G3：高級別，核分裂象>20/10HPF或Ki-67指數(shù)>20%。胃NENs臨床上可分為四型：1型占70%～80%，腫瘤直徑<1～2 cm，常多發(fā)，78%息肉樣，分化程度良好，多為G1型；2型占5%～6%，腫瘤直徑<1～2 cm，多發(fā)，息肉樣，分化程度良好，多為G1～G2型；3型占14%～25%，腫瘤直徑>2 cm，單發(fā)，有息肉、潰瘍表現(xiàn)，分化程度良好，分級為G1、G2或 G3型；4型少見，表現(xiàn)為巨大潰瘍或球形息肉，分化差，分級為NEC、混合性腺-神經(jīng)內分泌癌(mixed adeno-neuroendocrine carcinoma, MANEC)[7]。

本例患者為青年男性，服用激素治療1個月后出現(xiàn)上消化道出血，無上腹不適、腹痛、體質量下降等表現(xiàn)，有貧血表現(xiàn)，一度考慮為AIHA，后進一步檢查考慮依據(jù)不足而排除。胃鏡檢查示胃多發(fā)隆起增生性病灶、胃竇巨大增殖性病灶，內鏡活檢病理雖提示NETs(G2型)，但當時首先考慮胃內病灶為同一來源，故NEC、MANEC不能除外。MANEC系指具有腺癌特征，且同時具有NENs形態(tài)特征的上皮性腫瘤，每種成分至少各占30%以上，且均為惡性，應分別進行組織學分級[8]。因患者胃竇病灶伴梗阻，故進一步行腹腔鏡全胃切除術+腸粘連松解術。但術后病理示胃竇小彎側腺癌Ⅱ級(隆起型)，浸潤至漿膜層，侵犯神經(jīng)，脈管內見癌栓，大彎側淋巴結1/5枚見癌轉移；“胃體結節(jié)”為胃體NETs(直徑1.5 cm)，G2型，浸潤至黏膜下層，脈管內見瘤栓，免疫組化：腫瘤細胞AE1/AE3(+)，CD56(-)，CgA(+)，SYN(+)，CD34(-)，Ki-67(約10%+)。然而，部分腺癌經(jīng)神經(jīng)內分泌通用型的標記物(如CgA、突觸素、CD56等)的免疫組化染色示有散在分布或灶性分布的陽性細胞，比例不超過30%，且為一致腺癌背景，并不具有獨立的神經(jīng)內分泌成分，稱為腺癌伴神經(jīng)內分泌分化。但本例患者不符合這一診斷。最終病理診斷為胃竇腺癌與胃體NETs共存，患者預后差。

隨著內鏡技術的發(fā)展，對NENs的診斷水平不斷提高，電子內鏡、超聲內鏡、超聲內鏡引導下細針穿刺術(endoscopic ultrasonography guided fine needle aspiration, EUS-FNA)、膠囊內鏡等對診斷起重要作用。由于NETs均具有潛在惡性，故GI-NENs的內鏡下治療需嚴格掌握適應證，同時應加強術后監(jiān)測和管理[9]。本例患者胃體NETs的直徑<2 cm，分級為G2型，但病理示脈管內見瘤栓，具有轉移風險，需加強術后內鏡、影像學隨訪和監(jiān)測。目前g-NENs的基礎研究和轉化研究是近年的一大熱點，有研究[10]顯示血清CEA水平高、腫瘤組織表達CgA和(或)CD56可作為Ⅲ型g-NENs患者預后差的標記物。一項回顧性研究[11]顯示CD73可能可作為判斷g-NENs預后和評估PD-1療效的標記物?？傊?，對NENs的流行病學、臨床特征的研究還處于初始階段，需以統(tǒng)一的標準有效累積資料。此外，NENs發(fā)病機制、病理診斷、靶向治療等方面還有待于進一步研究。

1 Oberndorfer S. Karzinoide tumoren des Dünndarms [J]. Frankf Z Pathol, 1907, 1: 425-429.

2 Fraenkel M, Kim M, Faggiano A, et al; Knowledge NETwork. Incidence of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: a systematic review of the literature[J]. Endocr Relat Cancer, 2014, 21 (3): R153-R163.

3 郭林杰, 唐承薇. 中國胃腸胰神經(jīng)內分泌腫瘤臨床研究現(xiàn)狀分析[J]. 胃腸病學, 2012, 17 (5): 276-278.

4 Wang YH, Lin Y, Xue L, et al. Relationship between clinical characteristics and survival of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: A single-institution analysis (1995-2012) in South China[J]. BMC Endocr Disord, 2012, 12: 30.

5 周琴, 李斌, 汪泳. 胃多發(fā)性神經(jīng)內分泌腫瘤1例[J]. 中國腫瘤臨床, 2016, 43 (7): 314-315.

6 Osamura RY. Current concept of neuroendocrine tumors (NET): its changes for the past 20 years[J]. Pathology, 2014, 46 (Suppl2): S1-S2.

7 中國臨床腫瘤學會神經(jīng)內分泌腫瘤專家委員會. 中國胃腸胰神經(jīng)內分泌腫瘤專家共識(2016年版)[J]. 中國腫瘤學雜志, 2016, 21 (10): 927-946.

8 吳湘萍. 胃腸胰腺癌伴神經(jīng)內分泌分化和胃腸胰混合性腺-神經(jīng)內分泌癌的臨床病理研究[J]. 中國生化藥物雜志, 2017, 37 (9): 403-406.

9 陳慧珊, 陳燁. 胃腸胰神經(jīng)內分泌腫瘤內鏡診治共識與爭議[J]. 中華胃腸外科雜志, 2017, 20 (9): 982-986.

10 Li Y, Bi X, Zhao J, et al. CEA Level, Radical Surgery, CD56 and CgA Expression Are Prognostic Factors for Patients With Locoregional Gastrin-Independent GNET[J]. Medicine (Baltimore), 2016, 95 (18): e3567.

11 Ono K, Shiozawa E, Ohike N, et al. Immunohistochemical CD73 expression status in gastrointestinal neuroendocrine neoplasms: A retrospective study of 136 patients[J]. Oncol Lett, 2018, 15 (2): 2123-2130.