王東海 曹斌校 王曉亮 康旭 林寒冰 汪亞航

胃原發(fā)性絨毛膜癌極其罕見，惡性程度高，預(yù)后差，臨床表現(xiàn)無特異性，早期診斷困難，病理組織學(xué)檢查可確診，多采用手術(shù)聯(lián)合化療的綜合治療模式。本文結(jié)合1例胃原發(fā)性絨毛膜癌患者的病例資料及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，探討其臨床特點(diǎn)﹑診斷﹑鑒別診斷﹑治療策略及分析其臨床﹑病理學(xué)及免疫組化特點(diǎn)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患者，男，80歲，因黑便伴頭暈1周入院。無胃癌家族史。入院查體：左鎖骨上淺表淋巴結(jié)未及腫大，上腹部深壓不適，全腹無壓痛﹑反跳痛和腹肌緊張，未及包塊，肝脾肋下未觸及，肛門指檢未及腫塊結(jié)節(jié)，指套無染血。入院后胃鏡示胃竇小彎近胃角見一不規(guī)則潰瘍，質(zhì)脆，觸之易出血?；顧z提示胃角低分化腺癌，HP（-）。血紅蛋白56g/L，大便隱血試驗(yàn)（+++），肝腎功能﹑電解質(zhì)﹑血糖均正常。腫瘤系列CEA﹑AFP﹑CA199均正常，頭顱MRI﹑胸腹部CT檢查未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移征象，術(shù)前輸注紅細(xì)胞懸液6.0U改善貧血，復(fù)查血紅蛋白100g/L，2015年12月31日行胃癌根治術(shù)+畢I式吻合術(shù)。

1.2 病理資料 （1）巨檢：胃大部切除標(biāo)本，剖面見胃角及后壁一局限浸潤型腫塊，5cm×2cm×1.8cm圓形腫塊，切面灰白色，侵及漿膜外，局部黏膜見淺表潰瘍。（2）組織學(xué)：病灶組織呈彌漫性出血﹑壞死，癌細(xì)胞彌漫呈片或巢狀分布，大部分腫瘤細(xì)胞由異型明顯的細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞及合體細(xì)胞滋養(yǎng)混合構(gòu)成。細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞體積小，細(xì)胞界限清楚，胞質(zhì)淡染，核圓形，位于中央，可見大核仁，呈多邊形；合體滋養(yǎng)層細(xì)胞體積大，細(xì)胞界限不清，胞漿豐富嗜酸，多核，核深染畸形，形狀不規(guī)則（見圖1）。部分腫瘤細(xì)胞為低分化腺癌細(xì)胞，大小不一，呈圓形或卵圓形，細(xì)胞漿少，核大，異形深染，核漿比例大，瘤細(xì)胞排列成巢狀或片狀，無明顯腺腔形成（圖2）。（3）本院免疫組化CEA（+），CerbB-2（++），P53（+++），Ki-67（+++）90%，CK-H（++），CDX-2（+），CK7（++），CK20（-）﹑ P 63（+）﹑CAM5.2（+++），Glypican-3（+），寧波市臨床病理診斷中心免疫組化：HCG-β（+）（圖 3）﹑Melanoma（HMB45）（-）﹑SALL4（+）﹑Inhibina（+）。（4）本院病理診斷 ：胃角及后壁浸潤潰瘍型混合性癌（絨毛膜癌為主70%，鱗癌5%及低分化腺癌25%）侵及漿膜外脂肪組織，神經(jīng)侵犯（+），脈管侵犯（+）。幽門下5/12顆﹑大彎側(cè)0/2顆﹑幽門上1/1顆﹑胃左動脈旁4/13顆及小彎側(cè)1/1顆淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性癌。上下切緣未見癌組織殘留。寧波市臨床病理診斷中心會診意見：胃混合性癌（絨毛膜癌為主70%，低分化腺癌30%）浸潤至漿膜外脂肪組織，神經(jīng)侵犯（+），脈管侵犯（+）。

圖1 細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞病理圖

圖2 低分化腺癌細(xì)胞病理圖

圖3 HCG免疫組化圖

2 討論

絨癌是一種分泌人絨毛膜促性腺激素（HCG-β）的高度惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤。絕大多數(shù)絨癌與妊娠有關(guān)，位于子宮不同部位；但少數(shù)絨毛膜癌與妊娠無關(guān)，稱為原發(fā)性絨毛膜癌，大多起源于性腺如卵巢和睪丸，發(fā)生于胃者罕見。胃原發(fā)性絨毛膜癌（PGC）在1905年由Davidsohn首次報(bào)道，到目前為止，日本報(bào)道較多，歐美國家及中國國內(nèi)報(bào)道少。日本的Takahashi K研究顯示［1］，PGC好發(fā)于老年男性，發(fā)病平均年齡男性為62.4歲，女性為54.8歲，男女比例為2.3∶1。腫瘤發(fā)生部位以胃竇部最多見，胃體其次，賁門最少［2-3］。本例即為80歲老年男性患者，腫瘤位置位于胃竇部。

2.1 臨床特點(diǎn) 臨床上多表現(xiàn)為上消化道出血﹑上腹部疼痛﹑上腹部腫塊，與胃癌臨床表現(xiàn)類似，無特異性，所以臨床診斷較困難。男性原發(fā)性絨癌患者可能出現(xiàn)以下特異體征：睪丸萎縮﹑性欲減退﹑男性乳腺女性化。病程發(fā)展迅速，容易血行轉(zhuǎn)移至肝臟﹑肺﹑骨﹑腦等部位［4］，就診時(shí)多已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，引起全身多器官功能衰竭死亡。本例患者表現(xiàn)為上消化道出血，入院時(shí)血紅蛋白為56g/L，無特異性體征，就診時(shí)相關(guān)影像學(xué)檢查排除惡性腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

2.2 發(fā)病機(jī)制 胃原發(fā)性絨毛膜癌的發(fā)病機(jī)制存在多種學(xué)說，但目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PGC起源于胃腺癌細(xì)胞的去分化可能性最大［5］，依據(jù)如下：首先，大多數(shù)絨毛膜癌中合并腺癌，在共存的腺癌和絨毛膜癌中，顯微鏡下，可以觀察到從腺癌向絨毛膜癌轉(zhuǎn)化的細(xì)胞形態(tài)學(xué)轉(zhuǎn)變模式。其次，PGC的發(fā)病年齡﹑性別比例﹑地域分布等流行病學(xué)特點(diǎn)均與胃腺癌一致。本例患者的術(shù)后病理亦證實(shí)胃原發(fā)性絨毛膜癌與胃腺癌共存情況。

2.3 診斷與鑒別診斷 因PGC發(fā)病率較低，僅占所有胃惡性腫瘤的0.08%，而且只有8%的患者可由術(shù)前病理確診，故術(shù)前確診困難，基本上均靠術(shù)后病理診斷或尸檢確診［6］。術(shù)前診斷的困難主要來源于以下幾方面原因：（1）患者臨床表現(xiàn)無特異性。（2）胃鏡檢查PGC與胃癌表現(xiàn)類似。（3）胃絨毛膜癌常與胃癌多種成份共存，在腫瘤的邊緣以腺癌為主，在中心以絨毛膜癌為主，因此胃鏡取材活檢時(shí)難以取到足夠的腫瘤組織。（4）絨毛膜癌的特異性腫瘤標(biāo)志物為HCG-β，但臨床工作中胃癌患者通常檢測CEA﹑CA125等指標(biāo)，易發(fā)生漏診。所以術(shù)前胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)胃惡性潰瘍存在出血或壞死時(shí)，需多處﹑大量取組織活檢以提高術(shù)前診斷率。術(shù)后結(jié)合病理特點(diǎn)及免疫組化結(jié)果診斷胃絨毛膜癌不難，但診斷PGC必須非常謹(jǐn)慎，應(yīng)滿足以下條件：首先，除胃有腫瘤外，需排除其它部位隱匿的原發(fā)灶；其次，腫瘤的形態(tài)學(xué)類似于其它部位的絨癌，免疫組化腫瘤細(xì)胞表達(dá)HCG；最后，術(shù)前血清和尿中HCG增高，但在胃切除和化療后HCG下降至正常水平。本例患者術(shù)前胃鏡病理僅提示胃低分化腺癌，而術(shù)后病理報(bào)告為胃絨毛膜癌，術(shù)后病理考慮為胃絨毛膜癌后即行各種影像學(xué)檢查，如睪丸MRI檢查未發(fā)現(xiàn)原發(fā)生殖器腫瘤﹑頭顱MRI﹑胸部CT等排除其它部位的腫瘤。同時(shí)建議至寧波市臨床病理診斷中心進(jìn)一步檢查診斷，行免疫組化檢查HCG-β（+）；動態(tài)檢測血HCG-β變化，由90.01mIU/ml（術(shù)后7d）逐步下降為31.95mIU/ml（術(shù)后1個(gè)月），結(jié)合影像學(xué)檢查結(jié)果﹑術(shù)后病理特征﹑免疫組化結(jié)果及血清學(xué)檢查，最終確診為胃原發(fā)性絨毛膜癌。

2.4 治療與預(yù)后 胃原發(fā)性絨毛膜癌同時(shí)具有胃癌和絨毛膜癌的生物學(xué)特點(diǎn)，治療復(fù)雜，無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，目前多采用手術(shù)聯(lián)合化療的綜合性治療模式。對于早期患者，采用根治性胃切除聯(lián)合術(shù)后化療；對于局部晚期患者，可先行全身化療，盡可能殺滅易轉(zhuǎn)移或已血行轉(zhuǎn)移的絨毛膜癌成分，再行根治性胃切除聯(lián)合術(shù)后化療，可能延長患者生存期；對于晚期腫瘤患者，予以全身化療為主。針對此類患者的化療藥物較多，據(jù)報(bào)道，常有以下藥物：更生霉素﹑氟尿嘧啶及其衍生物﹑氨甲喋呤﹑紫杉類﹑鉑類等［7-8］，具體藥物選擇需根據(jù)患者的臟器功能狀況﹑治療需要﹑化療藥物耐受情況來決定。本例為高齡患者，心肺肝腎等重要臟器功能尚可，但是考慮存在化療藥物耐受情況不佳可能，所以術(shù)后4周開始單藥口服替吉奧（氟尿嘧啶及其衍生物）化療6個(gè)療程（每個(gè)療程：服用2周，停用1周）。

胃原發(fā)性絨毛膜癌進(jìn)展迅速，化療效果不佳，預(yù)后極差。主要存在以下幾方面原因：首先，胃原發(fā)性絨毛膜癌罕見，對此認(rèn)識不足，難以早期診斷，影響治療效果；其次，胃原發(fā)性絨毛膜癌早期即可通過血行轉(zhuǎn)移至肝﹑肺﹑腦等臟器；最后，發(fā)生于胚胎的絨毛膜癌對化療敏感，通過大劑量化療可得到根治，但非妊娠性絨癌除絨癌外還含有腺癌﹑鱗癌等成份，治療過程中即使絨癌成分得到控制，但其他惡性成分繼續(xù)發(fā)展，影響預(yù)后和生存。雖然Noguchi等［3］采用5-Fu和CDDP方案治療1例胃原發(fā)性絨癌，結(jié)果存活了54個(gè)月，但大多數(shù)患者均在確診后12個(gè)月內(nèi)死亡。HCG是絨毛膜癌的特異性腫瘤標(biāo)志物，與患者體內(nèi)絨毛膜癌的負(fù)荷成正相關(guān)，同時(shí)血清HCG數(shù)值可隨治療及療效而呈曲線變化，對其診斷及預(yù)后均有指導(dǎo)意義，所以定期監(jiān)測HCG有助于評估療效﹑預(yù)后及是否存在轉(zhuǎn)移情況［9］。本例患者確診PGC后即行血HCG-β檢測為90.01mIU/ml：此后定期行HCG-β水平的檢測（術(shù)后1個(gè)月：31.95mIU/ml；術(shù)后2個(gè)月：18.26mIU/ml），呈逐步下降及穩(wěn)定趨勢，同時(shí)結(jié)合影像學(xué)檢查（頭顱MRI，胸腹部CT），提示目前無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移征象，仍需密切隨訪。

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