【作 者】任文霞，朱清，丁靜，周雙林，茅鴦對(duì)，王雯

1 浙江醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校，寧波市，315100

2 浙江省醫(yī)療器械審評(píng)中心，杭州市，311100

0 引言

醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展迅猛，國(guó)內(nèi)醫(yī)療器械市場(chǎng)銷售規(guī)模由2001年的179億元增長(zhǎng)到2017年的4 435億元，醫(yī)療器械數(shù)量和種類與日俱增[1]。與此同時(shí)，醫(yī)療器械不良事件上報(bào)總數(shù)以近10%的速度逐年上升[2]，醫(yī)療器械安全問題已經(jīng)成為影響群眾生命安全和生活質(zhì)量的重要問題[3]。然而，我國(guó)醫(yī)療器械不良事件上報(bào)數(shù)量不足[4]、質(zhì)量不高[5]，其主要原因在于醫(yī)療器械不良事件主體責(zé)任人——生產(chǎn)企業(yè)和使用單位，對(duì)于不良事件的內(nèi)涵、上報(bào)流程、認(rèn)知態(tài)度都存在較大的不足，責(zé)任缺失，導(dǎo)致不良事件上報(bào)工作表現(xiàn)不佳[6]。

加強(qiáng)行政監(jiān)管部門對(duì)醫(yī)療器械主體的監(jiān)督，能提高生產(chǎn)企業(yè)和使用單位不良事件監(jiān)測(cè)的主體責(zé)任意識(shí)[7]。生產(chǎn)企業(yè)和使用單位數(shù)量眾多，對(duì)監(jiān)管人員的專業(yè)性、數(shù)量都是巨大的考驗(yàn)。因此，需要摸索一套行而有效的不良事件監(jiān)測(cè)模式，提高監(jiān)管效率，從而增強(qiáng)預(yù)防不良事件發(fā)生、防止對(duì)已發(fā)生的不良事件擴(kuò)散和再次發(fā)生的能力，實(shí)現(xiàn)器械使用的安全性和有效性。

1 風(fēng)險(xiǎn)管理定義

醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理是指根據(jù)醫(yī)療器械自身的特性和預(yù)期用途，識(shí)別所有相關(guān)危害、危害處境造成的醫(yī)療器械不良事件，對(duì)每種風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[8]。當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)被評(píng)價(jià)為不可接受的情況時(shí)，制定措施降低或控制風(fēng)險(xiǎn)；完成控制后要繼續(xù)重復(fù)評(píng)價(jià)危害或損害的剩余風(fēng)險(xiǎn)，不斷重復(fù)進(jìn)行這種評(píng)價(jià)以及必要的控制，直至所有風(fēng)險(xiǎn)可接受為止[9]。2017年5月新修訂的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》強(qiáng)化了2014年版條理內(nèi)容，強(qiáng)調(diào)了風(fēng)險(xiǎn)管理在醫(yī)療器械全程監(jiān)管中的極端重要性[10]。

根據(jù)YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》中風(fēng)險(xiǎn)管理技術(shù)，本文將醫(yī)療器械不良事件風(fēng)險(xiǎn)管理分為三個(gè)步驟，如圖1所示。第一步是風(fēng)險(xiǎn)分析，判定已發(fā)生或潛在風(fēng)險(xiǎn)的不良事件，減少潛在風(fēng)險(xiǎn)的不確定性；第二步是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重程度或潛在風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重程度；第三步是風(fēng)險(xiǎn)控制，通過不良事件分級(jí)監(jiān)管，及時(shí)有效處理已發(fā)生不良事件，預(yù)防潛在不良事件發(fā)生。

圖1 基于風(fēng)險(xiǎn)管理的醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)流程圖Fig.1 Flow chart of medical device adverse events monitoring based on risk management

醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)工作量大，單一依靠監(jiān)管部門無法形成長(zhǎng)期有效的監(jiān)管力量。因此，引入第三方社會(huì)力量，建立專家數(shù)據(jù)庫，將成為監(jiān)管部門的有力補(bǔ)充。專家數(shù)據(jù)庫的組成可包括使用單位的醫(yī)護(hù)人員、生產(chǎn)單位的技術(shù)人員和具備相關(guān)專業(yè)的高校教師等。行政監(jiān)管部門可在必要時(shí)委托專家數(shù)據(jù)庫的專家進(jìn)行不良事件的風(fēng)險(xiǎn)管理。

2 風(fēng)險(xiǎn)分析

通過風(fēng)險(xiǎn)分析，可以明確風(fēng)險(xiǎn)所在方面[11]。生產(chǎn)單位對(duì)醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)分析集中在研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)、管理風(fēng)險(xiǎn)和政策風(fēng)險(xiǎn)等方面[12]，使用單位的風(fēng)險(xiǎn)分析，則集中在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)、人為風(fēng)險(xiǎn)、偶爾風(fēng)險(xiǎn)和應(yīng)用環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)等方面[13]?？梢姡瑹o論是生產(chǎn)企業(yè)或使用單位的風(fēng)險(xiǎn)分析，其主要側(cè)重在研發(fā)、生產(chǎn)或使用管理等方面。面向監(jiān)管部門的不良事件風(fēng)險(xiǎn)分析則應(yīng)更趨向于醫(yī)療器械已發(fā)生或潛在不良事件的結(jié)果性的風(fēng)險(xiǎn)分析，對(duì)于已發(fā)生或潛在不良事件造成的影響進(jìn)行評(píng)估。因此，可將不良事件風(fēng)險(xiǎn)分為上市前風(fēng)險(xiǎn)和上市后風(fēng)險(xiǎn)兩方面。

上市前風(fēng)險(xiǎn)包括器械分類風(fēng)險(xiǎn)，上市后風(fēng)險(xiǎn)包括已發(fā)生或潛在的損傷程度風(fēng)險(xiǎn)、使用時(shí)長(zhǎng)、使用頻次、同類器械歷史不良事件損傷程度和企業(yè)不良事件信用指標(biāo)等。器械分類是指根據(jù)醫(yī)療器械結(jié)構(gòu)特征、使用形式、使用狀態(tài)等作為醫(yī)療器械分類判定的依據(jù)，具體產(chǎn)品可參照《醫(yī)療器械分類目錄》確定該器械是屬于I類、II類或III類。損傷程度風(fēng)險(xiǎn)是指不良事件對(duì)患者或使用者造成身體或精神上的損傷。使用時(shí)長(zhǎng)是指該器械出廠至今總的使用時(shí)間數(shù)，特別要關(guān)注的是該器械是否處在有效期內(nèi)。器械使用頻次是指該器械在日常的使用頻率。同類器械不良事件發(fā)生損傷程度是指，根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》處于同一個(gè)二級(jí)產(chǎn)品類別醫(yī)療器械產(chǎn)品的不良事件對(duì)患者或使用者造成身體或精神上的損傷。企業(yè)不良事件信用指標(biāo)是指該醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)獲得生產(chǎn)許可證以來累計(jì)的不良事件記錄。

3 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)是指在風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和分析的基礎(chǔ)上，綜合考慮不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能性及其程度。

3.1 不良事件風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)

對(duì)已發(fā)生的不良事件，根據(jù)上市前風(fēng)險(xiǎn)和上市后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)該不良事件的程度。表1列出風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重程度及其對(duì)應(yīng)的分值。

表1 風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重程度和其分值Tab.1 Risk severity and its score

考慮到不同醫(yī)療器械，此六因素的影響也不盡相同，因此需要針對(duì)不同醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)行賦值。采用Borda法確定各個(gè)因素的權(quán)重，進(jìn)而確定不良事件的警戒等級(jí)，為不良事件分級(jí)監(jiān)測(cè)提供基礎(chǔ)。Borda法是風(fēng)險(xiǎn)矩陣中進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)排序時(shí)常用的方法。邀請(qǐng)N名專家對(duì)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)因素的嚴(yán)重程度進(jìn)行排序。假設(shè)，第k位專家對(duì)于第i要素的排名為jk，那么該要素得分為6-jk。則N名專家對(duì)于第i要素的Borda數(shù)計(jì)算公式如下：

對(duì)所得Borda數(shù)做均一化，得到各個(gè)因素的權(quán)重μi：

根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重程度相關(guān)因素分值和計(jì)算所得的權(quán)重 μi，可獲得不良事件嚴(yán)重程度D：

根據(jù)D的值，對(duì)照表2，給出相應(yīng)的不良事件警戒等級(jí)。

表2 不良事件嚴(yán)重程度與不良事件警戒等級(jí)對(duì)應(yīng)表Tab.2 The correspondence table between the severity of adverse events and the alert level of adverse events

3.2 生產(chǎn)企業(yè)不良事件信用評(píng)定

采用不良事件信用指標(biāo)管理生產(chǎn)企業(yè)是不良事件分級(jí)監(jiān)管的基礎(chǔ)，能有效提高監(jiān)管部門對(duì)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管效率[14]。根據(jù)不良事件警戒等級(jí)，將企業(yè)不良事件信用等級(jí)分為A、B、C、D、F五級(jí)，并由此對(duì)企業(yè)進(jìn)行分級(jí)管理。新辦生產(chǎn)企業(yè)初始信用等級(jí)為B。A級(jí)表示從未發(fā)生過不良事件或者為預(yù)防發(fā)生不良事件而主動(dòng)上報(bào)并且提出解決方案的企業(yè)。除A以外的其他不良事件信用等級(jí)根據(jù)其不良事件歷史、不良事件損傷程度、是否主動(dòng)上報(bào)和對(duì)不良事件的處理結(jié)果等多個(gè)維度進(jìn)行調(diào)整。生產(chǎn)企業(yè)信用指標(biāo)具體調(diào)整方案見表3。

表3 企業(yè)信用評(píng)級(jí)方案表Tab.3 Lists the corporate credit rating plans

3.3 醫(yī)療器械產(chǎn)品分級(jí)評(píng)定

風(fēng)險(xiǎn)的定義為損害發(fā)生概率（頻次）和該損害的后果（嚴(yán)重度）的綜合結(jié)果，并由此建立風(fēng)險(xiǎn)矩陣[13]。風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重程度根據(jù)表2分為無、綠色警戒、黃色警戒和紅色警戒。風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率分為不可能發(fā)生、幾乎不發(fā)生、很少發(fā)生、可能發(fā)生和經(jīng)常發(fā)生。根據(jù)嚴(yán)重程度和發(fā)生概率，建立風(fēng)險(xiǎn)矩陣如表4所示。

表4 醫(yī)療器械產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)矩陣Tab.4 Medical device risk matrix

4 風(fēng)險(xiǎn)控制

根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理獲得的不良事件等級(jí)，對(duì)潛在可能發(fā)生的不良事件生產(chǎn)企業(yè)和產(chǎn)品進(jìn)行監(jiān)管，同時(shí)對(duì)已發(fā)生的不良事件作分級(jí)處理。

4.1 生產(chǎn)企業(yè)分級(jí)監(jiān)管

運(yùn)用根據(jù)3.2的評(píng)價(jià)方法，確定生產(chǎn)企業(yè)不良事件信用等級(jí)，進(jìn)而調(diào)整監(jiān)管部門對(duì)生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管方式[15]，具體措施如表5所示。

表5 生產(chǎn)企業(yè)不良信用等級(jí)與其對(duì)應(yīng)的監(jiān)管方式Tab.5 The non-performing credit rating of production companies and their corresponding supervision methods

4.2 醫(yī)療器械產(chǎn)品分級(jí)監(jiān)管

使用單位在不良事件監(jiān)測(cè)中存在的主要問題包括認(rèn)識(shí)上存在誤區(qū)，監(jiān)測(cè)報(bào)告意識(shí)不強(qiáng)和缺乏主動(dòng)性。究其原因在于醫(yī)療器械種類繁多，專業(yè)知識(shí)性強(qiáng)，導(dǎo)致使用單位不良事件監(jiān)測(cè)工作點(diǎn)多面廣，且具有復(fù)雜性和突發(fā)性[16]。在監(jiān)管部門和使用單位中引入醫(yī)療器械產(chǎn)品分級(jí)分類監(jiān)管，對(duì)高危產(chǎn)品重點(diǎn)開展抽查和監(jiān)管工作，從而提高不良事件監(jiān)測(cè)的有效性。根據(jù)表4，對(duì)使用單位的醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)行分級(jí)評(píng)定。根據(jù)不同的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)采取不同的監(jiān)管模式，具體如表6所示。

4.3 不良事件分級(jí)處理

不良事件通過網(wǎng)絡(luò)上報(bào)后，由監(jiān)管部門和專家數(shù)據(jù)庫專家根據(jù)表1確定風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。監(jiān)管部門根據(jù)不同的警戒等級(jí)，采取相應(yīng)的處理方案并將結(jié)果反饋給相關(guān)企業(yè)，具體流程如圖2所示。

表6 醫(yī)療器械產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)對(duì)應(yīng)監(jiān)管模式Tab.6 corresponds to the regulatory model for the risk level of medical device products

圖2 不良事件分級(jí)處理流程圖Fig.2 Flow chart of medical device adverse events monitoring

對(duì)于綠色警戒等級(jí)的不良事件，監(jiān)管部門將事件報(bào)告反饋給生產(chǎn)企業(yè)。生產(chǎn)企業(yè)在收到不良事件的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，需分析不良事件產(chǎn)生的原因、解決方案和未來可能發(fā)生的概率。若生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部審查后，認(rèn)定風(fēng)險(xiǎn)不可控，可聯(lián)系所屬地監(jiān)管部門協(xié)調(diào)專家數(shù)據(jù)庫專家處理。若生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部審查后，認(rèn)定風(fēng)險(xiǎn)可控或采取一定措施可做到風(fēng)險(xiǎn)可控，可通過網(wǎng)絡(luò)提交自查報(bào)告，并可申請(qǐng)免于現(xiàn)場(chǎng)檢查。所屬地監(jiān)管部門可自行或委托專家數(shù)據(jù)庫專家審核生產(chǎn)企業(yè)自查報(bào)告，并結(jié)合不良事件情況和自查報(bào)告決定是否還需開展現(xiàn)場(chǎng)檢查。

對(duì)于黃色警戒等級(jí)的不良事件，監(jiān)管部門將事件報(bào)告反饋給生產(chǎn)企業(yè)，并僅在必要時(shí)委派所屬地省級(jí)監(jiān)管部門進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。生產(chǎn)企業(yè)在收到不良事件的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，需分析不良事件產(chǎn)生的原因、解決方案和未來可能發(fā)生的概率，并通過網(wǎng)絡(luò)提交自查報(bào)告。所屬地省級(jí)監(jiān)管部門委托生產(chǎn)企業(yè)所屬地方市級(jí)監(jiān)管部門或?qū)＜覕?shù)據(jù)庫專家到生產(chǎn)企業(yè)開展現(xiàn)場(chǎng)檢查，并提交現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告。省級(jí)監(jiān)管部門根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)自查報(bào)告和現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告情況對(duì)不良事件進(jìn)行處理。

對(duì)于紅色警戒的不良事件，將立即上報(bào)國(guó)家監(jiān)管部門，并立即委托生產(chǎn)企業(yè)和上報(bào)單位所屬的地方市場(chǎng)監(jiān)督管理局、專家數(shù)據(jù)庫專家共同負(fù)責(zé)調(diào)查。如發(fā)現(xiàn)問題屬實(shí)，立即將此不良事件公布于國(guó)家局網(wǎng)站，并通過網(wǎng)絡(luò)向所有同類生產(chǎn)企業(yè)推送，要求各生產(chǎn)企業(yè)核查是否有類似問題。

5 小結(jié)和展望

本文探索了醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)的新模式，利用風(fēng)險(xiǎn)管理的方法對(duì)不良事件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)控制，從而實(shí)現(xiàn)不良事件的分級(jí)。通過不良事件分級(jí)監(jiān)測(cè)，輔助行政監(jiān)管部門監(jiān)控高風(fēng)險(xiǎn)的不良事件、生產(chǎn)企業(yè)或醫(yī)療器械產(chǎn)品，從而防止不良事件擴(kuò)散，預(yù)防潛在不良事件發(fā)生。隨著人工智能技術(shù)的不斷發(fā)展，在未來有希望將醫(yī)療器械不良事件的風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工作交由人工智能處理，實(shí)現(xiàn)對(duì)不良事件自動(dòng)分級(jí)，降低行政監(jiān)管部門的工作量，提高不良事件監(jiān)測(cè)效率，保障醫(yī)療器械使用者和患者的安全。

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