殷德濤 ，張高朋 ，李紅強 ，馬潤聲 ，王勇飛 ，柳楨

（1.鄭州大學第一附屬醫(yī)院 甲狀腺外科，河南 鄭州 450052；2.河南省高等學校臨床醫(yī)學重點學科開放實驗室，河南鄭州 450052）

甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是一種罕見的神經(jīng)內分泌腫瘤，起源于甲狀腺濾泡旁細胞，相比于甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）和甲狀腺濾泡狀癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC），其惡性程度更高，更容易發(fā)生局部浸潤和遠處轉移[1]。MTC細胞對放射性碘治療及術后TSH抑制治療均不敏感，因此，早期診斷并接受徹底的手術治療，對提高MTC患者的預后有重要的意義。血清降鈣素（calcitonin，Ct）是由甲狀腺濾泡旁細胞分泌的一種多肽類激素。多項研究[2-7]表明，常規(guī)行血清Ct檢測對于早期診斷MTC有重要價值。2006年，歐洲甲狀腺協(xié)會和癌癥研究網(wǎng)制訂的分化型甲狀腺癌的診療指南[8]，推薦將血清Ct檢測用于甲狀腺結節(jié)的術前評估。美國甲狀腺協(xié)會（American Thyroid Association，ATA）在2015年最新修訂的《甲狀腺髓樣癌診療指南》[9]中并沒有推薦或反對將血清Ct檢測作為評估甲狀腺結節(jié)時的常規(guī)檢查項目。本研究的目的在于評估術前行常規(guī)血清Ct檢測，在MTC診斷中的敏感性、特異性，探討甲狀腺結節(jié)患者是否應常規(guī)行血清降鈣素檢查，分析對甲狀腺結節(jié)患者常規(guī)行血清Ct檢查的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年10月—2017年8月，因甲狀腺疾病就診于鄭州大學第一附屬醫(yī)院甲狀腺外科的患者共1 922例。所有患者均術前常規(guī)檢測血清Ct，且術后均有明確的常規(guī)病理結果。其中男573例（29.8%），女1 349例（70.2%），年齡為8～90歲，平均年齡（45.9±14.2）歲。1 922例患者術后常規(guī)病例結果顯示：PTC患者1 271例（66.2%），F(xiàn)TC患者15例（0.78%），MTC患者12例（0.62%），甲狀腺低分化癌2例（0.1%），其余結節(jié)性甲狀腺腫、橋本瘤變、甲狀腺功能亢進癥合并甲狀腺結節(jié)、甲狀腺腺瘤共計622例（32.4%）。

1.2 檢測方法

血清Ct值的測定采用化學發(fā)光免疫夾心法。血清Ct采用深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學工程股份有限公司生產(chǎn)的Maglumi2000全自動化學發(fā)光測定儀及其配套試劑進行檢測，檢測范圍：5.0～20 000.0 pg/mL。所有檢測程序均嚴格按照廠家提供的儀器操作說明書及試劑盒說明書進行操作。檢測結果中血清Ct＞5 000.00 pg/mL的檢測值均記作5 000.00 pg/mL。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學處理。應用Medcalc 15.2統(tǒng)計學軟件以不同的檢測值為截斷點，以每個截斷點對應的敏感性為縱坐標，以100-特異性為橫坐標作圖得到受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線），算出不同截斷點時ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）、敏感性、特異性并進行比較分析，選取AUC值最大時曲線圖中的點對應的值為最佳診斷截斷點。

2 結 果

2.1 患者血清Ct檢測結果與疾病分布

在1 922例患者中，血清Ct＞10 pg/mL的患者共有177例（9.21%），其中，介于10～100 pg/mL的有1 5 5例，診斷為M T C者1例；血清C t介于100～500 pg/mL的患者12例，診斷為MTC者1例；血清Ct＞500 pg/mL的患者10例，診斷為MTC者9例（表1）。

術前血清Ct介于10～1 00 pg/mL的155例患者中，術后確診為MTC者1例，MTC的檢出率為0.65%；血清CT值處于＞100～500 pg/mL之間12例，確診為MTC者1例， MTC的檢出率為8.33%；血清Ct＞500 pg/mL者10例， 確診為MTC 9例，MTC檢出率為90.00%。本研究最終通過常規(guī)病理確診為MTC的患者共有12例（0.52%）（表2）。在這12例MTC患者中，男4例（33.33%），女8例（66.67%），平均年齡（54.4±3.73）歲；腫瘤最大徑（12.92±2.88）mm。血清Ct＞500 pg/mL的患者中8例（88.89%）發(fā)生了頸部淋巴結轉移，血清Ct＜500 pg/mL的患者中1例（33.33%）發(fā)生頸部淋巴結轉移。

表1 Ct＞10 pg/mL的患者甲狀腺疾病組成情況（n）Table 1 Distribution of the thyroid diseases among the patients with Ct more10 pg/mL (n)

表2 12例MTC患者詳細信息Table 2 Detailed information of the 12 MTC patients

2.2 血清Ct對MTC的診斷價值

對這血清Ct＞10 pg/mL的177例患者做ROC曲線，得到結果如下：Youden指數(shù)為0.879時，AUC最大，為0.962，說明血清Ct對MTC診斷的準確性較高，此時的相關標準為血清Ct＞258.5 pg/mL，敏感性為90.91%，特異性為96.99%（圖1）。

圖1 血清Ct診斷MTC的ROC曲線Figure 1 ROC curve of serum Ct for diagnosis of MTC

3 討 論

MTC占甲狀腺惡性腫瘤的1%～2%[9]，臨床上可分為散發(fā)型和遺傳型兩大類，大約有75%的MTC患者屬于散發(fā)型[10]。對于初診的MTC患者，大多無明顯的臨床癥狀，主要是通過篩查診斷，有7%～23%的患者在確診MTC時已經(jīng)發(fā)生了遠處轉移[11]。據(jù)相關文獻[11-13]報道，MTC的5年生存率為78%～91%，10年生存率為61%～88%。當MTC患者出現(xiàn)遠處轉移時，5年和10年生存率分別下降到25%和10%。因此，早期診斷并接受徹底的手術治療，對于MTC患者的預后有十分重要的意義。目前學術界已達成共識，認為BRAF與TERT啟動子突變是PTC主要的致病因素[14-15]，原癌基因RET突變是MTC最主要的致病因素[16-17]。但由于RET基因檢測費用比較昂貴，對散發(fā)型MTC患者的診斷陽性率不高，加之MTC致病基因有多種不同亞型，因此很難常規(guī)應用于臨床對MTC患者的診斷。細針穿刺活檢（FNA）是術前診斷甲狀腺結節(jié)的“金標準”[18]，但對MTC的診斷效能欠佳。血清Ct是MTC術前診斷和術后隨訪的一個敏感的分子標志物，Elisei 等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，對甲狀腺結節(jié)患者常規(guī)查血清Ct，有助于MTC的診斷，并且，血清Ct測定在診斷MTC時敏感度要高于FNA。

在本研究的1 922例患者中，診斷為MTC的患者有12例，在甲狀腺結節(jié)患者中的檢出率為0.62%，與其他相關文獻[4,20]報道的0.4%～1.37%相符。Costante等[7]在研究報道中指出，血清Ct為100 pg/mL可作為診斷MTC的截斷值，當Ct＞100 pg/mL，認為檢測結果為陽性，考慮診斷為MTC，建議行手術治療。而血清Ct介于10～100 pg/mL時，假陽性率較高，需加做五肽胃泌素刺激實驗來提高診斷的準確性。Kwon等[21]對比研究了2個不同的截斷值：65 pg/mL和100 pg/mL，認為截斷值為65 pg/mL時，敏感度和準確性更高，盡管如此，當Ct值低于65pg/mL時，仍不能完全除外微小甲狀腺髓樣癌或惡性C細胞增多癥。在本研究中，血清Ct介于10～100 pg/mL和100～500 pg/mL時的檢出率分別為0.65%和8.33%，而當Ct＞500 pg/mL時，檢出率則達到90%。不同地區(qū)，不同個體的檢測結果會有所差異，因此，建議每個醫(yī)院、實驗室建立個性化的參考值范圍。本研究通過對血清Ct＞10 pg/mL的177例患者做ROC曲線分析，推薦血清Ct值為258.5 pg/mL作為診斷MTC的截斷值，當血清Ct＞258.5 pg/mL時，考慮診斷為MTC，建議結合影像學檢查行規(guī)范的手術治療。

ATA指南對PTC和MTC推薦的是兩種不同的處理策略。2015版ATA指南[22]認為，對無高危因素的1～4 cm分化良好的PTC，選擇患側甲狀腺腺葉切除術是可以接受的處理策略，我們也曾對分化型甲狀腺癌的手術方式做了較詳細的評述[23]。對于MTC，其惡性程度更高，行單側甲狀腺腺葉切除的患者均面臨復發(fā)、轉移及二次手術的風險，建議行全甲狀腺切術。因此，在臨床實踐中，應常規(guī)行血清Ct檢測，對于Ct＞258.5 pg/mL的患者，結合影像學檢查，行全甲狀腺切除術，必要時行頸部VI區(qū)及頸側區(qū)淋巴結清掃。對于血清Ct介于（10～258.5）pg/mL的患者，由于五肽胃泌素刺激試驗價格昂貴，在我國尚未常規(guī)開展，為其制定診療方案時，應結合影像學檢查及患者意愿，可以考慮手術治療或觀察。對于選擇觀察的患者，應定期復查頸部彩超及血清Ct，觀察血清Ct的倍增時間，如若血清Ct在短期內有升高的趨勢，則需行手術治療。

在本研究中，有1例M T C癌患者，血清Ct＜10 pg/mL，處于給定的正常值范圍，這可能與MTC的直徑和分期有關。對比研究12例MTC癌患者的血清Ct值、腫瘤最大徑、手術方式及淋巴結轉移情況發(fā)現(xiàn)，在12例MTC患者中，有9例（75.0%）患者血清Ct＞500 pg/mL，其中有8例（88.89%）患者出現(xiàn)了不同程度的頸部VI區(qū)及頸側區(qū)淋巴結轉移。在其余3例血清Ct＜500 pg/mL的患者中，有1例出現(xiàn)了VI區(qū)淋巴結轉移。Oh等[24]的研究表明，術前血清Ct水平明顯升高（Ct＞65 pg/mL）、癌灶直徑較大（＞1.5 cm）、形狀不規(guī)則、邊緣有毛刺以及頸部超聲顯示癌灶位置靠下均是MTC患者頸側區(qū)淋巴結轉移的高危因素，出現(xiàn)兩個以下危險因子時，不必行預防性頸側區(qū)淋巴結清掃。Fan等[25]研究發(fā)現(xiàn)，MTC患者出現(xiàn)癌灶胞膜侵犯、血清CEA濃度明顯升高時需行頸側區(qū)淋巴結預防性清掃。在臨床工作中，血清Ct＞500 pg/mL時，更易出現(xiàn)頸部VI及頸側區(qū)淋巴結轉移，對于這類患者，結合術前影像學檢查，可行預防性頸部側區(qū)淋巴結清掃。對于血清Ct＜500 pg/mL的患者，如術前影像學檢查未見明顯異常腫大淋巴結，可僅清掃頸VI區(qū)淋巴結，不必行預防性頸側區(qū)淋巴結清掃。

綜上所述，MTC的發(fā)病率雖然較低，但近年來有上升趨勢，并且晚期MTC的病死率較高。因此，早期診斷并接受手術治療對患者至關重要。目前，五肽胃泌素刺激試驗在我國尚未常規(guī)開展，血清Ct檢測費用相對偏低，同時血清Ct檢測對于診斷MTC的靈敏度及特異度較高，就此種情況而言，術前常規(guī)檢測血清Ct，對于MTC的早期診斷、術式選擇及患者預后有十分重要的意義。

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