孫婧 陳曉鋒 顧艷宏

結(jié)直腸癌是世界上發(fā)病率最高的腫瘤之一，在中國發(fā)達(dá)城市，其患病率逐年上升。超過50%的結(jié)直腸癌患者錯(cuò)過最佳診治時(shí)間，就診時(shí)已到III～I(xiàn)V期，5年存活率不及40%［1］。近年來，靶向治療使IV期患者的總生存最長可以達(dá)到30個(gè)月以上［2］，而免疫治療可讓少數(shù)患者的生存顯著延長［3］，但是絕大多數(shù)結(jié)直腸癌患者在三線之后仍然面臨缺乏有效藥物治療的狀況，因此結(jié)直腸癌的早篩早診和藥物治療一直是研究的熱點(diǎn)。美國臨床腫瘤學(xué)會－胃腸道腫瘤研討會（Gastrointestinal cancer symposium of American Society of Clinical Oncology，ASCO GI）是胃腸道腫瘤領(lǐng)域最高水平的世界級學(xué)術(shù)盛會，其內(nèi)容引領(lǐng)胃腸道腫瘤的國際學(xué)術(shù)前沿和最新研究方向。筆者現(xiàn)將2018 ASCO GI結(jié)直腸癌研究的主要進(jìn)展整理如下。

一、結(jié)直腸癌的早期篩查

目前，美國FDA批準(zhǔn)的腸癌篩查方法主要有：腸鏡、糞便DNA檢測、糞潛血檢測（fecal occult blood test，F(xiàn)OBT）、血液Septing9甲基化檢測和常規(guī)血液癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）指標(biāo)［4］。FOBT對癌前病變的特異性和敏感性很低；血液Septing9甲基化檢測目前在國內(nèi)的研究數(shù)據(jù)仍然有限；CEA特異性較強(qiáng)，但假陰性率較高，部分患者容易漏診；糞便DNA檢測可以有效的檢出腺瘤和早期腸癌，而且因?yàn)闊o創(chuàng)無痛，簡便快捷，越來越被廣大人群接受，但在國內(nèi)還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本進(jìn)行臨床驗(yàn)證；結(jié)腸鏡前期準(zhǔn)備繁瑣，侵入性強(qiáng)，易受操作者操作技術(shù)和臨床經(jīng)驗(yàn)的主觀影響，但毫無疑問，它仍是腸癌早篩最被公認(rèn)的方法；外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell，CTC）檢查采血方便，大眾接受度高，有很大的前景成為未來的檢測手段［5］。本次會議，由來自臺灣的Tsai教授介紹了其團(tuán)隊(duì)采用血液中循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測早期CRC的一項(xiàng)前瞻性臨床研究。

該研究納入620例受試者，其中438例患有腺瘤、息肉或I～I(xiàn)V期CRC，182例為健康對照者。使用CellMax仿生平臺（CMx）處理常規(guī)抽血收集的2 ml外周血，檢測并計(jì)數(shù)CTC，采用多因素分析評估CMx的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)。在所有受試者中，CMx檢出的敏感性為84.0%，特異性為97.3%。在438例患者中，111例（25%）為癌前病變，327例（75%）為CRC，CMx檢出癌前病變的敏感性為76.6%，特異性為97.3%；檢出腫瘤的敏感性為86.9%，特異性為97.3%。CMx檢出癌前病變和各階段腸癌的總準(zhǔn)確率達(dá)88%。該檢測手段與傳統(tǒng)的糞便潛血試驗(yàn)（FOBT）和結(jié)腸鏡檢查相比，具有其獨(dú)特的優(yōu)勢。但是，此項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用仍然存在很多問題，比如陽性結(jié)果仍需腸鏡確認(rèn)，CTC檢測的適合間隔時(shí)間，CTC檢測陽性而腸鏡檢測陰性的患者如何隨訪等問題仍需進(jìn)一步探索。

筆者認(rèn)為，在腸癌早篩領(lǐng)域，對具有高危因素并且恐懼腸鏡檢查的患者，未來液體活檢聯(lián)合糞便DNA檢測，陽性者再進(jìn)行腸鏡的確認(rèn)，應(yīng)該是比較合理的選擇。當(dāng)然，我們還需要進(jìn)一步的數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床驗(yàn)證。

二、結(jié)直腸息肉的隨訪監(jiān)測

結(jié)腸息肉是指結(jié)直腸黏膜突向腸腔的息肉樣病變，屬于起源于上皮組織的非黏膜下腫瘤性隆起。其分類方法有很多，按組織學(xué)分類可分為腫瘤性息肉和非腫瘤性息肉［6］。腫瘤性息肉又可分為腺瘤性和非腺瘤性息肉，腺瘤性息肉又包括管狀腺瘤、管狀絨毛狀腺瘤、絨毛狀腺瘤等；非腺瘤性息肉又可分為類癌、脂肪瘤、平滑肌瘤等。非腫瘤性息肉又可分為反應(yīng)性、錯(cuò)構(gòu)瘤性等。如果腸鏡篩查發(fā)現(xiàn)了息肉，通常是根據(jù)息肉的病理類型、大小和數(shù)目來決定后續(xù)的篩查方案［7］。如果息肉病理為高級別不典型增生，有絨毛狀成分，腺瘤大于等于1 cm或數(shù)目大于3個(gè)即為高危人群，建議3年后復(fù)查，其他低?？梢?～10年后復(fù)查。正如所有的臨床指南一樣，僅依靠簡單的病理和大體分型，部分高?；颊邥l(fā)生脫漏。今年來自西班牙的Oscar Murcia報(bào)告了一項(xiàng)“結(jié)腸息肉的遺傳特性與異時(shí)性進(jìn)展病變風(fēng)險(xiǎn)”的研究。

該研究納入了2007年至2009年間308例結(jié)腸息肉患者，并隨訪至2014年。通過RT-PCR和DNA測序的方法進(jìn)行突變檢測，并用MS-MLPA的方法對CpG島高甲基化（CpG island methylaton phenotype，CIMP）程度進(jìn)行檢測。研究定義的復(fù)發(fā)概念為：后續(xù)出現(xiàn)的息肉直徑＞9 mm，高度不典型增生或有絨毛成分存在的息肉病灶。共分析收集的995個(gè)息肉，首次發(fā)現(xiàn)息肉中有21%為CIMP-H，而KRAS和BRAF突變的比例分別為25%和17%。單因素分析發(fā)現(xiàn)息肉存在KRAS突變的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高（P=0.01）；同樣，息肉存在CIMP-H的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也較高（P=0.006）。但Logistics回歸顯示，CIMP-H是息肉高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立因素。從復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔來看，KRAS突變和CIMP-H患者的復(fù)發(fā)間隔時(shí)間均較短，但是，如前一樣，多因素分析證實(shí)，CIMP-H才是獨(dú)立遺傳因素。因此，研究認(rèn)為，CIMP-H的存在是息肉復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加和復(fù)發(fā)間隔縮短的獨(dú)立遺傳特性，建議在腸鏡篩查后進(jìn)行息肉CIMP-H檢測，從而篩選出短期內(nèi)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者。

該研究啟發(fā)我們可以充分應(yīng)用分子生物學(xué)手段，按息肉分子特征繼續(xù)細(xì)化分型，有可能進(jìn)一步篩選出高?；颊摺Ｔ谂R床工作中，我們不僅僅要關(guān)注息肉的形態(tài)學(xué)特征，腫瘤內(nèi)外科及病理科醫(yī)生還需重視進(jìn)行遺傳特性方面的檢測，因?yàn)橄⑷獾姆肿犹卣饕部赡苁且粋€(gè)考量腸鏡復(fù)查間隔的重要因素。當(dāng)然，該研究僅有的CIMP-H單一遺傳特性在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測上仍然比較有限，而且這個(gè)回顧性研究的樣本量不夠多，但是它提示我們，應(yīng)充分利用腫瘤分子生物學(xué)研究方法和手段，尋找更多有價(jià)值的可疑基因和更準(zhǔn)確的預(yù)測模型。后續(xù)的研究可以擴(kuò)大樣本量，擴(kuò)大檢測范圍，以明確CIMP-H的預(yù)測價(jià)值，和繼續(xù)發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的檢測標(biāo)志物。

三、結(jié)直腸癌的免疫治療

目前腫瘤免疫治療被認(rèn)為是繼手術(shù)、化療、放療三大常規(guī)治療模式外的第四種治療手段。特別是隨著免疫檢查點(diǎn)單抗與轉(zhuǎn)基因CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)的崛起，免疫治療的療效逐漸獲得肯定，甚至被醫(yī)學(xué)界認(rèn)為是腫瘤治療領(lǐng)域最具前景及最有可能治愈癌癥的方向。其中免疫檢查點(diǎn)單抗包括PD-1抑制劑，PD-L1抑制劑，CTLA4抑制劑等［8］。這些免疫檢查點(diǎn)抑制劑的優(yōu)勢人群在不同的實(shí)體腫瘤中不盡相同。如在非小細(xì)胞肺癌中，PD-L1大于50%的患者對PD-1和PD-L1抑制劑療效較好［9］，而在結(jié)直腸癌中，僅有少數(shù)微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSI-H）的患者可以從PD-1抑制劑獲益［10］。2015年8月FDA批準(zhǔn)PD-L1抑制劑用于治療PD-L1陽性的轉(zhuǎn)移性膀胱癌，同年11月又批準(zhǔn)了PD-1抑制劑治療晚期（轉(zhuǎn)移性）腎細(xì)胞癌。而2017年FDA已批準(zhǔn)所有實(shí)體腫瘤只要存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定性均可使用PD-1抑制劑。目前國內(nèi)外的研究聚焦于免疫治療聯(lián)合其他治療的應(yīng)用，比如免疫治療聯(lián)合靶向治療/化療藥物，或是兩種免疫治療藥物的聯(lián)合［11］。

Checkmate-142是一項(xiàng)旨在探索免疫治療藥物nivolumab單藥及nivolumab與ipilimumab聯(lián)用在dMMR/MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效與安全性的研究。共分成3個(gè)不同治療組進(jìn)行研究：（1）nivolumab 3 mg/kg單 藥 組；（2）nivolumab 3 mg/kg＋ipilimumab 1 mg/kg聯(lián)合組；（3）nivolumab 1 mg/kg＋ipilimumab 3 mg/kg聯(lián)合組。本次會議更新了前兩個(gè)治療組的研究結(jié)果。nivolumab單藥組按前期治療分成A和B兩組。A組是53例經(jīng)氟尿嘧啶，奧沙利鉑和伊立替康均治療失敗的患者；B組是21例經(jīng)一線或二線治療失敗的患者。結(jié)果表明nivolumab對dMMR/MSI-H患者是有效的，總體的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為34%，B組ORR顯著高于A組（52%vs.26%）。完全緩解率從之前報(bào)道的3%上升至9%，整組的中位無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）為6.6個(gè)月，其中A組為4.2個(gè)月，B組尚未達(dá)到。整組及各亞組的中位總生存期（overall survival，OS）均未達(dá)到。沒有治療相關(guān)死亡的發(fā)生，整組患者3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率為20%，其中A組為25%，明顯高于B組10%。

nivolumab 3 mg/kg＋ipilimumab 1 mg/kg聯(lián)合組共入組119例患者，76%是經(jīng)過至少二線治療失敗的mCRC患者，ORR達(dá)到55%，疾病控制率（disease control rate，DCR） 達(dá)到80%，77%患者有不同程度的腫瘤退縮；中位緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response，DOR），PFS和OS均未達(dá)到。2017年9月時(shí)，整組患者9個(gè)月的PFS率達(dá)到76%，9個(gè)月OS率達(dá)到87%。特別提出的是，BRAF突變患者，ORR也達(dá)到了55%。沒有治療相關(guān)死亡的發(fā)生，但有部分病人出現(xiàn)3～4級不良反應(yīng)，中斷了治療。

該研究在既往的ASCO會議上報(bào)道過，此次內(nèi)容主要是在隨訪時(shí)間延長后，對兩組的療效和安全性進(jìn)行比較。兩組的DOR和OS均未達(dá)到，從這些結(jié)果可以初步看出，對晚期結(jié)直腸治療而言，如果符合dMMR/MSI-H的標(biāo)準(zhǔn)，相比三線標(biāo)準(zhǔn)推薦的瑞戈非尼，聯(lián)合雙藥治療的優(yōu)勢更加明顯，不出意外，免疫治療可以獲得長期的疾病控制。而在不良反應(yīng)方面，雙藥聯(lián)用組較單藥組多一些，但大多數(shù)都在可控制范圍內(nèi)。這說明nivolumab聯(lián)合CTLA-4抑制劑ipilimumab的雙靶向治療，在dMMR/MSI-H的晚期mCRC患者中無論是療效和安全性都得到了證實(shí)，尤其中BRAF突變患者中的效果更加令人振奮。

自2015年ASCO會議以來，我們看到了免疫檢查點(diǎn)單抗在晚期結(jié)直腸癌患者治療中的前景。當(dāng)時(shí)報(bào)道MSI-H的腸癌患者使用PD-1抗體單藥治療有效率就高達(dá)60%，本次Checkmate142更新的結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了免疫檢查點(diǎn)單抗治療的效果［12］。雖然由于兩組間入組人群的不均衡，進(jìn)行直接的比較結(jié)果會有一些偏差。而且對于免疫治療而言，采用什么樣的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評判本身就存在爭議，但是這樣的探索還是非常有意義的。關(guān)于免疫治療聯(lián)合靶向治療，特別是對于 dMMR/MSI-H優(yōu)勢人群，是否可以通過聯(lián)合治療等方法達(dá)到更好的療效？在輔助治療中，如果化療聯(lián)合免疫治療，是否可以更有效？已經(jīng)有一些相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)在開展中，例如A021502研究納入dMMR/MSI-H III 期結(jié)腸癌根治術(shù)后的患者，比較FOLFOX＋atezolizumab對比FOLFOX對患者生存的影響。我們期待這樣的結(jié)果盡快出現(xiàn)，從而進(jìn)一步優(yōu)化腸癌晚期及輔助治療的策略。而對于接受免疫治療療效不好的患者（即MSS人群）來說，如何才能把他們轉(zhuǎn)化為可以獲益的人群？這是近年來一系列研究的核心問題，筆者認(rèn)為這部分人群應(yīng)該是我們著力重視的，因?yàn)楫吘筪MMR/MSI-H的人群在腸癌中只占少數(shù)。針對MSS的人群，我們需要進(jìn)一步的探索。目前已經(jīng)開展的研究包括PD1/PDL1聯(lián)合靶向，聯(lián)合化療，聯(lián)合其他單抗等等都在進(jìn)行中，如表1所示。

表1 正在進(jìn)行的涉及結(jié)直腸癌免疫治療的研究匯總

續(xù)表

四、結(jié)直腸癌的靶向治療進(jìn)展

本次會議日本的REVERCE研究［13］應(yīng)該是今年結(jié)直腸領(lǐng)域最大的看點(diǎn)，對既往接受過氟尿嘧啶/奧沙利鉑/伊立替康治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，瑞戈非尼（R）序貫西妥昔單抗（C）對比相反治療順序的隨機(jī)研究。這是第一項(xiàng)比較R和C兩種藥物不同用藥順序治療mCRC的隨機(jī)研究。

該研究共納入2013～2016年間的101例患者（R-C組51例：瑞戈非尼序貫西妥昔單抗±伊立替康）（C-R組50例：西妥昔單抗±伊立替康）隨機(jī)進(jìn)行療效分析，兩組的基線特征平衡良好，連續(xù)治療到疾病進(jìn)展或毒性不可耐受，然后交叉到對組。R-C組和C-R組中分別有96%和98%患者既往接受過貝伐珠單抗的治療，兩組中約有86%患者接受了序貫?zāi)Ｊ街委煛Ｖ形浑S訪29個(gè)月后共有81例患者死亡，觀察終點(diǎn)為OS和PFS。R-C組觀察到了73%的終點(diǎn)事件，中位OS期為17.4個(gè)月，PFS1（R-C組里的R對比C-R組里C）和PFS2（R-C組里C對比C-R 組里 R）分別是2.4個(gè)月和5.2個(gè)月；而C-R組則是88%的終點(diǎn)事件，中位OS期為11.6個(gè)月，PFS1和PFS2分別是4.2個(gè)月和 1.8個(gè)月。PFS1的 HR 為 0.97（95%CI，0.61～1.54），PFS2的 HR 為 0.29（95%CI，0.17～0.50）。該研究結(jié)果提示，這類患者的最優(yōu)后線治療模式應(yīng)該是瑞戈非尼序貫西妥昔單抗。兩組PFS1的時(shí)間近似，PFS2顯著改善，也就是后使用西妥昔單抗貢獻(xiàn)的PFS2，可能是OS延長的主要原因。

從研究設(shè)計(jì)來看，REVERCE研究的主要終點(diǎn)是OS，檢驗(yàn)的是兩組治療的療效相似性，效力為80%，即預(yù)期中位OS為12個(gè)月，HR=0.8～1.25；一共需要180例樣本量，觀察到132個(gè)終點(diǎn)事件發(fā)生。研究隨機(jī)分層因素包括隨機(jī)時(shí)伊立替康的使用意向、既往貝伐珠單抗的使用情況以及研究中心。而事實(shí)上由于入組速度太慢，該研究在入組101例后提前關(guān)閉，在樣本量不足的情況下，研究結(jié)論需要謹(jǐn)慎對待，不過基于該研究顯著的生存差異，仍然值得我們充分的重視。

值得深思的是REVERSE研究的左右半和RAS/BRAF兩個(gè)亞組的分析結(jié)果。在右半和RAS/BRAF突變患者中，無論是R-C模式還是C-R模式，對OS的影響均不大，這可能和該類患者對EGFR單抗療效不佳相關(guān)。而RAS/BRAF雙野生型或左半的患者中，結(jié)果仍然支持繼續(xù)首先使用抗血管生成治療，不過需要注意的是，這并不是說瑞戈非尼本身給患者帶來多長時(shí)間的生存獲益，而是這個(gè)順序?qū)ξ魍孜魡慰汞熜У挠绊懨黠@。仔細(xì)分析兩組數(shù)據(jù)會發(fā)現(xiàn)，兩組中瑞戈非尼帶來的PFS分別為2.4個(gè)月和1.8個(gè)月，而西妥昔單抗的PFS則分別為4.2個(gè)月和5.2個(gè)月。因此，哪怕是在后線治療，藥物使用順序和布局同樣很重要。

結(jié)直腸癌治療藥物使用順序的討論由來已久。在化療時(shí)代，奧沙利鉑與伊立替康誰先用更好的爭議持續(xù)了多年。2005年Grothey教授在JCO上發(fā)表綜述分析認(rèn)為盡可能暴露在三種有效藥物中可能使患者獲得最佳獲益，才基本結(jié)束了這一爭論［14］。在抗EGFR單抗和抗VEGF單抗均很強(qiáng)勢的年代，自然也出現(xiàn)了靶向藥物的治療順序之爭，尤其是在2013年至2014年，兩項(xiàng)關(guān)于西妥昔單抗和貝伐珠單抗頭對頭比較的研究，F(xiàn)IRE-3［15-16］和CALGB 80405［17］研究將這一爭議推到頂峰。早期研究結(jié)果并不一致，F(xiàn)IRE-3研究顯示一線使用西妥昔單抗的OS數(shù)據(jù)優(yōu)于一線使用貝伐珠單抗，但CALGB 80405則顯示一線不管使用哪一種單抗，OS均沒有差異。2016年將左右半mCRC與療效進(jìn)行深入分析，兩個(gè)研究終于得出基本一致的結(jié)論，在右半mCRC，一線使用貝伐珠單抗療效更優(yōu)，而在左半mCRC，則推薦首先使用抗EGFR單抗［18］。

我們對一線使用抗EGFR單抗治療的研究進(jìn)行了薈萃分析，從早期的CRYSTAL，PRIME，到后期的FIRE3，PEAK研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著二線治療使用抗VEGF單抗的比例增高，患者生存時(shí)間越長［19］。而在一線使用抗VEGF單抗的研究中，則未能發(fā)現(xiàn)這一趨勢。遺憾的是，這一分析中沒有得到足夠的左右半二線治療的數(shù)據(jù)，也沒有得到80405研究詳細(xì)的二線治療相關(guān)的生存數(shù)據(jù)信息。不過，抗VEGF單抗治療后接著使用抗EGFR單抗不是個(gè)好的選擇，還有其他的證據(jù)，比如PRODIGE 18［20］和SPIRIT研究［21］均顯示一線使用貝伐珠單抗后二線交叉到抗EGFR單抗不如繼續(xù)使用抗VEGF單抗跨線治療。有意思的是，COMETS研究［22］顯示，如果在貝伐珠單抗與EGFR單抗使用之間用細(xì)胞毒化療“洗脫”一段時(shí)間，則可以得到部分消除，EGFR單抗的療效才能得到更好發(fā)揮。

再回到REVERCE研究中來看，先使用西妥昔單抗治療組療效不如使用瑞戈非尼組，一個(gè)可能的原因就是絕大多數(shù)患者都使用了抗VEGF單抗治療，西妥昔單抗的療效受到了前面貝伐珠單抗的影響。而先使用瑞戈非尼，也可能充當(dāng)了一個(gè)洗脫的作用，讓后續(xù)的西妥昔單抗能正常發(fā)揮作用，更或者，瑞戈非尼對西妥昔單抗起了增敏的作用，畢竟西妥昔單抗在四線治療的PFS還達(dá)到了5.2個(gè)月。另一方面，也提示我們，雖然瑞戈非尼具有抗血管生成治療的作用，但它與貝伐珠單抗的作用機(jī)制卻并不完全相同，在貝伐珠單抗獲得的經(jīng)驗(yàn)，包括貝伐珠單抗與西妥昔單抗之間的順序，在瑞戈非尼與西妥昔單抗之間可能并不適用。

關(guān)于目前結(jié)直腸癌診療需要探索的還很多，與其他瘤種不同，晚期結(jié)直腸癌患者往往身體狀況還不錯(cuò)，但卻無藥可用。所以新藥的開發(fā)，以及轉(zhuǎn)化治療和免疫治療相關(guān)的探索顯得至關(guān)重要。另外，從最近的國際會議來看，臨床科學(xué)家們對于 “防治”越來越重視，今年ASCO GI四篇口頭摘要就有兩篇關(guān)于早篩。這也符合我們“防”大于“治”的理念。

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