鄧家良，馬蘇嫻，于淑萍，洪霞飛，王蘇，屠志剛，袁國(guó)躍

(1江蘇大學(xué)，江蘇鎮(zhèn)江212001；2江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院;3南京江寧醫(yī)院)

代謝綜合征(MS)是指與肥胖相關(guān)的心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素聚集發(fā)生的臨床癥候群，包括腹型肥胖、葡萄糖耐量受損、高甘油三酯血癥、高密度脂蛋白降低、高血壓等危險(xiǎn)因素[1]。催產(chǎn)素(OXT)是下丘腦分泌的一種多肽激素，可以促進(jìn)子宮收縮及泌乳。近年研究發(fā)現(xiàn)，OXT是一個(gè)多效能的激素，與肥胖、胰島素抵抗、攝食等密切相關(guān)[2,3]。研究顯示，MS患者血清OXT水平下降，血清OXT可預(yù)測(cè)MS的發(fā)生[4]。C反應(yīng)蛋白(CRP)是一種主要產(chǎn)生于肝臟的炎癥因子。有研究顯示，CRP是MS的危險(xiǎn)因素，與MS的發(fā)生密切相關(guān)[5,6]。但血清CRP/OXT與MS之間的相關(guān)性研究目前尚未見報(bào)道。基于此，本研究旨在探討血清CRP/OXT在MS風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中的價(jià)值，為MS的早期臨床防治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年10月～2013年11月于江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院體檢人群168例，其中男111例、女57例，年齡17～78(47.4±10.3)歲。根據(jù)2009年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟和AHA/ZHLBI診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，將研究對(duì)象分為MS組87例，non-MS組81例。兩組年齡、性別有可比性。至少具備以下3項(xiàng)者診斷為MS：腹部肥胖(腰圍)：中國(guó)人群，男性≥85 cm，女性≥80 cm；高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低：男性<1.0 mmol/L，女性<1.3 mmol/L(或已接受相應(yīng)治療)；血總膽固醇(TC)≥1.70 mmol/L(或已接受相應(yīng)治療)；血壓升高：收縮壓(SBP)≥130 mmHg和(或)舒張壓(DBP)≥85 mmHg(或已診斷高血壓并接受相應(yīng)治療)；空腹血糖(FPG)>5.6 mmol/L(或已診斷2型糖尿病并接受相應(yīng)治療者)。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往服用降血壓、降血糖、降血脂等藥物者；近期有雌激素、糖皮質(zhì)激素、避孕藥、抗精神病藥等藥物服用史及妊娠哺乳史者；心功能不全、肝及腎功能異常者；甲狀腺功能異常者；繼發(fā)性肥胖、急性感染、腫瘤等患者；臨床資料不全者。

1.2 一般資料收集及常規(guī)生化指標(biāo)測(cè)定 詳細(xì)詢問研究對(duì)象的姓名、年齡、既往病史及家族病史等相關(guān)資料。由專業(yè)人員測(cè)定體質(zhì)量、身高、臀圍、腰圍(WC)等數(shù)據(jù),計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)。研究對(duì)象隔夜空腹后，次日7:00～8:00行口服75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)及胰島素釋放試驗(yàn)，并測(cè)血壓。采集靜脈血后測(cè)定血糖(葡萄糖氧化酶法)、胰島素(放射免疫法)水平，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)和胰島β細(xì)胞功能(HOMA-β)：HOMA-IR=FPG×空腹胰島素(FIns)/22.5，HOMA-β= FIns×20/(FPG-3.5)。以酶法測(cè)定TC、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、HDL-C水平，以高壓液相層析法測(cè)定HbA1c。

1.3 血清OXT、CRP測(cè)定 隔夜空腹至少10 h后，采集外周靜脈血，室溫下靜置30 min，離心取上清液，-80 ℃保存。采用ELISA(德國(guó)IBL公司，批內(nèi)CV≤12.4%，批間CV≤14.5%)法測(cè)定血清OXT水平。采用化學(xué)發(fā)光法(深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司，批內(nèi)CV≤10%，批間CV≤15%)測(cè)定血清CRP水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料比較 與non-MS組比較，MS組TG(2.29 mmol/L比1.20 mmol/L)、HOMA-IR(2.86比1.44)升高(P<0.01)，HOMA-β(41.38 比68.59)下降(P<0.01)。 non-MS組BMI、WC、WHR、SBP、DBP、FPG、2 h PG、FIns、2 h Ins、HbA1c、TC、LDL-C、HDL-C分別為(23.47±2.66)kg/m2，(85.04±9.94)cm，0.88±0.05,(122.65±13.07)、(76.56±9.23)mmHg,(6.40±2.99)、(9.09±6.61)mmol/L,(6.65±2.55)、(26.51±17.60) μU/mL,6.24%±2.17%,(4.61±0.96)、(2.91±0.83)、(1.40±0.30) mmol/L；MS組分別為(25.73±2.93)kg/m2、(91.97±7.77)cm,0.92±0.07,(131.28±15.11)、(82.53±9.27)mmHg,(8.46±3.12)、(15.71±7.33)mmol/L,(8.63±3.69)、(34.50±20.22)μU/mL,8.13%±2.37%,(4.94±1.14)、(3.09±1.00)、(1.05±0.25) mmol/L。與non-MS組比較，MS組BMI、WC、WHR、FPG、2 h PG、SBP、DBP、FIns、2 h Ins、HbA1c、TC、LDL-C上升，HDL-C下降(t分別為-5.221、-4.982、-3.437、-3.942、-4.180、-4.347、-6.158、-4.116、-6.158、-5.408、-2.032、-1.259、8.063，P均<0.05)。

2.2 兩組CRP、OXT、CRP/OXT比較 MS組血清CRP中位數(shù)為2.4(0.94,5.22)mg/L，較non-MS組0.7(0.22,1.47)mg/L升高(P<0.01)。血清OXT中位數(shù)為8.16(6.68,9.45) mg/L，較non-MS組9.09(8.10,10.47)mg/L下降(P<0.01)。MS組CRP/OXT高于non-MS組[0.29(0.13,0.69)比0.07(0.02,0.16),P<0.01]。

2.3 血清CRP、OXT、CRP/OXT與其他各觀察指標(biāo)的相關(guān)分析 血清CRP與BMI、WC、SBP、DBP、HbA1c、FPG、2 h PG、FIns、2 h Ins、HOMA-IR、TG呈正相關(guān)(r分別為0.224、0.309、0.157、0.143、0.460、0.460、0.456、0.208、0.190、0.441、0.234，P均<0.05)，與HOMA-β、HDL-C、OXT呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.322、-0.362、-0.220，P均<0.05)。血清OXT與HOMA-β呈正相關(guān)(r=0.306，P<0.05)，與WC、BMI、HbA1c、FPG、2 h PG、2 h Ins、HOMA-IR、TG、CRP、CRP/OXT呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.205、-0.273、-0.401、-0.465、-0.493、-0.200、-0.363、-0.371、-0.220、-0.365，P均<0.05)。血清CRP/OXT與WC、BMI、HbA1c、FPG、2 h PG、SBP、FIns、2 h Ins、TG、CRP、HOMA-IR呈正相關(guān)(r分別為0.318、0.267、0.500、0.509、0.506、0.171、0.228、0.218、0.292、0.981、0.481，P均<0.05)，與HOMA-β、HDL-C、OXT呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.348、-0.364、-0.365，P均<0.05)。

2.4 血清CRP、OXT、CRP/OXT水平對(duì)MS發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值 將CRP、OXT、CRP/OXT值進(jìn)行四分位分組，以是否發(fā)生MS作為因變量，分別以CRP、OXT、CRP/OXT作為自變量，以最低分位組(Q1組)為對(duì)照，進(jìn)行Logistic回歸分析，校正年齡、性別后，CRP、OXT、CRP/OXT最高分位組(Q4組)優(yōu)勢(shì)比(OR)分別為11.73(4.19～32.89)、0.19(0.07～0.49)、16.41(5.55～48.53)，P均<0.01；校正性別、年齡、BMI、TG、TC、HDL-C、LDL-C、HOMA-IR后，CRP、OXT、CRP/OXT最高分位組(Q4組)OR分別為5.40(1.29～22.60，P<0.05)、0.38(0.09～1.66，P>0.05)、6.06(1.38～26.54，P<0.01)。

2.5 血清CRP、OXT檢測(cè)及CRP/OXT對(duì)MS的診斷價(jià)值 見圖1。血清CRP/OXT診斷MS的最佳臨界值為0.17，敏感性為0.713，特異性為0.790；血清CRP診斷MS的最佳臨界值為1.23 mg/L，敏感性為0.690，特異性為0.741；血清OXT診斷MS的最佳臨界值為8.00 mg/L，敏感性為0.483，特異性為0.778。血清CRP/OXT診斷MS的ROC曲線下面積為0.768(0.697,0.830)，高于CRP[0.744(0.671,0.808)]、OXT[0.670(0.593,0.740)](P均<0.05)。

圖1 血清CRP、OXT檢測(cè)及CRP/OXT診斷MS的ROC曲線

3 討論

MS是一組以肥胖、糖脂代謝異常、高血壓等多種代謝紊亂狀態(tài)聚集為特征的臨床癥候群，是導(dǎo)致糖尿病、心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素。有研究顯示MS患者血清CRP明顯升高，血清OXT明顯下降，且二者之間呈顯著負(fù)相關(guān)[4,8]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MS組血清OXT低于non-MS組，血清OXT與血糖、血脂、HbA1c等呈負(fù)相關(guān)，與Al-Rawashdeh等[8]研究結(jié)果基本一致。Binay等[9]研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)肥胖合并MS組血清OXT低于肥胖組。本研究顯示，與non-MS組相比，MS組患者血清CRP水平上升。Voils等[10]基于NHANES大型臨床研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，有4及5個(gè)代謝異常組分異常的患者血清CRP水平升高超過10倍，CRP水平與MS密切相關(guān)。

胰島素抵抗、肥胖是MS發(fā)生的兩個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。Tanigaki等[11]研究發(fā)現(xiàn)，CRP可通過活化內(nèi)皮細(xì)胞上FcγRⅡB受體、抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶來抑制內(nèi)皮細(xì)胞胰島素轉(zhuǎn)胞吞作用，從而抑制骨骼肌對(duì)葡萄糖攝取，導(dǎo)致胰島素抵抗發(fā)生。與此相反，有研究[12]顯示，OXT受體基因缺陷小鼠可出現(xiàn)肥胖、基礎(chǔ)血糖升高、胰島素敏感性下降及葡萄糖耐受不良等表現(xiàn)。在肥胖鼠中，使用OXT治療后出現(xiàn)攝食量減少、脂肪組織降解增加、內(nèi)臟脂肪含量下降及體質(zhì)量下降、胰島素抵抗改善等效果[13～15]。Blevins等[3]研究發(fā)現(xiàn)，果糖喂養(yǎng)的肥胖獼猴，長(zhǎng)期使用OXT治療后，能夠抑制食欲、增加能量的消耗、減輕體質(zhì)量。

本研究發(fā)現(xiàn)，MS患者血清CRP升高、OXT下降，血清CRP與OXT之間存在顯著負(fù)相關(guān)。其他臨床研究[8～10,16]顯示，血清CRP、OXT均是影響胰島素抵抗的因素。基礎(chǔ)研究[11, 12]也表明，二者可以通過不同的機(jī)制分別促進(jìn)和改善胰島素抵抗。綜合CRP、OXT與MS的密切相關(guān)性，我們推測(cè)在預(yù)測(cè)MS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上，應(yīng)用CRP/OXT比單獨(dú)使用CRP和OXT更有優(yōu)勢(shì)。

該研究結(jié)果表明，血清CRP/OXT診斷MS的ROC曲線下面積高于CRP、OXT二者單獨(dú)使用。同時(shí)，本研究還顯示，將CRP/OXT值四分位分組，校正年齡、性別、BMI、HOMA-IR、血脂后，最高分位組發(fā)生MS的風(fēng)險(xiǎn)仍是對(duì)照組的6.06倍。有研究表明，血清CRP[10]、血清OXT[8]與血糖、血脂、胰島素抵抗顯著相關(guān)，是反映機(jī)體代謝功能紊亂的生物指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，血清CRP/OXT診斷MS的能力強(qiáng)于單獨(dú)應(yīng)用二者，表明CRP和OXT聯(lián)合使用可以作為一個(gè)識(shí)別MS高危人群的生物學(xué)指標(biāo)。

綜上所述，MS患者與non-MS患者比較，血清CRP水平上升，血清OXT水平下降，血清CRP/OXT升高。血清CRP/OXT預(yù)測(cè)MS發(fā)生的價(jià)值及診斷價(jià)值優(yōu)于單獨(dú)使用血清CRP、OXT，為MS的臨床診斷、治療提供新的依據(jù)。

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