顧惠慈

【摘要】 目的：探究骨髓增生異常綜合征給予地西他濱聯(lián)合半量CAG方案（地西他濱+阿糖胞苷+阿克拉霉素+粒細(xì)胞集落刺激因子）治療的效果及患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況。方法：選取2015年2月-2016年10月經(jīng)筆者所在醫(yī)院確診的15例骨髓增生異常綜合征患者作為研究對(duì)象，所有研究對(duì)象均給予地西他濱與半量CAG方案聯(lián)合使用治療。結(jié)果：15例骨髓增生異常綜合征患者中，完全緩解4例，部分緩解5例，血液學(xué)改善4例，病情持續(xù)進(jìn)展并死亡者2例，完全緩解率為26.67%，臨床有效率為60.00%，死亡率為13.33%；同時(shí)感染12例，不明原因發(fā)熱3例，所有入組患者治療期間均無嚴(yán)重的心、肝及腎功能障礙。結(jié)論：對(duì)骨髓增生異常綜合征采取地西他濱與半量CAG方案聯(lián)合治療，效果明顯，且出現(xiàn)的不良反應(yīng)患者可耐受，值得在臨床開展。

【關(guān)鍵詞】 骨髓增生異常綜合征； 地西他濱； CAG方案； 療效； 不良反應(yīng)

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.9.089 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2018）09-0174-02

骨髓增生異常綜合征的主要發(fā)病機(jī)制為機(jī)體造血干細(xì)胞出現(xiàn)高度異質(zhì)性髓系克隆性病變，同時(shí)以機(jī)體出現(xiàn)病態(tài)造血、髓系細(xì)胞異常發(fā)育為主要臨床特點(diǎn)，臨床?？杀憩F(xiàn)為患者出現(xiàn)難治性血細(xì)胞減少或者無效造血，若病情持續(xù)進(jìn)展，則可向急性髓系白血病的高風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)化[1-2]。該病高發(fā)于中老年群體，并隨著年齡的升高，患病風(fēng)險(xiǎn)加劇。據(jù)臨床報(bào)道表明，骨髓增生異常綜合征患者的后期治療效果不佳，可發(fā)生整體預(yù)后效果差現(xiàn)象，尤其是對(duì)細(xì)胞因子、免疫抑制劑及常規(guī)化療方案的療效不佳，臨床進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)骨髓增生異常綜合征患者的其中一種表觀遺傳學(xué)特征即為DNA甲基化，其同機(jī)體抑癌基因失活明顯相關(guān)，亦可以作為機(jī)體細(xì)胞發(fā)生惡性發(fā)展的早期癥狀，其中地西他濱作為臨床抑制DNA甲基化進(jìn)程的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，其在體內(nèi)能明顯促使機(jī)體腫瘤細(xì)胞趨于正常細(xì)胞分化或加速凋亡[3-4]。本研究主要探究對(duì)骨髓增生異常綜合征實(shí)施地西他濱聯(lián)合半量CAG方案（地西他濱+阿糖胞苷+阿克拉霉素+粒細(xì)胞集落刺激因子）治療的臨床效果，以及后期機(jī)體出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年2月-2016年1月在筆者所在醫(yī)院血液科診斷治療的15例骨髓增生異常綜合征患者作為研究對(duì)象，所有入組人員均符合文獻(xiàn)[5]《骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國專家共識(shí)（2014年版）》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)分子生物學(xué)、免疫學(xué)、骨髓形態(tài)學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)檢查確診，且于治療前完善心、肝、腎功能及血液學(xué)相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)。納入標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)該治療方式無禁忌證癥者；依從性良好，且能配合治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床相關(guān)資料殘缺者；心、肝、腦等器官嚴(yán)重受損者。本研究由筆者所在醫(yī)院倫理委員會(huì)審批同意；本人及家屬均簽署知情同意書者。15例骨髓增生異常綜合征患者中男6例，女9例；年齡25～79歲，平均（52.88±5.15）歲；病情分型：MDS-RA 1例，MDS-RAEB-Ⅰ 5例，MDS-RAEB-Ⅱ 4例，MDS-RCMD 3例，MDS-RARS 2例。依據(jù)染色體核型、國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）、骨髓原始細(xì)胞、外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)等多項(xiàng)考察指標(biāo)將骨髓增生異常綜合征患者分為低危1組8例，中危2組5例，高危組2例。

1.2 治療方案

本研究入組患者均采用地西他濱聯(lián)合半量CAG方案進(jìn)行首要治療。注射用地西他濱（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140051，50 mg/支）25 mg/m2，連續(xù)靜脈輸注3 h以上，每8小時(shí)1次，d 1～3，阿克拉霉素（揚(yáng)州奧賽康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060196）20 mg，d 3、5、7。注射用鹽酸阿糖胞苷（輔仁藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20074232）10 mg/m2，1次/12 h，皮下注射，d 3～9；重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液200 μg/（m2·d），于首次給予注射用鹽酸阿糖胞苷前12 h進(jìn)行注射，至末次給予注射用鹽酸阿糖胞苷前12 h停止使用，皮下注射，若出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）>20×109/L，則需停用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液。4周為1個(gè)療程。

支持治療：所有參與人員均入住普通病房，若患者出現(xiàn)粒細(xì)胞不足則需入住無菌層流床，給予阿克拉霉素治療前應(yīng)采用對(duì)應(yīng)比例為1∶10～20的右丙亞胺滴注，以保護(hù)心臟，降低該藥的心臟毒性，同時(shí)可服用保肝護(hù)肝、抑制惡心嘔吐藥物，并囑患者采用生理鹽水、碳酸氫鈉液交替漱口，維持口腔衛(wèi)生，且對(duì)粒細(xì)胞缺乏感染者進(jìn)行抗感染手段進(jìn)行干預(yù)。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)（PLT）<20×109/L時(shí)，可給予輸注血小板及造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子等對(duì)癥療法；當(dāng)患者血紅蛋白（Hb）<60 g/L時(shí)，則需通過紅細(xì)胞成分輸血進(jìn)行對(duì)癥治療。

1.3 臨床療效評(píng)價(jià)

療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)國際骨髓增生異常綜合征工作組標(biāo)化的判定標(biāo)準(zhǔn)，其中患者骨髓及外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常或趨于正常，且骨髓原始細(xì)胞≤5%，外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.0×109/L，PLT≥100×109/L，并能夠持續(xù)維持4周者定義為完全緩解；當(dāng)患者出現(xiàn)骨髓原始細(xì)胞>5%，但相比之前明顯降低50%或以上者定義為部分緩解。血液學(xué)改善是指患者Hb增加量至少為15 g/L，或可以不經(jīng)輸血治療，同時(shí)PLT已變?yōu)?gt;20×109/L或增加量至少為100%，且粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加量至少為100%，或至少增加0.5×109/L，能夠有效維持2個(gè)月者。臨床有效=完全緩解+部分緩解。

不良反應(yīng)評(píng)定和處理原則：其評(píng)價(jià)依據(jù)為WHO急性和亞急性藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，所有入組患者治療期間均應(yīng)定期測(cè)定血常規(guī)。

2 結(jié)果

2.1 臨床治療效果

15例骨髓增生異常綜合征患者中，完全緩解4例，包括治療1個(gè)療程后完全緩解的1例，治療2個(gè)療程后完全緩解2例，治療3個(gè)療程后完全緩解1例；部分緩解5例，均經(jīng)治療3個(gè)療程后部分緩解。血液學(xué)得到改善的患者4例，病情持續(xù)進(jìn)展并發(fā)生死亡的患者2例。完全緩解率為26.67%（4/15），臨床有效率為60.00%（9/15），死亡率為13.33%（2/15）。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況

15例骨髓增生異常綜合征患者中均出現(xiàn)不同程度的血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生，其中感染12例，占比80.00%（12/15），包括肛周感染2例，腸道感染2例，咽部感染1例，肺部感染5例，泌尿道感染2例。不明原因發(fā)熱3例，均經(jīng)對(duì)癥治療后體溫恢復(fù)正常。所有入組患者治療期間均無嚴(yán)重的心、肝及腎功能障礙。

3 討論

骨髓增生異常綜合征屬于機(jī)體血液系統(tǒng)中的一種較為嚴(yán)重的惡性疾病，其不僅具有較強(qiáng)的異質(zhì)性，同時(shí)具有自然病程長(zhǎng)、預(yù)后效果差異大等特點(diǎn)，同時(shí)隨著病情的持續(xù)進(jìn)展，臨床定義的高危人群較易進(jìn)展為急性髓細(xì)胞白血病，而疾病進(jìn)展期間，DNA甲基化異常發(fā)揮著重要作用，故對(duì)患者給予去甲基化藥物治療，根本目的是通過抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶促使抑癌基因還原為常態(tài)的去甲基化，進(jìn)而重新刺激因過度甲基化致失活的基因再次處于常態(tài)的分化、衰老和凋亡[6]。

有研究表明，單一使用地西他濱不具有滅殺骨髓增生異常綜合征惡性干細(xì)胞功能，且該藥物預(yù)后效果不穩(wěn)定，易復(fù)發(fā)，臨床有效率僅為30%左右，加之骨髓增生異常綜合征作為臨床發(fā)病的骨髓衰竭性疾病，患者因治療期間藥物副作用大，致其機(jī)體功能減退嚴(yán)重，進(jìn)而需多次化療，患者常不可耐受[7-8]。地西他濱療法最顯著地不良反應(yīng)是因骨髓抑制導(dǎo)致的感染，尤以肺部感染最為常見[9-11]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，小劑量的阿糖胞苷、阿克拉霉素以及粒細(xì)胞集落刺激因子聯(lián)合使用最明顯的效果為能夠有效抑制惡性細(xì)胞增殖分化，同時(shí)不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的心臟毒性及細(xì)胞毒性，所以臨床現(xiàn)階段較多采用地西他濱聯(lián)合半量CAG方案進(jìn)行骨髓增生異常綜合征的治療[12]。本研究結(jié)果顯示，15例骨髓增生異常綜合征患者中，完全緩解4例，部分緩解5例，血液學(xué)改善5例，病情持續(xù)進(jìn)展2例，死亡2例，完全緩解率為26.67%，臨床有效率為60.00%，致死率為13.33%；同時(shí)感染12例，不明原因發(fā)熱3例，所有入組患者治療期間均無嚴(yán)重的心、肝及腎功能障礙者。說明實(shí)施地西他濱聯(lián)合半量CAG方案最明顯的療效為能夠改善患者的表現(xiàn)特征，提高其臨床效果，但本研究樣本數(shù)量小，可為臨床大樣本數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較提供相關(guān)參考。

綜上所述，地西他濱聯(lián)合半量CAG方案治療骨髓增生異常綜合征切實(shí)有效，使其可能成為臨床治療廣泛使用的一種有效措施。

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（收稿日期：2017-10-13）