孫敬華 阮文禮 王文輝

[摘要]目的 探討骨化三醇聯(lián)合唑來膦酸預(yù)防椎體成形術(shù)（PKP）后臨近椎體骨折的臨床效果。方法 選取2012年2月～2014年6月我院收治的256例胸腰椎壓縮性骨折老年患者，PKP術(shù)后根據(jù)是否自愿應(yīng)用骨化三醇聯(lián)合唑來膦酸分為試驗組（113例）和對照組（143例）。對照組給予單純鈣劑，試驗組在給予鈣劑、骨化三醇的基礎(chǔ)上采用連續(xù)唑來膦酸治療。所有患者分別于用藥前后第3年進行骨密度、椎體高度、局部Cob角測量，并統(tǒng)計兩組再骨折數(shù)量。結(jié)果 試驗組用藥后第3年的骨密度>治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。試驗組用藥前后的椎體高度、Cob角比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。對照組用藥前后骨密度比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。對照組用藥后椎體高度低于用藥前，Cob角>用藥前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。試驗組用藥后的骨密度、椎體高度>對照組用藥后，Cob角<對照組用藥后，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。試驗組有1例患者出現(xiàn)臨近椎體的骨折，對照組有11例出現(xiàn)臨近椎體的骨折。結(jié)論 持續(xù)足量應(yīng)用骨化三醇聯(lián)合唑來膦酸可以強化老年胸腰椎脆性骨折椎體后凸成形術(shù)后臨近椎骨密度，預(yù)防其發(fā)生骨折，提高遠期臨床療效。

[關(guān)鍵詞]椎體成形術(shù)；骨化三醇；唑來膦酸；臨近椎體

[中圖分類號] R687.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）3（c）-0049-04

[Abstract]Objective To investigate the clinical effect of Calcitriol combined with Zoledronic Acid in the prevention of adjacent vertebral fracture after vertebroplasty.Methods From February 2012 to June 2014，256 elderly patients with thoracolumbar vertebral compression fracture were divided into experimental group （n=113） and control group （n=143） according to whether they were willing to use Calcitriol combined with Zoledronic Acid or not after PKP surgery.In the control group，only calcium supplement was used，while in the experimental group，on the basis of the control group，Calcitriol combined with continuous Zoledronic Acid was added.Bone mineral density （BMD），vertebral height，and local Cobb angle were measured before medication and the third year after medication in all patients.The number of refracture was calculated in the two groups.Results In the experimental group，the BMD in the third year after medication was significantly higher than that before treatment（P<0.05）.There was no significant difference in the height of vertebral body or Cob angle before and after medication（P>0.05）.The BMD of the control group before and after treatment was displayed a significant difference（P<0.05）.The height of vertebral body in control group was shorter than that before medication，and the Cob angle was larger compared with prior treatment，which were in great differences（P<0.05）.Compared with the control group after medication，the BMD was better and the vertebral height was larger in the experimental group after therapy，after medication，the Cob angle was small than that in the control group （P<0.05）.In the experimental group，there was 1 case occurred with adjacent vertebral fracture，but 11 cases in the control group.Conclusion Combination of Calcitriol and Zoledronic Acid in continuous sufficient doses can strengthen the adjacent vertebral BMD in the elderly patients with brittle fracture of thoracolumbar spine after PKP surgery，prevent fracture，and improve the long-term clinical effect.

[Key words]Vertebroplasty；Calcitriol；Zoledronic Acid；Adjacent vertebra

目前，我國老年人因骨質(zhì)疏松引起胸腰椎脆性骨折的治療主要以微創(chuàng)經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)（percutaneous kyphoplasty，PKP）臨床效果良好。但伴隨著此類手術(shù)的大量開展，臨床中發(fā)現(xiàn)術(shù)后4～12個月，部分患者出現(xiàn)相鄰椎體及跳躍椎體的二次骨折，且尤以臨近椎體的骨折常見[1-2]，為了預(yù)防此類二次骨折的發(fā)生，本研究于術(shù)后常規(guī)給予鈣劑、骨化三醇膠丸治療，隨后連續(xù)應(yīng)用唑來膦酸抗骨質(zhì)疏松治療兩次，發(fā)現(xiàn)能有效預(yù)防臨近椎體二次骨折的發(fā)生，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

納入標準：患者年齡>55歲，入院后常規(guī)脊柱正側(cè)位片、螺旋CT和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及雙多能骨密度檢查，臨床表現(xiàn)為有胸腰部或兩側(cè)胸背部疼痛，彎腰旋轉(zhuǎn)時疼痛加重，骨折局部叩擊痛，X線檢查提示存在椎體壓縮，MRI檢查T2高信號證實新鮮壓縮性骨折，CT檢查了解椎弓根以及椎體后壁情況。確診為首發(fā)的骨質(zhì)疏松脆性椎體壓縮性骨折。排除標準：椎體爆裂性骨折患者；嚴重心肝腎功能不全等手術(shù)風險大，不能耐受手術(shù)者；老年癡呆或其他不配合疼痛評估及隨訪者；伴明顯腰椎間盤突出癥或椎管狹窄癥者；因其他疾病長期口服鎮(zhèn)痛藥以及激素類藥物者。選擇2012年3月～2014年6月我院收治的256例因骨質(zhì)疏松引起的脆性骨折患者，男35例，女221例；年齡（70.85±15.88）歲。在PKP術(shù)后根據(jù)是否自愿應(yīng)用骨化三醇聯(lián)合唑來膦酸分為試驗組（113例）和對照組（143例）。試驗組男16例，女97例；年齡（69.55±14.34）歲。對照組男19例，女124例；年齡（71.42±14.58）歲。兩組患者年齡、性別構(gòu)成的比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審核，所有患者均簽署知情同意書。

1.2手術(shù)方法

兩組患者手術(shù)方法相同?；颊叱Ｒ?guī)取俯臥位，采用經(jīng)單側(cè)或雙側(cè)椎弓根入路穿刺，首先在C型臂透視下，明確并體表標記患椎椎弓根體表投影，常規(guī)消毒后，利多卡因逐層麻醉，切口約0.5 cm，在標記點外側(cè)1 cm左右，向正中內(nèi)傾5°～10°將穿刺針外套工作通道穿入椎體距離前緣1/3位置處，穿刺過程中反復(fù)應(yīng)用C臂透視確保穿刺位置及方向的準確，拔出穿刺針后保留工作通道，調(diào)配骨水泥并等呈牙膏狀通過注入器在反復(fù)側(cè)位透視下緩慢勻速注入椎體，當彌散接近至椎體后緣時停止注入骨水泥，待骨水泥凝固硬化拔出工作通道，包扎傷口，患者無明顯的下肢不適后推出手術(shù)室，胸椎注入骨水泥量為2～4 ml，腰椎注入量為3～6 ml，術(shù)后常規(guī)給予抗生素預(yù)防感染。

1.3用藥方法

對照組患者術(shù)后給予單純鈣劑500 mg（惠氏制藥，P36907）治療。試驗組患者于PKP術(shù)后給予鈣劑500 mg，1次/d，及骨化三醇膠丸（羅蓋全，上海羅氏制藥，批號：D4157）0.25 μg/d，2次/d，療程均為24個月，連用10 d后給予唑來膦酸注射液（諾華制藥有限公司，批號：SD765），規(guī)格為（100 ml∶5 mg）/瓶，無色澄明液體，靜脈輸液，1次/年，方法：所有患者計算肌酐清除率≥30 ml/min，給藥前靜脈滴注加入0.9%氯化鈉注射液500 ml，靜脈滴注進行充分的水化。一次靜脈滴注5 mg唑來膦酸（無水物形式），100 ml水溶液以輸液管恒定速度滴注，滴注時間不得少于15 min，不與任何含鈣溶液接觸，不與其他治療藥物混合或同時靜脈給藥。輸液后常規(guī)給予對乙酰氨基酚（錦州九泰藥業(yè)，170325），1片/d，2次/d，口服。輸液后鼓勵患者大量飲水，量以>1000 ml為宜。

1.4觀察指標

①骨密度：雙能X線吸收法（DEXA），應(yīng)用美國生產(chǎn)的GE型骨密度儀測定病椎相鄰椎體骨密度。②根據(jù)側(cè)位片測量病椎上下兩個椎體的椎體前緣，中間及后緣的椎體高度，取均值。并測量臨近椎體局部Cobb角。③隨訪并統(tǒng)計兩組患者用藥2年中再骨折發(fā)生數(shù)量，二次手術(shù)患者數(shù)量。

1.5統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS 19.0進行統(tǒng)計學分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者的手術(shù)情況

256例患者289個椎體行PKP，水泥在椎體內(nèi)彌散均勻，29例患者骨水泥外滲，20例滲漏至椎體前緣或側(cè)面2 mm處，9例外滲到間盤組織中，患者術(shù)后未覺不適感。

2.2兩組患者骨密度、椎體高度、局部Cobb角變化情況的比較

兩組患者均隨訪，無失訪病例。試驗組患者骨密度用藥前后比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），椎體高度、Cob角用藥前后比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。對照組骨密度用藥前后比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），椎體高度及Cobb角比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。試驗組與對照組用藥前骨密度、椎體高度、Cobb角比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），試驗組與對照組用藥前與用藥第3年骨密度比較，差異有統(tǒng)計學意義（t=39.51，P=0.00），椎體高度比較，差異有統(tǒng)計學意義（t=65.77，P=0.00），Cobb角比較，差異有統(tǒng)計學意義（t=81.62，P=0.00）（表1）。

2.3兩組患者再骨折和二次手術(shù)情況的比較

試驗組術(shù)后2年中有1例患者因摔倒出現(xiàn)臨近椎體壓縮性骨折并行PKP手術(shù)治療，對照組術(shù)后11例患者出現(xiàn)臨近椎體骨折，在1年內(nèi)出現(xiàn)臨近椎體的骨折8例，其中4例有骨水泥滲漏至間盤組織中。3例患者在第2年中出現(xiàn)臨近椎體骨折，二次骨折發(fā)生率為7.69%，兩組再骨折發(fā)生比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=0.511，P<0.05）。

3討論

3.1骨質(zhì)疏松與椎體壓縮性骨折

人口的老齡化使骨質(zhì)疏松癥已經(jīng)成為世界常見疾病的第7位[3]，在我國總?cè)丝诎l(fā)病率達6.6%左右，總患病人數(shù)達6000～8000萬人，60歲以上的老年人及絕經(jīng)后婦女好發(fā)。女性在65歲以后發(fā)病率升高明顯[4]，65～84歲的女性發(fā)病率達到男性的7倍，而55～65歲只有男性的4倍。我國每年因骨質(zhì)疏松引發(fā)的骨折達到70余萬例，由此引起的并發(fā)癥成為老年人致死致殘的重要因素。骨質(zhì)疏松引起的骨折好發(fā)于髖部及脊柱的胸、腰椎，絕境后的女性以脊柱壓縮性骨折更多見。

3.2椎體壓縮性骨折與椎體后凸成形術(shù)

脊柱的生理彎曲包括頸胸腰骶生理彎曲，構(gòu)成脊柱的生理穩(wěn)定性。脊柱的椎體作為構(gòu)成脊柱的基本單元，參與脊柱的生理功能及維持脊柱的穩(wěn)定。椎體的壓縮骨折改變了脊柱矢狀位及冠狀位的穩(wěn)定性，造成應(yīng)力異常[5]。長時間的站立及行走，這種應(yīng)力的失衡[6]可導(dǎo)致腰背部疼痛加重，使脊柱的后凸畸形增加，進行性前屈加重，患者表現(xiàn)為駝背逐漸加重，椎旁肌易疲勞及神經(jīng)受壓，使老年患者運動協(xié)調(diào)能力下降，更容易摔倒[7]引發(fā)再骨折。椎體壓縮性骨折常因受輕微的外力或低體重指數(shù)等原因所導(dǎo)致。目前PKP是治療脊柱壓縮性骨折主要治療方法，臨床短期效果滿意。截至目前我院已開展此類手術(shù)10余年，其手術(shù)操作簡單，患者術(shù)后疼痛立即緩解，術(shù)后短期效果良好，安全可靠并發(fā)癥少，復(fù)位效果相對較好。通過臨床實踐，有部分患者在術(shù)后半年至1年出現(xiàn)臨近椎體或跳躍椎的骨折，這種臨近椎體二次骨折的原因文獻報導(dǎo)各異。有文獻報道指出與傷椎骨折后椎體的壓縮率、傷椎注入骨水泥量、椎間盤滲出情況、以及骨質(zhì)疏松骨密度的降低密切相關(guān)，而骨密度的減低是引起臨近椎體再骨折的重要原因[8-9]，部分患者在半年后出現(xiàn)疼痛，以靜息痛多見，有文獻報道這與骨質(zhì)疏松本身、術(shù)后椎體二次骨折[10-11]或其他椎體微骨折[12]成正相關(guān)。本研究中，對照組出現(xiàn)臨近椎體骨折11例，占組內(nèi)的7.69%左右，而試驗組僅1例出現(xiàn)臨近椎體的二次骨折，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義。這與Mudano等[13]報道的12%～52%的二次骨折發(fā)病率相對少，說明我國患者在骨折后多注意保護并減少運動。對照組中有8例出現(xiàn)在術(shù)后第1年，且其中4例患者可見骨水泥滲漏至椎間盤組織中，可見局部力學的改變與二次骨折的發(fā)生有關(guān)。有學者[14]通過實驗證明在體外通過對臨近椎體的預(yù)防性的椎體成形術(shù)，可以預(yù)防其骨折的發(fā)生。這也證明了改變臨近椎體的應(yīng)力強度可以預(yù)防二次骨折。試驗組中術(shù)后給予長期足量的抗骨質(zhì)疏松治療，患者二次骨折的發(fā)生減少，因此椎體成形術(shù)后對骨密度的提高是預(yù)防臨近椎體骨折發(fā)生重要因素之一。目前骨科通過單純的PKP或者PVP并不能阻止骨質(zhì)疏松的進行性加重，相反會因為其強度的增強，臨近椎體因為應(yīng)力的改變及骨密度的降低而引發(fā)的二次骨折[15-16]。因此對于PKP術(shù)后的患者治療并未結(jié)束，足劑量足療程規(guī)范的抗骨質(zhì)疏松的治療是取得長期良好的臨床效果的重要因素。

3.3椎體成形術(shù)后藥物治療

抗骨質(zhì)疏松藥物目前包括鈣劑、維生素D、降鈣素、雙膦酸鹽、雌激素受體調(diào)節(jié)劑等。骨化三醇作為維生素D中代表性藥物相對于其他維生素D有其特點：①骨化三醇可直接與靶器官和組織中的維生素D受體結(jié)合，能在短時間內(nèi)起效，半衰期短，無蓄集作用，不會引起維生素D中毒；②體內(nèi)維生素D水平不足或正常應(yīng)用均有效。③骨化三醇可增加維生素D受體活性及數(shù)量，從而治療抵抗性引起的維生素D缺乏。骨化三醇為維生素D3經(jīng)肝和腎臟羥化酶代謝為抗佝僂病活性最強的1，25-雙羥代謝物。雙膦酸鹽類藥物主要通過抑制破骨細胞介導(dǎo)的骨吸收，使成骨大于破骨從而發(fā)揮治療骨質(zhì)疏松的作用，而唑來膦酸是磷酸鹽中代表藥物。唑來膦酸通過自身的二氮咪唑雜環(huán)與骨表面的羥基磷灰石發(fā)揮更強的結(jié)合力[17]。目前文獻報道對鈣劑、骨化三醇與唑來膦酸聯(lián)合臨床應(yīng)用研究缺乏長期隨訪，而對由于骨質(zhì)疏松引起的PKP術(shù)后應(yīng)用骨化三醇、唑來膦酸預(yù)防臨近椎體二次骨折長期隨訪報道更少[18-19]。本研究試驗組通過對113例患者伴有骨質(zhì)疏松癥的胸腰椎壓縮性骨折行PKP術(shù)后立即應(yīng)用鈣劑和骨化三醇膠丸作為基礎(chǔ)用藥，靜脈滴注唑來膦酸，用藥第3年進行隨訪。結(jié)果顯示，試驗組患者用藥前及用藥第3年臨近椎體的骨密度比較差異有統(tǒng)計學意義，而臨近椎體局部Cob角和椎體高度比較差異無統(tǒng)計學意義，這提示通過3種藥物足劑量足療程的應(yīng)用，患者臨近椎體骨密度顯著增高，與對照組比較骨密度差異有統(tǒng)計學意義。由此可見聯(lián)合應(yīng)用鈣劑、骨化三醇與唑來膦酸可對由于骨質(zhì)疏松引起臨近椎體發(fā)生二次骨折起預(yù)防作用。目前普遍認為PKP可在短期內(nèi)改善因椎體骨折導(dǎo)致的穩(wěn)定性喪失，緩解疼痛，恢復(fù)患者功能，可在一定范圍內(nèi)改善畸形。本研究通過對椎體高度及局部Cobb角的測量，試驗組與對照組比較，證實在椎體成形術(shù)后口服鈣劑及活性維生素D并聯(lián)合應(yīng)用唑來膦酸可緩解后凸畸形的進一步加重，藥物在椎體后凸成形術(shù)后的應(yīng)用對患者長期矢狀位穩(wěn)定性的維持及功能的康復(fù)必不可少。

綜上所述，連續(xù)兩年應(yīng)用骨化三醇與唑來膦酸可強化椎體成形術(shù)后臨近椎體骨密度，預(yù)防臨近椎體發(fā)生二次骨折發(fā)生。本研究缺乏大樣本的研究討論臨近椎體應(yīng)力變化與骨折的相關(guān)因素，對二次骨折的機制研究不足。

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