劉 赟

（廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院，廣州 510370）

奧氮平作為新型抗精神病藥物，因其具有錐體外系不良反應小、療效顯著的優(yōu)勢而廣泛運用于精神分裂癥的治療中。有研究結(jié)果顯示，奧氮平治療精神分裂癥的有效率為84.9%，PANSS 總分減分率為44.6%[1]。但是相比其他抗精神病藥，奧氮平在臨床使用中更容易導致以血糖、血脂升高、體質(zhì)量增加為特征的代謝綜合征（MS），這種不良反應嚴重影響了患者的身體健康和生活質(zhì)量，是患者拒服藥物的原因之一[2]。中醫(yī)學認為，MS的發(fā)病是由于先天稟賦不足或后天過食膏粱厚味，損傷脾胃的運化功能，脾虛則水谷精微不化其正，潴留停聚體內(nèi)，釀成痰濕，水濕不化，津液不布，形成痰濕蘊結(jié)，反過來又進一步阻礙脾胃的運化功能，形成惡性循環(huán)。故代謝綜合征的基本病機為痰濕內(nèi)蘊。而臨床研究表明溫膽湯對代謝綜合征療效顯著[3-4]，對糖尿病[5-6]、高脂血癥[7-8]、肥胖[9]均有很好的治療作用，在動物基礎(chǔ)研究中也提示溫膽湯對大鼠的糖尿病[10]、胰島素抵抗[11]、高血脂[12]及肥胖[13-14]具有調(diào)節(jié)作用。但是對于溫膽湯治療奧氮平所致代謝綜合征，目前缺乏相關(guān)的臨床研究。故本研究通過設(shè)立運用溫膽湯加減配合奧氮平的治療組與單純使用奧氮平治療的對照組，對比2組治療前和治療后不同時間段的糖脂代謝、肥胖相關(guān)指標，從而觀察溫膽湯加減對奧氮平所致的代謝綜合征的療效，為臨床運用提供理論基礎(chǔ)。

1 臨床資料

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫(yī)診斷標準 參照《ICD-10精神與行為障礙分類》[15]中的精神分裂癥診斷標準。

1.1.2 中醫(yī)診斷標準 參照《實用中醫(yī)內(nèi)科學》第2版中癲病的診斷標準：1）有癲病或類似疾病的家族史；2）素日性格內(nèi)向，有性急易怒，或多疑多慮，焦慮膽怯，或憂愁悲郁，甚至憤恨等情志內(nèi)傷，近期有情志刺激、意欲不遂等誘發(fā)因素；3）以精神抑郁、表情淡漠、沉默癡呆、語無倫次或喃喃自語、靜而少動、妄見妄聞等癥狀為主要臨床特征；4）非中毒、熱病及藥物原因所致；5）頭顱CT及其他輔助檢查無陽性發(fā)現(xiàn)。具備以上3）4）項，參考1）2）5）項即可診斷為癲病。

1.1.3 中醫(yī)證候診斷標準 參照《國家中醫(yī)藥管理局‘十二五’重點?？茀f(xié)作組癲?。ň穹至寻Y）診療方案》中關(guān)于癲病痰濕內(nèi)阻證的證候診斷標準：情感淡漠，沉默癡呆，少語或不語，記憶減退，肢體困乏，懶散被動，意志減退，納呆，大便稀溏；舌體胖或有齒痕，舌苔白膩，脈滑或沉緩。應具備痰濕內(nèi)阻證證候中5項癥狀以上。

1.2 納入標準 1）符合《國際疾病分類與診斷標準》中精神分裂癥的診斷標準；2）符合《實用中醫(yī)內(nèi)科學》中癲病的診斷標準；3）符合《國家中醫(yī)藥管理局‘十二五’重點專科協(xié)作組癲?。ň穹至寻Y）診療方案》中痰濕內(nèi)阻證診斷標準；4）適合單一使用奧氮平抗精神病治療的患者；5）性別不限，年齡在18周歲以上，60周歲以下；6）受試者知情，自愿簽署知情同意書。如以上任何一個答案為“否”，此受試者不能參加。

1.3 排除標準 有糖尿病、糖耐量異常、高脂血癥等糖脂代謝異常疾病者；有服用藥物、感染等影響糖脂代謝功能的各種因素者；重大軀體疾病史者；排除藥物及酒精依賴者。

1.4 一般資料 選取2015年3月－2016年12月在廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院中醫(yī)科住院的精神分裂癥患者100人，隨機分為治療組及對照組（采用區(qū)組隨機方法，保證2組病例數(shù)相同，事先用SAS統(tǒng)計分析軟件制訂隨機方案，患者編號寫在不透光信封表面，隨機組別密封于信封內(nèi)），2組各50人。其中試驗組男24例，女26例，平均年齡（32.5±7.1）歲，病程（5.32±2.65）年，BMI值（22.61±1.93）mmol/L；對照組男25例，女25例，平均年齡（33.2±6.7）歲，病程（5.47±2.13）年，BMI值（23.02±2.19）mmol/L。本研究已在廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院倫理委員會討論通過，倫理編號：（2014）第（113）號，并在其監(jiān)督下進行。

2 方法

2.1 研究方法 2組均服用奧氮平（歐蘭寧，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：160106），初始劑量為5 mg/d，1周內(nèi)加至治療劑量（10～20 mg/d），用法均為睡前服用。試驗組加用溫膽湯治療（廣州采芝林藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，中藥飲片）。溫膽湯組成：竹茹10 g，枳實15 g，法半夏15 g，陳皮10 g，茯苓25 g，炙甘草5 g，生姜10 g，大棗10 g。水煎服，1劑/d，早晚分服。治療周期為3個月。

2.2 觀察指標及檢測方法 2組分別在治療前及治療后1、2、3月采集清晨6:00空腹肘靜脈血液5 mL，離心后取血清在-20℃低溫保存，采用HA-8160糖化血紅蛋白儀及I4000糖尿病二項儀（雅培生產(chǎn)）對患者的糖代謝指標（包括空腹血糖、糖化血紅蛋白、糖化血清蛋白、血清胰島素、C肽），AU-5800全自動生化分析儀（貝克曼公司生產(chǎn)）對脂代謝指標（包括總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白）及安全性指標（血常規(guī)、肝腎功能）進行檢測，早飯后檢測餐后2 h指尖血糖。清晨7:00時采用同一個電子秤及軟尺對2組患者肥胖指標（包括體質(zhì)量、腰圍、臀圍、BMI值）進行檢測，當場有另1名研究者進行現(xiàn)場核對，同時進行心電圖檢測，記錄不良事件。

2.3 統(tǒng)計分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，患者治療前后及組間數(shù)據(jù)比較采用重復測量協(xié)方差分析，所有數(shù)據(jù)經(jīng)過正態(tài)型變換后成正態(tài)分布，不滿足球形檢驗以多元方差分析結(jié)果為準，滿足球形檢驗以一元方差分析結(jié)果為準。2組間基線數(shù)據(jù)比較采用獨立樣本t檢驗或χ2檢驗，顯著性水平a = 0.05或a = 0.01。

3 結(jié)果

最終100名患者均順利完成試驗，無脫落失訪。治療前試驗組和對照組組間統(tǒng)計結(jié)果：年齡（T =-0.51，P= 0.61），病程（T= -0.31，P=0.756），BMI（T= -0.99，P= 0.32），性別（χ2= 0.04，P= 0.841），P＞0.05，無統(tǒng)計學意義，故2組基線水平基本一致。

3.1 糖代謝指標 2組治療后空腹血糖、餐后2 h血糖、血清胰島素均較治療前顯著升高（P＜0.05或P＜0.01）；空腹血糖對照組較試驗組升高更快；2組間比較，空腹血糖、餐后2 h血糖、血清胰島素試驗組與對照組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。糖化血紅蛋白、糖化血清蛋白及C肽治療前后及2組間比較無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

3.2 脂代謝指標 治療后2組總膽固醇、三酰甘油及低密度脂蛋白較治療前均顯著升高（P＜0.05或P＜0.01）；對照組高密度脂蛋白較治療前顯著降低（P＜0.01），試驗組變化不明顯（P＞0.05）。2組間比較，總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白治療后比較均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。見表2。

3.3 肥胖指標 治療前后2組體質(zhì)量、腰圍、腰臀比較治療前均顯著升高（P＜0.05或P＜0.01），對照組BMI值較治療前顯著升高（P＜0.05），試驗組變化不明顯（P＞0.05）。2組間比較體質(zhì)量、腰圍、腰臀比及BMI值治療后比較有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。見表3。

表1 2組糖代謝指標比較（±s ，n = 50）

表1 2組糖代謝指標比較（±s ，n = 50）

注：與治療前比較，# P＜0.05，## P＜0.01；與對照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

組 別 時間 空腹血糖/(mmol/L) 餐后2h血糖/(mmol/L)糖化血紅蛋白/ %糖化血清蛋白/(mmol/L)血清胰島素/(uIU/mL) C肽/(ng/mL)試驗組治療前 4.81±0.42 7.52±0.63 5.23±0.22 1.67±0.12 5.65±1.36 2.66±1.28治療 1 月后 4.83±0.53 8.26±0.72# 5.24±0.33 1.72±0.15 7.72±1.63# 2.51±1.28治療2月后 4.87±0.85 8.84±0.89##△ 5.31±0.28 1.73±0.14 9.61±2.87##△ 2.53±1.43治療3月后 5.02±0.95#△ 9.57±0.85##△△ 5.35±0.30 1.71±0.29 13.69±3.56##△△ 2.36±1.33對照組治療前 4.76±0.56 7.86±0.51 5.18±0.27 1.65±0.07 5.81±1.47 2.23±1.42治療 1 月后 4.80±0.73 8.53±0.86# 5.21±0.31 1.69±0.13 7.84±1.86# 2.73±1.34治療 2 月后 4.92±0.91# 9.21±0.82## 5.28±0.34 1.72±0.18 10.23±2.84## 2.67±1.52治療 3 月后 5.18±0.92## 11.02±1.21## 5.36±0.38 1.73±0.24 15.95±4.49## 2.01±1.02

表2 2組脂代謝指標比較（±s ，n = 50） mmol/L

表2 2組脂代謝指標比較（±s ，n = 50） mmol/L

注：與治療前比較，# P＜0.05，## P＜0.01；與對照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

組 別 時間 總膽固醇 三酰甘油 高密度脂蛋白 低密度脂蛋白試驗組治療前 3.98±0.37 1.16±0.22 2.87±0.46 2.73±0.15治療1月后 4.62±0.42 1.31±0.56△ 2.90±0.35 2.85±0.18治療2月后 5.87±0.55a 1.96±0.68#△ 2.72±0.48△ 3.13±0.13△治療3月后 6.02±0.93##△ 2.10±0.73##△△ 2.55±0.32△△ 3.41±0.25#△△對照組治療前 4.02±0.32 1.17±0.24 2.79±0.27 2.85±0.09治療1月后 4.94±0.64 1.80±0.33a 2.61±0.30 2.93±0.20治療2月后 6.52±0.52# 2.28±0.82## 2.24±0.39# 3.82±0.15#治療3月后 7.78±0.98## 2.87±0.95## 1.42±0.42## 4.63±0.28##

表3 2組肥胖指標比較（±s ，n = 50）

表3 2組肥胖指標比較（±s ，n = 50）

注：與治療前比較，# P＜0.05，## P＜0.01；與對照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

組 別 時間 體質(zhì)比 BMI值/(mmol/L)試驗組治療前 65.33±5.58 73.14± 9.23 91.25± 8.74 0.80±0.11 22.61±1.93治療 1 月后 66.63±6.58 75.51±10.56 91.82± 9.87 0.82±0.13 23.06±2.28治療2月后 67.45±4.42 76.56±11.68 92.74±10.35 0.82±0.14△ 23.34±1.53治療3月后 69.33±6.63#△ 78.10±12.66#△ 92.55±10.55 0.84±0.18#△ 23.99±2.29△對照組治療前 66.52±6.33 72.87± 9.27 90.73± 7.83 0.80±0.12 23.02±2.19治療 1 月后 68.43±4.37 76.50±10.33 90.83± 9.38 0.83±0.15 23.68±1.51治療 2 月后 70.86±6.83# 78.62±10.82# 91.73±10.58 0.85±0.17# 24.52±2.36治療 3 月后 73.63±8.34## 80.93±11.53## 92.22±10.47 0.87±0.20## 25.48±2.88#

3.4 不良反應 在3個月的治療過程中，對照組及試驗組中各出現(xiàn)2例肝功能異常患者。因患者既往無肝炎病史，未服用其他可能導致肝功能異常的藥物，故考慮為奧氮平所致肝功能異常可能性大，經(jīng)過護肝治療后均已痊愈。

4 討論

在長期服用抗精神病藥所致的代謝綜合征患者中，常見體型肥胖、舌苔厚膩等痰濕內(nèi)阻之癥，考慮導致痰濕的病因可能與患者服用抗精神病藥后食欲旺盛，嗜食肥甘厚味，活動減少，睡眠增多等因素有關(guān)。馬海峰[16]對代謝綜合征患者進行中醫(yī)體質(zhì)研究，結(jié)果表明痰濕體質(zhì)患者占比例最多。目前對中藥 治療抗精神病藥所致的代謝綜合征的相關(guān)研究較少，所報道的研究多以化痰祛濕為治法。如陳曉玲[17]使用六郁湯和二陳湯合桃紅四物湯治療60例非典型抗精神病藥所致代謝綜合征患者，在經(jīng)過12周的治療之后，中藥治療組患者的血糖、糖化血紅蛋白、三酰甘油、血糖、收縮壓和舒張壓較治療前有了明顯的改善，與對照組比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），治療組糖化血紅蛋白、收縮壓、舒張壓等明顯改善程度要比對照組好，且差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。李雅忠等[18]使用以二陳湯為主方的脂糖消顆粒治療精神分裂癥伴代謝綜合征100例，治療后空腹血糖、三酰甘油、高密度脂蛋白、腰圍及BMI顯著改善，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。綜上所述，目前的研究表明，抗精神病藥所致的代謝綜合征以痰濕為主要證型，或兼夾有血瘀、氣郁，以祛濕化痰為主要治法可取得較好的療效。

溫膽湯出自孫思邈的《備急千金要方》。汪昂在《醫(yī)方集解·和解之劑》中對此方進行了分析：“橘、半、生姜之辛溫，以之導痰止嘔，即以之溫膽；枳實破滯，茯苓滲濕，甘草和中；竹茹開胃土之郁，清肺金之燥，涼肺金即所以平肝木也?！笨咕癫∷幩碌拇x綜合征的痰濕內(nèi)阻證患者的中醫(yī)病機為痰濕內(nèi)阻，阻滯氣機，郁而化熱，而使用溫膽湯可化痰祛濕、行氣破滯、清解郁熱，在臨床運用中發(fā)現(xiàn)其對緩解代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展具有良好的療效。

既往的研究表明，溫膽湯及其加減方對代謝綜合癥有明確的療效。如朱章志對黃連溫膽湯治療代謝綜合癥的研究進行了系統(tǒng)評價。研究結(jié)果表明，治療組能一定程度上改善血糖、血脂、血壓，降低患者BMI，改善中醫(yī)證候總積分、尿微量白蛋白及血漿NO、ET、PGI2水平，且不良反應發(fā)生率低[19]。隋艷波[20]及劉洪雙[21]在各種臨床研究中都證實了溫膽湯對代謝綜合癥的療效。相關(guān)表觀遺傳學研究表明，溫膽湯干預肥胖的作用機制與調(diào)控代謝相關(guān)的細胞因子和改變代謝相關(guān)基因甲基化狀態(tài)有關(guān)[22]。但此類研究的對象為原發(fā)性的代謝綜合征，暫無對藥物所致的代謝綜合征的臨床研究報道。而通過本研究證實了溫膽湯對奧氮平所致的代謝綜合征也具有確切的療效，這為臨床使用溫膽湯減輕奧氮平所致的代謝綜合征提供了理論依據(jù)。

本研究觀察的時間為3個月，時間較短。糖化血紅蛋白、糖化血清蛋白為反映一段時間內(nèi)血糖升高的指標，在本研究中提示差異無統(tǒng)計學意義，可能由于近期血糖升高未明顯影響兩項指標所致。如繼續(xù)追蹤患者半年以上，可更全面了解長期服用抗精神病藥下代謝綜合癥的預后，同時可將研究范圍擴展到利培酮、氯氮平、喹硫平等其他抗精神病藥上。下一步可深入研究溫膽湯預防和緩解代謝綜合征的機制，從分子生物學、表觀遺傳學等方面研究溫膽湯起效的原理，明確相關(guān)治療靶點，為臨床治療相關(guān)疾病提供指導和幫助。

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