張翠靈， 夏俊陽， 王 莉， 余少華， 曹 杰， 宋曉南

AE泛指一類由自身免疫機制介導的腦炎，目前占腦炎的10%～20%，以抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎最常見，約占AE的80%。其次為抗富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白I(LGI1)抗體相關(guān)腦炎，抗γ-氨基丁酸B型受體(GABABR)抗體相關(guān)腦炎[1]。根據(jù)不同的抗神經(jīng)元抗體和相應的臨床綜合征，AE可分為3種主要類型：抗NMDAR腦炎、邊緣性腦炎、其他AE綜合征。主要癥狀包括精神行為異常、認知功能障礙、近事記憶力下降、癲癇發(fā)作、言語及運動障礙、自主神經(jīng)功能障礙等。CSF抗神經(jīng)元抗體陽性是確診的主要依據(jù)。AE的靶抗原位于神經(jīng)元細胞表面，主要通過體液免疫機制引起相對可逆的神經(jīng)元功能障礙，應用免疫治療效果良好。治療包括免疫治療、對癲癇發(fā)作和精神癥狀的癥狀治療、支持治療、康復治療。合并腫瘤者進行切除腫瘤等抗腫瘤治療。AE總體預后較好，病死率低，80%左右抗NMDAR腦炎患者功能恢復良好，與早期接受免疫治療及生命支持有關(guān)。

目前認為AE患者在癥狀好轉(zhuǎn)或者穩(wěn)定2 m以上而重新出現(xiàn)癥狀或癥狀加重，視為復發(fā)[1]，但尚無確切診斷標準。關(guān)于AE復發(fā)的研究及病例報道多數(shù)為抗NMDAR腦炎，其他類型復發(fā)的病例報道少見?，F(xiàn)回顧性分析過去2 y中我科收治的所有AE患者，比較2次及以上癥狀再發(fā)患者的臨床及診治資料，總結(jié)其特點。

1 病例資料

1.1 研究對象 2016年1月～2017年12月我科收治的所有AE(包括抗NMDAR腦炎、抗GABABR抗體相關(guān)腦炎、抗LGI1抗體相關(guān)腦炎)，其中2次及以上再發(fā)者7例。符合2017年中國自身免疫性腦炎診治專家共識。除外NMDAR、GABABR、LGI1多重抗體陽性者。

1.2 研究方法 對比分析所有AE患者與7例再發(fā)患者的臨床表現(xiàn)、CSF生化及免疫學、神經(jīng)影像學及腦電圖特點、治療方案、疾病轉(zhuǎn)歸等。輔助檢查包括：(1) CSF生化，CSF及血清自身免疫抗體檢測(間接免疫熒光法)；(2) 1.5T或3.0T頭部MRI平掃+彌散、8～24 h視頻腦電監(jiān)測；(3)腫瘤篩查：血清腫瘤標志物、胸部CT平掃、腹部CT平掃或腹部超聲(包括消化系、泌尿系)、生殖系超聲(婦科超聲或睪丸超聲)。治療方案包括：(1)一線免疫治療：人免疫球蛋白(丙球 0.4 g/kg·d×5 d)，糖皮質(zhì)激素(甲強龍、地塞米松、氫化可的松)沖擊或大劑量治療。(2)輔助治療：營養(yǎng)神經(jīng)、抗感染、對癥支持治療等。本研究將病情明顯緩解或癥狀消失后病情再次加重或再次出現(xiàn)AE癥狀，稱為再發(fā)；發(fā)病間隔是首次癥狀明顯緩解或消失至再發(fā)的時間間隔。

2 結(jié) 果

2.1 抗NMDAR腦炎 共17例，包括男9例、女8例；年齡17～69歲，平均36歲。臨床表現(xiàn)包括：精神行為異常16例，發(fā)作性抽搐11例，記憶力、定向力減退及反應遲鈍者6例，意識水平下降3例，幻覺4例，言語或肢體功能障礙2例，不自主運動或震顫3例。17例患者血清或CSF抗NMDAR抗體陽性率100%，其中2例CSF與血清中抗體水平相同，余15例CSF中抗體水平高于血清。頭MRI顯示異常信號者9例(53%)，主要為T2及Flair像高信號，分布于海馬、顳葉、頂葉皮質(zhì)。腦電圖：3例提示部分性發(fā)作或持續(xù)狀態(tài)，7例提示局限性腦功能異常、背景活動減少、局灶性放電，2例提示全腦功能下降及刷狀波，4例未完成，1例正常。腫瘤：均未發(fā)現(xiàn)腫瘤，其中1例既往畸胎瘤切除術(shù)史，復查未發(fā)現(xiàn)殘留。治療：8例應用丙球+甲強龍，4例應用丙球+地塞米松，3例僅用甲強龍，1例單用丙球，1例放棄治療。出院時7例癥狀消失、7例好轉(zhuǎn)、3例未見明顯好轉(zhuǎn)或放棄治療。

癥狀再發(fā)者3例(占17.6%)，包括男2例、女1例(見表1)。首發(fā)癥狀為記憶力下降2例、精神行為異常1例、抽搐2例、意識水平下降及肢體麻木各1例。再發(fā)時首發(fā)癥狀及臨床表現(xiàn)多數(shù)與前次不同。其中1例患者再發(fā)2次，首次發(fā)病時合并CSF及血PNMA2可疑陽性，第2次發(fā)病時該抗體陰性，第3次合并AQP4抗體陽性，且后兩次病程中均伴有脫髓鞘樣影像學表現(xiàn)。1例首次發(fā)病時頭MRI顯示異常信號，再發(fā)時原有異常信號消失。首次發(fā)作時腦電圖均提示全腦或額、顳局限性腦功能異常，復發(fā)時提示部分性發(fā)作的腦電圖特點或刷狀波。治療上，首次發(fā)病時均應用丙球+糖皮質(zhì)激素，其中2例應用地塞米松(10 mg、15 mg)、1例應用甲強龍(1000 mg)，治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)或消失。發(fā)病間隔分別為4 m、0.5 m、4.5 m、3.5 m，其中1例在激素減量中癥狀再發(fā)，2例在激素減停后出現(xiàn)。

2.2 抗GABABR抗體相關(guān)腦炎 共11例，年齡47～80歲，平均61歲；包括男8例、女3例。臨床表現(xiàn)：發(fā)作性抽搐9例，精神行為異常8例，記憶力、定向力減退、反應遲鈍6例，意識水平下降4例，其他包括言語或肢體功能障礙2例、震顫1例。CSF抗體陽性率100%，≥1：320者6例(54.5%)，多數(shù)CSF及血清中抗體水平相同。CSF或血清合并其他抗體者4例，包括抗CV2抗體、抗Hu抗體、抗PNMA2(Ma2/Ta)抗體、抗CASPR2抗體，其中2例合并肺癌或縱隔腫瘤。需機械通氣者2例。頭MRI顯示異常信號者5例(45.5%)，無明顯異常4例，2例未完成該項檢查。腦電圖：4例提示部分性發(fā)作或局灶性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)，多以左顳起源；2例提示非驚厥持續(xù)狀態(tài)；4例僅顯示背景活動減少、局部稍多尖慢波/快波；1例檢查未做。治療方案：應用丙球+甲強龍3例、丙球+氫化可的松1例，單用丙球3例，單用甲強龍1例，放棄治療3例。經(jīng)治療后癥狀好轉(zhuǎn)或消失6例，5例癥狀無明顯好轉(zhuǎn)或放棄治療。該組患者最終篩查到腫瘤者5例，占45.5%，其中2例于后期隨訪或再發(fā)時發(fā)現(xiàn)。

癥狀再發(fā)者3例(占27.3%)(詳見表2)，包括男2例、女1例，年齡60～68歲，平均64歲。首次發(fā)病均以發(fā)作性抽搐為起始癥狀，再發(fā)時2例以發(fā)作性抽搐為起始，1例以記憶力減退為首發(fā)癥狀。其他臨床表現(xiàn)包括：精神行為異常、意識水平下降、記憶力減退、幻覺、反應遲鈍等。首次及再發(fā)的臨床表現(xiàn)相似，但不完全相同。1例首次發(fā)病時需機械通氣。首次發(fā)病時CSF抗體水平均較高，1例合并抗CV2抗體強陽性，1例血清抗PNMA2(Ma2/Ta)可疑陽性，再發(fā)時較前減少。頭MRI：首次發(fā)病時均有海馬異常信號，其他部位包括額顳頂葉、島葉、丘腦。復發(fā)時2例原有病灶消失且其中1例于前次病灶的對側(cè)出現(xiàn)新病灶。腦電圖：除1例未完成外，首次及再發(fā)時多數(shù)為部分性發(fā)作的腦電圖特點。治療上均應用丙球+糖皮質(zhì)激素(甲強龍2例、氫化可的松1例)。發(fā)病間隔為4 m、4 m、3 m。隨訪2例死于肺癌。

2.3 抗LGI1抗體相關(guān)腦炎 共19例，男9例、女10例，年齡33～78歲，平均57歲。臨床表現(xiàn)主要為：發(fā)作性抽搐16例，反應遲鈍、記憶力或定向力減退15例，精神行為異常10例，肢體或言語功能障礙4例，意識水平下降與幻覺各2例、面-臂肌張力障礙樣發(fā)作3例。15例合并不同程度的低鈉血癥。CSF抗體水平為(-)～()，血清抗體(+)～()，多數(shù)患者CSF抗體水平較血清中低。治療：9例應用丙球+不同劑量甲強龍、2例應用丙球+地塞米松、4例單用甲強龍、1例單用丙球、3例放棄治療。頭MRI顯示異常信號者13例(占68.4%)，分布于海馬、顳葉、額頂葉皮質(zhì)。1例癥狀反復出現(xiàn)者，多次頭MRI表現(xiàn)均不相同，每次復查可見原有病灶消失或于其他部位出現(xiàn)新病灶。腦電圖異常者16例(84.2%)，主要為部分性發(fā)作、局灶性放電、不規(guī)則慢波活動等腦電圖特點，2例未見明顯異常，1例未做。除3例放棄治療者，余患經(jīng)治療后癥狀好轉(zhuǎn)或消失，平均住院時間為22 d。

癥狀再發(fā)者1例(見表3)，患者男性，66歲。首次癥狀好轉(zhuǎn)3.5 m后再發(fā)。首次及再發(fā)均以發(fā)作性抽搐為起始，首次發(fā)病時伴有肢體無力，肌電圖僅見右正中神經(jīng)腕部以遠損害，治療后癥狀好轉(zhuǎn)，再發(fā)時仍伴有肢體無力。首次發(fā)病時頭MRI顯示海馬、顳葉異常信號，復查時原有異常信號消失而于其他部位出現(xiàn)新病灶，第2次發(fā)病時未見異常信號。兩次治療均長于平均住院時間，第2次治療后隨訪，患者間斷抽搐發(fā)作、2～3次/m，認知能力及意識水平逐漸下降。9 m后因臥床、不能進食、昏迷合并肺部感染死亡。

表1 3例抗NMDAR腦炎再發(fā)的臨床資料

3 討 論

AE可單次或多次復發(fā)，目前關(guān)于AE復發(fā)的判定尚無確切標準。Dalmau等[2]將抗NMDAR腦炎復發(fā)描述為：經(jīng)免疫治療癥狀改善或少數(shù)自發(fā)緩解后，出現(xiàn)其他原因不能解釋的新的精神或神經(jīng)綜合征。2017年中國專家共識指出：AE患者在癥狀好轉(zhuǎn)或者穩(wěn)定2 m以上而重新出現(xiàn)癥狀，或者癥狀加重(改良的Rankin評分增加1分及以上)則視為復發(fā)[1]。對于抗NMDAR腦炎復發(fā)的判斷主要依據(jù)癥狀學觀察，在緩解期任何單一癥狀的復發(fā)都提示復發(fā)的可能，應及時評估、診斷和治療[3]。自身免疫抗體檢測、腦電圖及神經(jīng)影像學檢查為重要的輔助檢查手段?？筃MDA 受體抗體持續(xù)的鞘內(nèi)合成可能是抗NMDA受體腦 炎復發(fā)的基礎(chǔ)。有文獻指出，血和CSF抗體水平與臨床表現(xiàn)有相關(guān)性，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)時抗體水平下降，復發(fā)時升高[4]，而臨床痊愈的患者CSF中抗體可持續(xù)存在[5]，血清中抗體可自行轉(zhuǎn)陰[6]，因此CSF抗體水平的變化與復發(fā)密切相關(guān)，AE(特別是抗NMDAR腦炎)癥狀好轉(zhuǎn)時CSF抗體水平的檢測對于復發(fā)的診斷起重要作用。本研究主要依據(jù)癥狀再發(fā)判斷，多數(shù)以首次病程中某一癥狀的再發(fā)為起始，亦可以新發(fā)癥狀為起始。提示在AE緩解期或既往AE者再次出現(xiàn)其他原因不能解釋關(guān)于AE復發(fā)的研究及病例報道目前以抗NMDAR腦炎為主，復發(fā)性抗GABABR抗體相關(guān)腦炎及抗LGI1抗體相關(guān)腦炎的報道較少。關(guān)于復發(fā)率，國外有學者報道為12%～25%[2，7]，33%為多次復發(fā)[2]。關(guān)鴻志等[3]報道的16例復發(fā)性抗NMDAR腦炎，多次復發(fā)占50%。黃剛等[8]報道了7例復發(fā)性抗NMDAR腦炎，僅1例為多次復發(fā)。本研究中，2 y內(nèi)再發(fā)率分別為抗NMDAR腦炎17.6%、抗GABABR抗體相關(guān)腦炎27.3%、抗LGI1抗體相關(guān)腦炎5%，多次再發(fā)者僅1例。間隔時間分別為0.5～4 m、3～4 m、3.5 m，平均為3.5 m。隨著隨訪時間的延長、確診病例數(shù)目的增多及認識的加深，以上比例可能會有所升高。3例抗NMDAR腦炎再發(fā)患者年齡分別為18歲、19歲、67歲，與平均年齡相比，提示年齡偏大或偏小與疾病復發(fā)具有相關(guān)性。另兩組發(fā)病年齡與平均年齡接近。

抗NMDAR腦炎的主要癥狀包括：精神行為異常、癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、言語障礙、運動障礙、意識水平下降、自主神經(jīng)功能障礙等。復發(fā)時病情一般較初次發(fā)病時輕，可單一癥狀或多癥狀復發(fā)，以單一癥狀復發(fā)多見[4]。本研究抗NMDAR腦炎首次發(fā)病及再發(fā)時，首發(fā)癥狀為記憶力下降2例、精神行為異常1例、抽搐2例、意識水平下降及肢體麻木各1例?？笹ABABR抗體相關(guān)腦炎與抗LGI1抗體相關(guān)腦炎屬于邊緣性腦炎，主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、精神行為異常、近事記憶力下降。本研究3例抗GABABR抗體相關(guān)腦炎及1例抗LGI1抗體相關(guān)腦炎，首次發(fā)病時均有發(fā)作性抽搐及精神異常(100%)，再發(fā)時主要為發(fā)作性抽搐(75%)、精神異常及記憶力下降(50%)。再發(fā)患者與其他患者相比癥狀無特殊性。前后兩次病程的臨床表現(xiàn)不完全相同，可出現(xiàn)新癥狀。多數(shù)為多癥狀再發(fā)，均無中樞性低通氣，與文獻不符[4，9]。本研究抗LGI1抗體相關(guān)腦炎首次病程中出現(xiàn)漸進性雙下肢無力，肌電圖僅見右正中神經(jīng)損害表現(xiàn)，經(jīng)營養(yǎng)神經(jīng)及針對腦炎等治療后較前好轉(zhuǎn)。肢體癱瘓在AE中較少見，有報道稱抗NMDAR腦炎可累及腦干、小腦等，引起復視、共濟失調(diào)和肢體癱瘓等[3，10]，但抗LGI1抗體相關(guān)腦炎未見報道，考慮該患可能為自身免疫性腦炎相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶性損害。與抗NMDAR腦炎相比，另兩組患者頻繁抽搐多見，治療后往往有不同程度的記憶力減退、精神異常、認知能力下降、甚至死亡，預后相對較差，隨訪3例已死亡，其中2例死于肺癌，考慮預后較差與發(fā)病年齡大，合并腫瘤及基礎(chǔ)疾病多有關(guān)。

本研究中除2例未做外其余均有腦電圖異常?？筃MDAR腦炎首次及再發(fā)時主要為全腦或額、顳等局限性腦功能異常，1例于再發(fā)時顯示局灶性放電、部分性發(fā)作的特點。抗GABABR抗體相關(guān)腦炎及抗LGI1抗體相關(guān)腦炎首次及再發(fā)時主要表現(xiàn)為部分性發(fā)作的腦電圖特點，1例再發(fā)時表現(xiàn)為左顳不規(guī)則慢波。

抗NMDAR腦炎的頭MRI表現(xiàn)不特異，可僅有散在的皮質(zhì)、皮質(zhì)下點片狀FLAIR和T2高信號，部分可見邊緣系統(tǒng)病灶，也可超出邊緣系統(tǒng)范圍，少數(shù)伴有炎性脫髓鞘改變[10]，也可無異常。據(jù)報道稱該類患者頭MRI可有50%存在異常信號[11]，緩解期病灶可消失或減小，復發(fā)時可出現(xiàn)新的病灶[3]。本研究的17例抗NMDAR腦炎，頭MRI存在異常信號者占53%；8例頭MRI表現(xiàn)正常者中2例出現(xiàn)再發(fā)，提示頭MRI 陰性者可能易于再發(fā)。對于頭MRI陰性者，PET是重要的神經(jīng)影像學評價手段[3]，抗NMDAR腦炎急性期一般以雙側(cè)額葉與顳葉代謝增高、枕葉代謝減低為特征性改變。本研究中1例患者多次發(fā)病，首次影像學正常，第2次及第3次發(fā)病時伴有脫髓鞘樣多發(fā)異常信號，且第3次較前次部分病灶消失并于其他部位出現(xiàn)新病灶，伴有AQP4抗體陽性，考慮伴有類炎性脫髓鞘表現(xiàn)的更易復發(fā)，與文獻報道一致[8]?？笹ABABR抗體相關(guān)腦炎與抗LGI1抗體相關(guān)腦炎，頭MRI多數(shù)可見單側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)病灶，部分可見基底節(jié)區(qū)異常信號。本研究中兩類疾病的所有患者中，頭MRI分別有45%、68.4%的存在異常信號，分布于海馬、顳葉，額頂葉皮質(zhì)。4例再發(fā)患者中，首次發(fā)病時均存在海馬異常信號，其他部位包括額顳頂葉、島葉、丘腦。再發(fā)時3例原有病灶消失且其中1例于前次病灶的對側(cè)出現(xiàn)異常信號。本研究觀察到2例反復癥狀好轉(zhuǎn)-再發(fā)的抗LGI1抗體相關(guān)腦炎，診治過程中多次頭MRI檢查結(jié)果均不相同，關(guān)于頭MRI多次出現(xiàn)原有異常信號消失或于其他部位出現(xiàn)新病灶是否與疾病再發(fā)具有相關(guān)性，尚需進一步的觀察總結(jié)。

對于復發(fā)的治療尚無統(tǒng)一標準，一般遵循首次發(fā)病時的治療原則，主要為免疫治療，分為一線免疫治療、二線免疫治療和長程免疫治療。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換。關(guān)于糖皮質(zhì)激素及免疫球蛋白，療效確切并得到廣泛應用。本研究7例患者首次發(fā)病時應用一線免疫治療，均效果良好。抗NMDAR腦炎患者，4例應用丙球+地塞米松治療的患者中2例再發(fā)，對比8例丙球+甲強龍治療的患者中1例再發(fā)，提示可能地塞米松在減少此類疾病再發(fā)上，效果較甲強龍差。關(guān)于血漿置換術(shù)，NMDAR抗體主要在鞘內(nèi)合成，CSF抗體濃度常高于血清，且血清抗體可自行轉(zhuǎn)陰[12]，對于血清抗體陰性者，理論上血漿置換的療效有待于證實。對于此，一項前瞻性研究認為血漿置換術(shù)可有效治療抗NMDAR腦炎，且安全可行[13]。對于抗GABABR抗體相關(guān)腦炎及抗LGI1抗體相關(guān)腦炎，血漿置換的療效尚無更多證據(jù)支持。二線藥物包括利妥昔單抗與靜脈用環(huán)磷酰胺，用于一線治療效果不佳者。有研究者[14]提出使用二線免疫治療藥物可降低抗 NMDA 受體腦炎復發(fā)率，對于已經(jīng)復發(fā)者使用免疫抑制劑可以降低再次復發(fā)率。關(guān)于二線及長程免疫治療，國外應用較多，有研究者提出除首次輕癥且發(fā)現(xiàn)并切除畸胎瘤的患者，其他情況均有必要進行長程免疫治療[2，15]。國內(nèi)某些屬于超說明書用藥，且存在許多不良反應，尚需更多的臨床研究或病例報道。

目前認為AE(主要為抗NMDAR腦炎)復發(fā)的高危因素有腫瘤陰性、首次病情嚴重、免疫治療不規(guī)范、未應用二線免疫治療。本研究7例患者首次發(fā)病時均未發(fā)現(xiàn)腫瘤，支持AE復發(fā)可能與腫瘤陰性相關(guān)。2例抗GABABR抗體相關(guān)腦炎于再發(fā)或隨訪時發(fā)現(xiàn)肺癌，本研究中該組腫瘤陽性率為45.5%，均為肺部或縱隔腫瘤，強調(diào)該病與腫瘤的密切相關(guān)性，應定期篩查以早期治療。本研究中7例次應用足量丙球，但糖皮質(zhì)激素種類及用量不一，且4例存在緩解期激素應用不規(guī)范或激素應用總療程≤3.5 m，考慮激素對于復發(fā)的影響可能大于丙球，激素減量過快、用藥不規(guī)范、初始劑量相對小可能與復發(fā)有關(guān)。目前主張甲潑尼龍1000 mg靜脈滴注，逐漸減量，口服激素總療程為6 m左右。在減停激素的過程中需要評估腦炎的活動性，注意病情波動與復發(fā)。與該組其他患者相比，再發(fā)抗GABABR抗體相關(guān)腦炎首次發(fā)病時CSF中抗體水平較高，且1例需機械通氣(該組患者中需機械通氣者共2例)，考慮首次病情較重者可能易于復發(fā)。4例合并其他抗體陽性的抗GABABR抗體相關(guān)腦炎中2例再發(fā)，考慮多抗體陽性與再發(fā)具有相關(guān)性，尚需進一步觀察。

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