賈 瑞， 趙中華， 鄭 麒， 劉文虎

線粒體腦肌病是由線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)或核DNA缺陷(突變或缺失)導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常，從而引起線粒體呼吸鏈氧化磷酸化功能障礙為特點(diǎn)的一組遺傳性疾病。該病并不十分罕見，但其表現(xiàn)多樣，以腦、骨骼肌受累為主，也可出現(xiàn)聽神經(jīng)病、視神經(jīng)病、心肌病等表現(xiàn)，可表現(xiàn)為多種綜合征，臨床上容易出現(xiàn)誤診漏診，預(yù)后不佳。其中，線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征(MELAS綜合征)為最常見的綜合征。本文報(bào)道2例MELAS綜合征的病例并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，對(duì)該病的臨床特點(diǎn)、診斷要點(diǎn)進(jìn)行分析，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

例1：女性，27歲，農(nóng)民。因“頭痛伴視物不清1 m，言語不利伴右側(cè)肢體抖動(dòng)10余天”于2016年3月1日入院?；颊呒s1 m前突發(fā)頭痛伴惡心嘔吐，嘔出胃內(nèi)容物數(shù)次，伴視物不清，無頭暈，無言語不利，無肢體麻木無力，無意識(shí)障礙，無肢體抽搐，無發(fā)熱，癥狀持續(xù)存在，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮“腦炎”，進(jìn)一步至山東大學(xué)齊魯醫(yī)院就診，診斷考慮“線粒體腦肌病”，給予“左卡尼汀、B族維生素”等治療10余天，頭痛癥狀好轉(zhuǎn)出院，出院后口服“復(fù)合維生素B及維生素C”。10余天前患者出現(xiàn)言語不利，右側(cè)肢體活動(dòng)欠靈活，伴肢體抖動(dòng)，行走時(shí)步態(tài)欠穩(wěn)，逐漸加重，至我院就診收住院?；颊呒韧澳I積水”病史1 y，曾行手術(shù)治療。曾有“心動(dòng)過速”病史(不詳)。母親已故，死亡原因?yàn)椤熬€粒體腦肌病”，患者阿姨與母親有類似癥狀，已故。姐妹3人，姐姐有“癲癇”病史，24歲已故，妹妹目前體健?；颊咭鸦?，已育1女，體健。入院查體：體溫36.6 ℃，脈搏120 次/min，呼吸19 次/min，血壓117/73 mmHg。體型瘦小，身高140 cm，體重40 kg，神志清楚，精神差，言語不利，雙瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對(duì)光反應(yīng)靈敏，雙眼球活動(dòng)靈活，無眼震及凝視，雙眼右半側(cè)視野缺損，面紋對(duì)稱，伸舌居中。頸無抵抗，右側(cè)肢體抖動(dòng)，肌力約4級(jí)，肌張力偏高，左側(cè)肢體肌力5級(jí)，肌張力可，四肢腱反射()，雙側(cè)巴氏征(-)。感覺檢查未見明顯異常。右側(cè)指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)。心率120 次/min，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。入院后檢查血乳酸2.8 mmol/L，最小運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)后血乳酸3.4 mmol/L(正常值0.7～2.1 mmol/L)。頭部MRI提示腦質(zhì)內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)(左側(cè)大腦半球明顯且腦腫脹、有占位效應(yīng))伴腦萎縮，符合線粒體腦肌病MRI表現(xiàn)；頭部MRA提示左側(cè)大腦中動(dòng)脈細(xì)小分支較對(duì)側(cè)增多(見圖1)。腦電圖提示廣泛性異常腦電圖，背景為廣泛性慢波，以中、高波幅不規(guī)則δ和θ波，兩側(cè)欠對(duì)稱，雙側(cè)不穩(wěn)，未見癲癇波。左側(cè)肱二頭肌肌肉活檢病理(見圖2)提示肌纖維大小輕度不等，小纖維呈多邊形；部分肌纖維內(nèi)可見細(xì)小的空泡，有較多嗜堿性纖維；MGT染色可見數(shù)條RRFs(破碎紅纖維)。NADH染色可見較多肌纖維有肌膜下深染；SDH染色可見較多肌纖維有肌膜下深染，可見SSVs；COX染色可見大量酶活性缺失肌纖維，約占80%；S/C染色可見大量的藍(lán)纖；Ⅱ型肌纖維選擇性萎縮?；驒z測示3243A、3250T、3251A、3252A、3271T位點(diǎn)均未見突變。診斷：MELAS綜合征、竇性心動(dòng)過速。給予高蛋白、高碳水化合物、低脂飲食，并輔酶Q10、艾地苯醌、左卡尼汀、ATP、B族維生素等治療，患者住院17 d，病情好轉(zhuǎn)出院，出院時(shí)右側(cè)肢體無力好轉(zhuǎn)，言語不利改善，肢體抖動(dòng)消失。4月29日患者因“言語不利伴口角不自主抖動(dòng)1 d”再次入院。頭部MRI提示左側(cè)小腦半球、右側(cè)顳頂葉及左側(cè)顳、頂、枕葉可見多發(fā)斑片狀異常信號(hào)，T1WI為低信號(hào)，T2WI及T2flair呈高信號(hào)，DWI呈高信號(hào)影。左側(cè)側(cè)腦室后角擴(kuò)大。治療10余天好轉(zhuǎn)出院。5月23日患者因“左側(cè)肢體無力1 d”第3次入院，表現(xiàn)為左側(cè)肢體無力，不能站立行走，雙眼失明，耳聾，言語交流困難。頭部MRI檢查提示雙側(cè)顳頂枕葉見片狀稍長T1、長T2信號(hào)，T2flair呈高信號(hào)，DWI呈高信號(hào)，主要累及皮質(zhì)，以右側(cè)為著。腦內(nèi)異常信號(hào)呈新舊交替改變。住院治療14 d，癥狀好轉(zhuǎn)不明顯，后患者自動(dòng)出院。

例2：男性，16歲，學(xué)生，因“頭痛頭暈伴反應(yīng)遲鈍3 d”于2017年1月21日入院。患者約3 d前清晨突發(fā)頭痛頭暈，伴惡心嘔吐，呈非噴射性，嘔出胃內(nèi)容物，伴反應(yīng)遲鈍，對(duì)答困難，答非所問，自言自語，煩躁不安，雙下肢活動(dòng)不靈，需攙扶站立，后出現(xiàn)不語，測體溫37.8 ℃，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療后惡心嘔吐減輕，可言語，但仍反應(yīng)遲鈍，答非所問，至我院就診收住院。患者3 y前因“左側(cè)肢體無力伴間斷抽搐”就診于山東大學(xué)齊魯醫(yī)院及北京兒童醫(yī)院，當(dāng)時(shí)腦脊液乳酸為3.7 mmol/L(1.0～2.8 mmol/L)，基因檢查提示A3243G基因突變，突變比率為53.8%，診斷“MELAS綜合征”，長期口服“左卡尼汀、維生素B1、B2、B6、輔酶Q10”，不規(guī)律服用“左乙拉西坦”，每月發(fā)作1次發(fā)作性口角抽搐，正常上學(xué)，成績較差。獨(dú)子，父母體健，母親身體瘦小，家族中無類似患者。查體：體溫37.4 ℃，脈搏98 次/min，呼吸22 次/min，血壓113/66 mmHg。身材瘦小，身高141 cm，體重34 kg，意識(shí)清楚，反應(yīng)遲鈍，對(duì)答困難，記憶力、計(jì)算力及定向力減退，言語流利，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對(duì)光反射靈敏，雙眼各向運(yùn)動(dòng)尚可，無凝視及眼震，面紋對(duì)稱，伸舌居中。頸無抵抗，四肢肌力5級(jí)，肌張力可，腱反射()，雙側(cè)Babinski征(-)，感覺及共濟(jì)運(yùn)動(dòng)查體不配合，雙側(cè)克氏征(-)。頭部MR示(見圖1 2A～2C)：左側(cè)顳枕頂葉異常信號(hào)，右側(cè)側(cè)腦室后角擴(kuò)大，符合線粒體腦肌病病變特點(diǎn)。腰穿檢查：腦脊液壓力185 mmH2O，常規(guī)、生化正常。診斷：MELAS綜合征。給予左卡尼汀、維生素B1、B2、B6、輔酶Q10、艾地苯醌、阿昔洛韋、甘露醇、左乙拉西坦等治療?；颊呷朐汉蟪霈F(xiàn)發(fā)作性咂嘴樣動(dòng)作，每次持續(xù)數(shù)分鐘，無肢體抽搐，對(duì)發(fā)作情況不能回憶，行視頻腦電圖提示異常青少年腦電圖，背景異常(左側(cè)前頭區(qū)為主的慢波活動(dòng)、腦電活動(dòng)減低)，左側(cè)前頭區(qū)為主棘波、棘慢波、尖波慢性發(fā)放?；颊甙Y狀加重，出現(xiàn)視物不清，右側(cè)肢體無力，不能持物、不能站立，查體右側(cè)肢體肌力3級(jí)，右側(cè)巴氏征(+)。治療20余天出院，出院時(shí)患者病情有改善好轉(zhuǎn)，視力略好轉(zhuǎn)，能簡單對(duì)答，右側(cè)肢體無力改善，不自主咂嘴動(dòng)作未再發(fā)作。

圖1 1A、1B為例1患者第一次住院頭部MRI表現(xiàn)，左側(cè)顳枕葉DWI高信號(hào)，T2Flair高信號(hào)(白色箭頭所示)，1C為頭部MRA示左側(cè)大腦中動(dòng)脈細(xì)小分支較對(duì)側(cè)增多；1D、1E為例1患者第二次住院頭部MRI，DWI提示雙側(cè)顳葉高信號(hào)，右側(cè)信號(hào)更高，雙側(cè)顳葉T2Flair高信號(hào)(白色箭頭所示)，新舊病灶同時(shí)存在；1F、1G為例1患者第三次住院頭部MRI，DWI提示右側(cè)顳枕葉高信號(hào)，花邊樣表現(xiàn)，雙側(cè)枕葉T2Flair高信號(hào)(白色箭頭所示)，新舊病灶同時(shí)存在。2A、2B、2C患者為例2患者第二次發(fā)病頭部MRI，示左側(cè)顳枕葉DWI高信號(hào)，T2及T2Flair高信號(hào)(白色箭頭示)，右側(cè)枕葉萎縮，右側(cè)側(cè)腦室后角擴(kuò)大

圖2 例1患者的肌肉活檢病理，上圖為MGT染色可見RRFs(不整紅纖維)(黑色箭頭示)，下圖為COX染色可見大量酶活性缺失的肌纖維

2 討 論

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥及卒中樣發(fā)作(MELAS綜合征)為母系遺傳疾病，也存在散發(fā)病例，男女比例為1.44∶1，發(fā)病年齡多數(shù)在2～31歲之間，發(fā)病高峰8～12歲，極少在40歲以后發(fā)病[1]。該病臨床表現(xiàn)多樣，張哲等[2]報(bào)道了國內(nèi)目前最大樣本量190例的MELAS綜合征，并進(jìn)行了臨床特點(diǎn)分析，得出神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)頻率依次為癲癇發(fā)作、智能發(fā)育遲滯或癡呆、頭痛、偏盲或皮質(zhì)盲、運(yùn)動(dòng)不耐受、偏癱或偏身麻木、感音神經(jīng)性耳聾、各種類型的失語、精神行為異常、眼外肌癱瘓；而非神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括多毛、嘔吐、發(fā)熱、身材矮小、腎臟損害等。該文第1例患者有家族史，母親確診為線粒體腦肌病，阿姨、姐姐未明確診斷，但均出現(xiàn)反復(fù)癲癇發(fā)作，肢體癱瘓，最終死亡。該患者體型瘦小，臨床表現(xiàn)為頭痛伴惡心嘔吐、偏盲及皮質(zhì)盲、運(yùn)動(dòng)不耐受、偏癱、神經(jīng)性耳聾、運(yùn)動(dòng)性失語、腎臟損害、心律失常。第2例患者家族中無類似患者，但母親身型瘦小，其臨床主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、頭痛伴惡心嘔吐，偏盲、偏癱、癡呆、言語障礙、生長發(fā)育落后。由于MELAS臨床表現(xiàn)多樣，且某一種臨床表現(xiàn)常不單獨(dú)存在，應(yīng)注意進(jìn)行識(shí)別。

MELAS綜合征的診斷需要在生化、病理和基因方面發(fā)現(xiàn)存在線粒體結(jié)構(gòu)、分子和功能的異常。在生化指標(biāo)檢查方面，常檢測血和腦脊液乳酸水平，因?yàn)镸ELAS綜合征患者線粒體功能障礙導(dǎo)致無氧酵解增強(qiáng)，乳酸產(chǎn)生增多。但是因血乳酸水平受多種因素影響，如運(yùn)動(dòng)、缺氧、樣品采集及存放不當(dāng)?shù)染赡芤鹑樗嵩龈?，容易?dǎo)致假陽性[3]。臨床上也常采用乳酸和丙酮酸最小運(yùn)動(dòng)量試驗(yàn)來反映線粒體功能，但目前仍無統(tǒng)一的運(yùn)動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)，且其他線粒體受累的疾病也可能出現(xiàn)陽性，可能有假陽性結(jié)果[3]。有研究認(rèn)為只有在乳酸/丙酮酸比值升高到一定程度時(shí)才有意義[4]。臨床上也可發(fā)現(xiàn)線粒體呼吸鏈復(fù)合酶活性降低。在病理檢查方面，腦組織活檢可表現(xiàn)為海綿樣改變，神經(jīng)元變性丟失，灶性壞死或廣泛層性壞死、星形細(xì)胞增生、脫髓鞘或礦物質(zhì)沉積。MELAS患者可見顳頂枕葉皮質(zhì)多灶性軟化灶(見圖2)，腦皮質(zhì)萎縮和基底節(jié)鈣化，顱內(nèi)多灶性壞死伴小血管增生和星形細(xì)胞增多，灶性或?qū)訝詈＞d樣改變。肌肉活檢病理觀察到不整紅纖維(RRF)、細(xì)胞色素氧化酶(COX)染色缺失、琥珀酸脫氫酶(SDH)染色強(qiáng)反應(yīng)性血管(strong SDH-reactive blood vessel，SSV)以及電鏡下的異常線粒體[5]。其中，RRF的診斷價(jià)值最大。然而，RRF和COX缺失并非線粒體腦肌病的特征性表現(xiàn)，其他疾病如強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良、包涵體肌炎患者及50歲以上的健康老年人也可能出現(xiàn)。另一方面，活檢未發(fā)現(xiàn)RRF也不能排除線粒體腦肌病，因mtDNA突變的異質(zhì)性，腦和肌肉的受累程度可能具有不一致性，這就需要進(jìn)行mtDNA突變位點(diǎn)的分析，即進(jìn)行基因檢測[6]?；驒z測需要發(fā)現(xiàn)mtDNA的缺陷情況，主要為點(diǎn)突變和片段缺失，研究發(fā)現(xiàn)80%的為A3243G的點(diǎn)突變，10%為T3271C突變[7]，張哲等[2]報(bào)道5%為A13513G的突變，若熱點(diǎn)突變檢測陰性，也不能排除線粒體腦肌病，需進(jìn)一步尋找非熱點(diǎn)mtDNA突變或核DNA的突變。本文報(bào)道的第一例患者血乳酸水平增高，最小運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)后血乳酸水平繼續(xù)增高，肌肉活檢見RRF、SSV、COX酶缺失，基因檢測3243A、3250T、3251A、3252A、3271T位點(diǎn)均未見基因突變。第二例患者腦脊液乳酸水平增高，未行肌肉活檢，行基因檢測A3243G基因突變，突變比率為53.8%。2例患者的相關(guān)檢查支持MELAS的診斷。

影像學(xué)檢查對(duì)MELAS的診斷也至關(guān)重要。因MELAS為卒中樣發(fā)作，頭部MRI表現(xiàn)可出現(xiàn)類似急性腦梗死表現(xiàn)，多累及大腦半球，以頂枕顳葉為主，少數(shù)累及基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干、小腦及額葉，一般局限在皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)，深部白質(zhì)較少受累，但不符合腦血管分布。其特點(diǎn)是病灶較大，呈長T1、長T2信號(hào)，急性期DWI高信號(hào)，邊緣不清，水腫不明顯，無占位效應(yīng)，多腦回樣或花邊樣表現(xiàn)，預(yù)后相對(duì)良好，無明顯肢體癱瘓等后遺癥，緩解期病灶變小，并伴有腦部萎縮。多次發(fā)病患者在同一部位可出現(xiàn)新舊病灶反復(fù)交替，或其他部位出現(xiàn)新病灶，先前的卒中樣病灶可以消失，但腦萎縮情況逐漸加重[8，9]。磁共振血管造影(MRA)無明顯血管狹窄。PWI急性期出現(xiàn)灌注增高，慢性期灌注正常或減低[10]。MRS檢查也常應(yīng)用在MELAS患者中，表現(xiàn)為腦內(nèi)卒中區(qū)域典型代謝物改變，包括極度升高的乳酸Lac和降低的NAA，這些腦內(nèi)代謝產(chǎn)物的改變表明了能量代謝的損傷[9]。該文2例患者頭部MRI表現(xiàn)符合上述特點(diǎn)，第一例患者癥狀反復(fù)發(fā)作，頭部MRI表現(xiàn)存在新舊病灶交替的情況，第二例患者既往陳舊病灶出現(xiàn)腦萎縮情況。

由于MELAS綜合征無特效治療，年齡越早發(fā)病、臨床癥狀越多、發(fā)病次數(shù)越多，預(yù)后越差，因此，早期診斷、早期干預(yù)尤為重要，有可能改善患者預(yù)后。但MELAS綜合征臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，早期診斷困難，容易出現(xiàn)誤診漏診，這就要求臨床醫(yī)師在掌握其臨床特點(diǎn)基礎(chǔ)上，學(xué)會(huì)借助相關(guān)的輔助檢查，尤其是肌肉活檢和基因檢測來明確診斷。

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