李艾帆， 楊改清， 姜曉蕊， 燕 燕， 袁樹華

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disease，NMOSD)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，多與結(jié)締組織病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病共存[1]，臨床癥狀的不典型常給診斷帶來困難，若能及時診治，效果較為理想?，F(xiàn)將我科近期診治的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病合并自身免疫性疾病2例，結(jié)合相關(guān)文獻總結(jié)報道如下。

1 臨床資料

病例1，女，54歲，農(nóng)民，以“胸背部感覺異常20 d，四肢無力7 d”為主訴于2016年11月4日入院。入院前20 d患者無誘因出現(xiàn)右上肢發(fā)癢、疼痛，癥狀逐漸波及前胸后背，皮膚表面無皮疹、紅腫及破潰，在當?shù)匕雌つw病治療(具體不詳)無效果，1 w前病情繼續(xù)發(fā)展，出現(xiàn)下腹部及雙下肢麻木、感覺異常，并出現(xiàn)右下肢無力，可站立，行走困難，癥狀漸加重，發(fā)展至四肢無力，上肢可抬舉，持物不牢，下肢不能站立行走，右側(cè)較重，無晨輕暮重，無發(fā)熱，無頭暈、頭痛，無視物模糊、視物成雙，無四肢抽搐，無言語不清及意識障礙，無大小便障礙，門診以“四肢無力查因”收入院。病來神志清，精神差，睡眠、進食可，大小便正常。既往體健，無高血壓、糖尿病及感染病史。家族史：1子患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡。入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏93次/min，呼吸19次/min，血壓145/88 mmHg，心肺聽診無異常，雙下肢無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清，語利，顱神經(jīng)檢查正常，右下肢肌力2級，右上肢肌力4+級，左上肢肌力5-級，左下肢4+級，肌張力正常，雙側(cè)腱反射活躍()，雙側(cè)肢體病理征陽性，左側(cè)霍夫曼征陽性，右側(cè)指鼻試驗欠穩(wěn)準，T2以下淺感覺減退，深感覺正常，腦膜刺激征陰性。輔助檢查：頸胸髓MRI：延髓、C2-T5平面脊髓異常信號(見圖1)；頸椎退行性改變并C4/5、C5/6、C6/7椎間盤突出。頭部MRI示延髓異常信號，考慮非腫瘤性病變，炎性脫髓鞘病變可能性大。心電圖示下壁心肌呈缺血型改變。胸部CT：左肺上葉陳舊病灶。肌電圖示左上肢尺神經(jīng)及雙下肢H反射傳導異常；雙側(cè)聽覺傳導通路未見明顯異常；雙側(cè)視神經(jīng)傳導通路異常；右下肢深感覺傳導通路異常。腦脊液：外觀清亮，壓力160 mmH2O，pandy試驗(+)，蛋白 39 mg/dL，AQP4結(jié)果陽性，寡克隆區(qū)帶陰性，QAIb升高(提示血腦屏障破壞)。血常規(guī)示白細胞 10.48×109/L，中性細胞比率 83.30 %，血脂、肝腎功能、血糖、甲功三項、傳染病篩查、凝血功能、腫瘤篩查均正常。抗核抗體譜：抗SS-A抗體(陽性)、抗Ro-52抗體(陽性)、抗SS-B抗體(陽性)、核糖體p蛋白(陽性)。該患者沒有感染、腫瘤及代謝性疾病，臨床診斷：視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡。給予丙種球蛋白0.4 g/kg·d，連用5 d，甲潑尼龍沖擊治療12 d后，改為強的松80 mg口服，每2 w減5 mg逐漸減量，免疫抑制劑環(huán)磷酰胺0.4 g，治療1 m出院時患者四肢無力好轉(zhuǎn)，能下床活動，感覺障礙平面下降，6 m后復診，患者四肢肌力進一步好轉(zhuǎn)，生活可以自理，感覺障礙仍存在，較前好轉(zhuǎn)，復查頸胸MRI較前明顯好轉(zhuǎn)(見圖2)。

病例2，女，38歲，以“四肢麻木1 w余，加重2 d余”為主訴，于2017年2月3日收入院。入院前1 w患者無誘因出現(xiàn)四肢麻木不適，呈進行性加重，無視物不清，無發(fā)熱，咳嗽、腹瀉，無肢體無力，無復視，無惡心、嘔吐，無頭暈、頭痛，無言語不清及意識障礙，無四肢抽搐，入院前2 d四肢麻木加重，伴右側(cè)肢體無力，持續(xù)不能緩解，遂至我院門診以“(1)脊髓病變；(2)吉蘭-巴雷？”收入我科。病來神志清，精神差，進食、睡眠可，大、小便正常，體重無明顯變化，既往體健，無高血壓病、糖尿病、冠心病病史，無藥物過敏史。入院查體：體溫36.0 ℃，脈搏72次/min，呼吸18次/min，血壓130/90 mmHg，心肺聽診無異常，雙下肢無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識清，言語流利，顱神經(jīng)檢查正常，四肢肌力5級，肌張力正常，雙側(cè)腱反射()，雙側(cè)病理征陰性，閉目難立征陰性，深淺感覺減退，腦膜刺激征陰性。輔助檢查：頸胸MRI示：C1-T1椎體水平異常信號(見圖3)，考慮脊髓病變；頸4/5、5/6、6/7椎間盤突出，頸椎病?？购丝贵w譜：抗SS-A抗體(+)，抗Ro-52抗體(+)，抗SS-B抗體(+)，抗核小體抗體(+)。心電圖示：竇性心律，下壁心肌呈缺血型改變；胸部DR示：心肺

圖1 治療前T2序列

圖2 治療后6 mT2序列

圖3 治療前T2序列

圖4 治療后1 m T2序列

膈未見明顯異常。葉酸 4.89 ng/ml減低，紅細胞 3.62×1012/L，血紅蛋白 110.00 g/L，電解質(zhì)、肝 腎功能、血糖、尿常規(guī)、傳染病篩查、甲功三項、血栓六項及心肌酶譜均正常。腰穿腦脊液壓力145 mmH2O，蛋白 52 mg/dL，pandy試驗 陽性(+)，細胞數(shù)正常。AQP4、寡克隆區(qū)帶檢查均為陽性，補體C3 0.527 g/L，補體C4 0.099 g/L，免疫球蛋白A 4.9 g/L，免疫球蛋白G 33.0 g/L，補體C1q 250 mg/L，根據(jù)患者的臨床癥狀、脊髓MRI改變、免疫學檢查，支持診斷為視神經(jīng)脊髓譜系疾病合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡。治療：應用激素沖擊12 d后，改為醋酸潑尼松片 80 mg 口服，每14 d減量5 mg，治療1 m，四肢麻木癥狀基本消失，復查頸MRI：脊髓內(nèi)病變減輕(見圖4)，激素緩慢減量，病情穩(wěn)定出院。

2 討 論

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是指雙側(cè)視神經(jīng)炎和脊髓炎在短期內(nèi)相繼發(fā)生的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，最早于1984年由Devic提出。近年來有些學者認為，MNO應獨立于經(jīng)典的MS，但對于MNO是獨特的脫髓鞘疾病還是MS的一個亞型一直存在爭議。隨著影像學和神經(jīng)免疫學的發(fā)展，較多的學者認為兩者在臨床、影像、實驗室指標等方面有諸多不同。2007年Wingerchuk[2]提出了視神經(jīng)譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disease，NMOSD)的概念，特指一組在發(fā)病機制與視神經(jīng)脊髓炎相近，又與視神經(jīng)脊髓炎不同的一種疾病，其臨床癥狀不典型，識別相對困難。2015年國際NMOSD診斷標準[3]，在NMOSD診斷中提出血清或腦脊液AQP-4-Ab陽性為主要的診斷依據(jù)，并將NMOSD分為AQP4抗體陽性和AQP4抗體陰性二大類。

AQP4-IgG陽性NMOSD診斷標準[4]：(1)必須具備一項核心臨床特征；(2)免疫學指標：AQP4抗體陽性；(3)排除其他診斷。AQP4-IgG陰性或未檢測的NMOSD診斷標準[4]：(1)臨床診斷條件：①至少有兩項核心臨床特征，其中視神經(jīng)炎為必備條件，同時具備急性脊髓炎或延髓最后區(qū)綜合征；②空間多發(fā)；③符合MRI附加條件。(2)AQP4抗體陰性或無條件檢測或未檢測；(3)排除其他診斷。核心臨床特征主要包括：視神經(jīng)炎(伴有或不伴視力下降、視覺誘發(fā)電位異常)；急性長節(jié)段脊髓炎(不完全性橫斷性脊髓炎)；最后區(qū)綜合征，發(fā)作性或頑固性呃逆、惡心嘔吐；其他腦干綜合征；睡眠障礙；間腦綜合征等。

AQP4抗體陰性或未檢測的NMOSD的MRI附加條件：腦MRI正?；騼H有非特異性白質(zhì)病變；(1)視神經(jīng)MRI長T2信號或增強的T1信號大于1/2視神經(jīng)長度，或病變累及視交叉。(2)急性脊髓炎，脊髓病變大于三個連續(xù)椎體節(jié)段，如果患者有脊髓炎病史，其MRI檢查發(fā)現(xiàn)相應脊髓萎縮大于3個連續(xù)椎體節(jié)段。(3)最后區(qū)綜合征：延髓背側(cè)/最后區(qū)病變。(4)急性腦干綜合征：腦干室管膜周圍病變。

NMO-IgG是視神經(jīng)和脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病的特異性抗體，NMO-IgG的靶抗原是AQP-4-Ab。AQP-4-Ab對NMO診斷的敏感性為73%，特異性為91%，已作為NMO特異性抗體納入NMO的診斷標準中[5]。有研究顯示，AQP-4-Ab陽性僅見于視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)患者以及SLE/SS合并NMOSD患者中，表明兩者均為自身免疫性疾病，可以合并存在，而AQP-4抗體檢測有助于兩者的鑒別診斷[6]。本文中的兩例患者均為中年女性(其中1例有家族史，其兒子為系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者)，急性起病，臨床癥狀為肢體麻木無力、感覺異常(發(fā)癢)、尿便障礙等脊髓受損表現(xiàn)，無視力改變，頸胸腰段MRI 檢查發(fā)現(xiàn)超過三個連續(xù)脊髓節(jié)段的異常信號，血清和腦脊液抗水通道蛋白4(AQP-4 )抗體陽性，支持視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種累及全身多臟器的自身免疫性的結(jié)締組織病，主要累及皮膚粘膜、腎臟、骨骼肌肉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，血清中可以檢測到多種自身抗體。SLE患者中脊髓炎發(fā)病率估計在1%～3%[7]，多在急性期或終末期出現(xiàn)，少數(shù)也可以作為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為脊髓炎或腦炎，Birnbaum等[8]將SLE伴發(fā)的脊髓炎分為灰質(zhì)型和白質(zhì)型，白質(zhì)型大多開始癥狀較輕，病程易復發(fā)，緩慢進展，首發(fā)時肌力輕度下降，在非活動期或低活動期出現(xiàn)，腦脊液檢查炎性反應不明顯，MRI檢查在T2像可發(fā)現(xiàn)異常信號，治療效果相對較好。

視神經(jīng)譜系疾病與系統(tǒng)性紅斑狼瘡均為自身免疫性疾病，兩者常共存，推測一些潛在的機制可以解釋NMOSD和SLE的結(jié)合：遺傳和(或)環(huán)境因素可能使患者易獲得自身免疫性疾病。系統(tǒng)性紅斑狼瘡可以使NMOSD的某些發(fā)病機制易化，炎癥機制損害血腦屏障，使AQP4抗體易于通過受損的血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而產(chǎn)生免疫反應。一些系統(tǒng)性風濕性疾病可以導致一些常見的免疫病理學改變，如血管病變[7]。

一些系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者癥狀輕、起病隱匿、臨床表現(xiàn)不典型，甚至在其他疾病的診治中發(fā)現(xiàn)。本文兩例患者均以脊髓炎表現(xiàn)起病，無典型的狼瘡癥狀，但抗SS-A抗體，抗Ro-52抗體，抗SS-B抗體，抗核小體抗體均為陽性，診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡成立。所以在臨床工作中，對疑似視神經(jīng)脊髓譜系疾病的患者，即使沒有SLE的臨床表現(xiàn)和體征，臨床醫(yī)生也應考慮是否合并其他自身免疫性疾病，進一步完善免疫相關(guān)檢查，以明確患者是否存在自身免疫性疾病。關(guān)于視神經(jīng)脊髓譜系疾病與系統(tǒng)性紅斑狼瘡是相互疊加還是獨立疾病，目前學界觀點不一，但較多觀點認為：對于AQP4抗體陽性伴發(fā)視神經(jīng)炎、長節(jié)段橫貫脊髓炎或脊髓受累的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，應該按照視神經(jīng)脊髓炎的診治指南給予治療[9]。本文兩例患者在明確診斷后及時給予激素沖擊或免疫治療，癥狀體征明顯減輕，復查脊髓MRI顯示病灶明顯縮小，治療效果顯著。

隨著免疫學的發(fā)展，自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷越來越規(guī)范，而視神經(jīng)譜系疾病并非神經(jīng)內(nèi)科常見病，合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡在臨床上也相對罕見。在臨床工作中，對懷疑視神經(jīng)譜系疾病的患者在詳細詢問病史、仔細查體的前提下，應盡可能完善抗核抗體譜等風濕免疫指標，篩查自身免疫性疾病；反之，如果自身免疫病患者出現(xiàn)視力改變或肢體麻無力等脊髓癥狀時，也要及時檢查影像學如頭部和(或)脊髓MRI、視覺誘發(fā)電位等，了解是否合并NMOSD，減少漏診、誤診。由于自身免疫性疾病有反復發(fā)作的傾向，診治不當將會對患者本人及其家庭造成很大的負擔，因此提高臨床醫(yī)生對該病的認識，有助于早期診斷和治療，并對預防疾病的復發(fā)有積極的作用。

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