石寶洋， 靳 航綜述， 楊 弋審校

腦卒中已躍升至人類的第二大死亡原因，其高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率以及高復(fù)發(fā)率給家庭、社會(huì)及國(guó)家?guī)?lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。70%～80%的腦卒中為缺血性腦卒中?！皶r(shí)間就是大腦”的治療觀念已得到大多數(shù)學(xué)者的認(rèn)可，因此早期治療、盡早開(kāi)通梗死相關(guān)血管是缺血性腦卒中超急性期的最重要治療原則，阿替普酶靜脈溶栓治療是臨床上治療急性缺血性腦卒中的里程碑，它為早期開(kāi)通梗死相關(guān)血管提供了可能，在其被批準(zhǔn)用于急性缺血性腦卒中臨床治療20余年里，在急性缺血性腦卒中治療中發(fā)揮了不可替代的作用。被國(guó)內(nèi)外眾多臨床指南高級(jí)別推薦。但隨著其長(zhǎng)期、廣泛運(yùn)用，不可避免地帶來(lái)了帶來(lái)了一些并發(fā)癥，個(gè)別并發(fā)癥甚至影響患者的康復(fù)及預(yù)后。熟知各種并發(fā)癥及其危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、預(yù)防與治療等對(duì)預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生、盡早識(shí)別并及時(shí)處理、降低并發(fā)癥給患者帶來(lái)的危害等至關(guān)重要。因此本文將急性缺血性腦卒中阿替普酶靜脈溶栓相關(guān)并發(fā)癥綜述如下。

1 過(guò)敏反應(yīng)

阿替普酶治療急性心肌梗死的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率約為0.02%，然而，在急性腦梗死阿替普酶靜脈溶栓中，過(guò)敏反應(yīng)相對(duì)更為常見(jiàn)，其發(fā)生率為0.89%～5.88%[1～4]。1997年，Pancioli等[5]第一次報(bào)道了1例急性腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓后癱瘓側(cè)口咽及舌部水腫的病例，病情迅速進(jìn)展，1 h后雙側(cè)舌咽部水腫，口舌部水腫甚至占據(jù)整個(gè)口腔，造成上呼吸道梗阻。有學(xué)者回顧性分析了105例接受阿替普酶靜脈溶栓的患者，其中有2例患者(1.9%)出現(xiàn)了過(guò)敏反應(yīng)。除舌咽部血管性水腫之外，尚有文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)敏患者表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹、竇性心動(dòng)過(guò)速、支氣管痙攣、低血壓、休克等。

Hill等[3]前瞻性地研究了1996～2001年期間176例接受阿替普酶靜脈溶栓的患者，分別于給藥后45 min、60 min、75 min及24 h仔細(xì)檢查患者口、唇及咽部，結(jié)果顯示，9例患者(5.1%)發(fā)生舌咽部血管性水腫，溶栓前服用ACEI類藥物史可增加舌咽部血管性水腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)13.6)，CT上顯示島葉或額葉梗死灶也是舌咽部血管性水腫的危險(xiǎn)因素(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) 9.1)。然而，Pinho等的研究表明女性及既往服用ACEI類藥物是舌咽部血管性水腫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而溶栓前CT上顯示的島葉早期梗死征象與舌咽部血管性水腫無(wú)顯著關(guān)系。

一旦發(fā)現(xiàn)過(guò)敏現(xiàn)象，特別是出現(xiàn)致命性過(guò)敏反應(yīng)如喉頭水腫、低血壓、休克等，應(yīng)立即終止阿替普酶輸注，監(jiān)測(cè)生命體征及過(guò)敏癥狀的動(dòng)態(tài)變化，并可根據(jù)病情適當(dāng)運(yùn)用抗組胺藥物、糖皮質(zhì)激素、腎上腺素等，必要時(shí)采取相應(yīng)生命支持技術(shù)。

2 出 血

2.1 顱內(nèi)出血 溶栓后出血轉(zhuǎn)化(hemorrhage transformation，HT)一般指缺血性腦卒中經(jīng)溶栓治療后出現(xiàn)的顱內(nèi)出血性病變。根據(jù)出血轉(zhuǎn)化在CT上位置及占位效應(yīng)的不同將其分為如下類型：如圖1所示：(1)出血性梗死1型(hemorrhagic infraction 1，HI1)：梗死邊緣的小斑點(diǎn)狀出血灶；(2)出血性梗死2型(hemorrhagic infraction 2，HI2)：梗死區(qū)域內(nèi)部融合成片的出血，但無(wú)占位效應(yīng)；(3)腦實(shí)質(zhì)出血1型(parenchymal hemorrhage 1，PH1)：血腫體積≤梗死體積30%，伴輕微占位效應(yīng)；(4)腦實(shí)質(zhì)出血2型(parenchymal hemorrhage 2，PH2)：血腫體積>梗死體積30%，伴明顯占位效應(yīng)。根據(jù)有無(wú)神經(jīng)功能減退可分為癥狀性顱內(nèi)出血(symptomatic intracranial hemorrhage，sICH)和非癥狀性顱內(nèi)出血(asymptomatic intracranial hemorrhage，aICH)。sICH是指伴有神經(jīng)功能減退的HT，其在不同臨床研究中的具體定義見(jiàn)表1。一項(xiàng)研究分別分析了腦實(shí)質(zhì)型顱內(nèi)出血，NINDS、 ECASSⅡ和SITS-MOST研究定義的sICH，結(jié)果表明，ECASSⅡ和SITS-MOST這兩個(gè)研究中定義的sICH能更好地識(shí)別與不良預(yù)后相關(guān)的sICH。

A：HI1；B：HI2；C：PH1；D：PH2

不同的定義、特定的研究人群及研究方案的差異等，使不同研究中sICH的發(fā)生率差異很大，數(shù)據(jù)顯示，其發(fā)生率波動(dòng)在1.7%～8.8%之間[6～9]，是導(dǎo)致患者神經(jīng)功能惡化甚至死亡的主要原因。在NINDS研究[6]中，阿替普酶靜脈溶栓后sICH的發(fā)生率為6.4%，而對(duì)照組為0.6%；與對(duì)照組相比，阿替普酶組能提高患者約30%的良好預(yù)后率，且3 m后的死亡率低于對(duì)照組(17% vs 21%，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異)。這一研究結(jié)果促成了美國(guó)食品與藥物管理局批準(zhǔn)阿替普酶用于治療急性缺血性腦卒中。ECASSⅡ研究[7]發(fā)現(xiàn)，阿替普酶組與對(duì)照組相比，兩組3 m后mRS評(píng)分在0～2分的比例分別為54.3%、46%(P=0.024)，兩組sICH的發(fā)生率分別為8.8%和3.4%，兩組之間的死亡率無(wú)顯著差異。關(guān)于溶栓后sICH發(fā)生率及死亡率的研究結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 不同臨床研究中sICH的定義

*PH2型腦出血即腦實(shí)質(zhì)出血2型：血腫體積>梗死體積30%，伴明顯占位效應(yīng)

表2 不同臨床研究的基本信息、sICH率、死亡率

a：NINDS中sICH的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即36 h內(nèi)的伴有臨床上任何可疑的腦出血癥狀或任何程度的神經(jīng)功能減退的CT提示的腦出血；b：ECASSⅡ中sICH的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即靜脈溶栓7 d內(nèi)出現(xiàn)的伴有NIHSS評(píng)分增加≥4分的CT顯示的顱內(nèi)出血；c：ATLANTIS中sICH的診斷標(biāo)準(zhǔn)未明確給出；d：DEFUSE中sICH的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即靜脈溶栓36 h內(nèi)出現(xiàn)的且同時(shí)NIHSS評(píng)分增加≥2分的CT/MR顯示的顱內(nèi)出血；e：STARS中sICH的診斷標(biāo)準(zhǔn)未明確給出；f：CASES中sICH的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即24 h之內(nèi)出現(xiàn)的伴有任何程度神經(jīng)功能減退的顱內(nèi)出血；g：EPITHET中sICH采用SITS-MOST的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即36 h內(nèi)出現(xiàn)的且同時(shí)NIHSS評(píng)分增加≥4分的PH2型顱內(nèi)出血；h：GWTG中sICH的診斷標(biāo)準(zhǔn)未明確給出；i：90 d后的死亡率；j：30 d后的死亡率；k：住院期間的死亡率

Mokin等[17]回顧性分析了接受靜脈溶栓的267例患者，發(fā)現(xiàn)17例(6.3%)患者出現(xiàn)了sICH，從注射阿替普酶至診斷sICH的中位數(shù)時(shí)間是5 h 28 min(最短1 h 26 min，最長(zhǎng)23 h 24 min)；另有一項(xiàng)研究[18]表明大部分sICH發(fā)生在靜脈溶栓后24 h之內(nèi)，10%～15%的sICH可發(fā)生于24 h之后。因此，靜脈溶栓后，特別是24 h內(nèi)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者神經(jīng)功能及生命體征的變化。

識(shí)別sICH的危險(xiǎn)因素能為評(píng)估患者溶栓風(fēng)險(xiǎn)提供科學(xué)的依據(jù)，有助于探索sICH發(fā)生的潛在機(jī)制，能為降低sICH發(fā)生提供相應(yīng)治療措施，還可以為后續(xù)相關(guān)試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供思路。Whiteley等[19]分析了55個(gè)研究共計(jì)65264例急性腦梗死患者的43個(gè)變量，結(jié)果表明高齡、卒中嚴(yán)重程度、高血糖是sICH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中心房纖顫病史、心力衰竭病史、腎功能不全病史、既往服用抗血小板藥物、腦白質(zhì)疏松、溶栓前CT顯示早期梗死征象增加約1倍的sICH發(fā)生率。多個(gè)研究表明年齡是sICH的預(yù)測(cè)因子[20，21]。在NINDS研究[21]中，基線NIHSS評(píng)分>20分的患者出現(xiàn)sICH的概率是NIHSS評(píng)分≤5分患者的11倍。既往有糖尿病病史或基線較高的血糖水平是sICH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22～24]。Gilligan等研究認(rèn)為基線高收縮壓是sICH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但另外一項(xiàng)研究表明高血壓僅在單因素分析中與sICH相關(guān)[23]。既往心臟病病史，尤其是心房纖顫及心力衰竭，是sICH的危險(xiǎn)因素[20，22，23]。有研究表明發(fā)病3～4.5 h接受靜脈溶栓的患者sICH的發(fā)生率顯著高于發(fā)病3 h之內(nèi)用藥者[25]。血小板計(jì)數(shù)偏低可能是sICH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23，24]。關(guān)于抗血小板藥物的應(yīng)用僅在單因素分析中與sICH相關(guān)[23]。多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，頭部CT平掃顯示早期梗死征象增加溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。Tsivgoulis等[26]發(fā)現(xiàn)溶栓前核磁顯示腦微出血是sICH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?；趕ICH 危險(xiǎn)因素的研究，臨床上有很多預(yù)測(cè)sICH的量表，量表主要內(nèi)容及其對(duì)sICH的預(yù)測(cè)價(jià)值見(jiàn)表3。

表3 各種預(yù)測(cè)sICH量表的內(nèi)容及預(yù)測(cè)價(jià)值

溶栓后出血轉(zhuǎn)化的治療原則大致同自發(fā)性腦出血，包括必要時(shí)的呼吸和循環(huán)支持，監(jiān)測(cè)生命體征及神經(jīng)功能缺損的動(dòng)態(tài)變化，臥床休息，避免劇烈運(yùn)動(dòng)及情緒激動(dòng)，控制血壓及顱內(nèi)壓，預(yù)防血腫擴(kuò)大以及并發(fā)癥的處理等。如患者有潛在的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，則應(yīng)立即停止溶栓治療并行頭CT檢查，如頭CT證實(shí)發(fā)生了顱內(nèi)出血，因阿替普酶的半衰期短，對(duì)凝血系統(tǒng)的影響較小，故大多數(shù)顱內(nèi)出血可經(jīng)停止溶栓、抗凝、抗血小板藥物等保守措施控制出血，少數(shù)未能得到有效控制者可輸注血制品，包括冷沉淀、新鮮冰凍血漿和血小板等，必要時(shí)采取外科手術(shù)治療。

2.2 其他部位出血 常見(jiàn)的其他部位出血包括口腔、鼻粘膜、胃腸道、泌尿道、注射部位等的出血，淺表部位的出血多在壓迫止血后即可得到控制；尚有文獻(xiàn)報(bào)道一些少見(jiàn)部位的出血，如硬膜外出血、脾臟破裂出血、甲狀腺出血、腹壁肌肉層血腫。因此靜脈溶栓后應(yīng)密切關(guān)注患者病情變化，監(jiān)測(cè)生命體征，定期復(fù)查血常規(guī)、凝血常規(guī)，早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)治療出血并發(fā)癥。

3 血栓栓塞性事件

急性心肌梗死后靜脈溶栓治療可造成潛在的血栓破碎并繼發(fā)其他系統(tǒng)或器官的栓塞，據(jù)此推測(cè)，急性腦梗死患者靜脈溶栓后也可出現(xiàn)類似現(xiàn)象。Garg等[27]報(bào)道了1例患者，在阿替普酶靜脈溶栓結(jié)束之后出現(xiàn)癱瘓對(duì)側(cè)肢體的無(wú)力，CTA發(fā)現(xiàn)相關(guān)責(zé)任血管閉塞，復(fù)查心臟彩超發(fā)現(xiàn)在溶栓過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的左心室血栓消失；另外有文獻(xiàn)報(bào)道2例患者靜脈溶栓后發(fā)生包括腎臟血管和腦血管在內(nèi)的多系統(tǒng)栓塞[28]。目前關(guān)于血栓栓塞的研究較少，有研究表明靜脈溶栓后血栓栓塞事件的發(fā)生與原有心臟血栓的破碎移位有關(guān)[29]，但Derex等的研究未證實(shí)兩者之間的關(guān)系[30]。

4 癲 癇

Rodan等[31]報(bào)道了3例既往無(wú)癲癇病史的重癥卒中患者在阿替普酶靜脈溶栓過(guò)程中出現(xiàn)癲癇發(fā)作，Hafeez等[32]報(bào)道了1例患者在靜脈滴注阿替普酶20 min時(shí)出現(xiàn)癲癇的病例，同時(shí)，有研究表明缺血性卒中48 h內(nèi)約有2%的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作。靜脈溶栓后癲癇的發(fā)生與阿替普酶的關(guān)系尚不明確。卒中靜脈溶栓后癲癇的可能機(jī)制有：(1)再灌注癲癇；(2)阿替普酶的某些特性所致；(3)溶栓過(guò)程中繼發(fā)皮質(zhì)梗死；(4)、卒中后癲癇，正巧發(fā)生在溶栓之后[31]。

5 小結(jié)與展望

雖然多數(shù)與阿替普酶靜脈溶栓的過(guò)敏反應(yīng)是輕微的，但仍有過(guò)敏性休克、舌咽部血管性水腫致上呼吸道梗阻等可能威脅生命安全的過(guò)敏反應(yīng)，因此應(yīng)給予高度重視，據(jù)以往的觀察研究，發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的患者中有相當(dāng)比例的患者同時(shí)服用ACEI類藥物，其發(fā)生機(jī)制及治療措施仍需大樣本的研究；癥狀性顱內(nèi)出血是阿替普酶靜脈溶栓治療的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其機(jī)制尚不明確，目前推測(cè)可能與凝血功能紊亂、再灌注損傷及血腦屏障的破壞等相關(guān)；關(guān)于sICH的危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)量表的研究有很多，但目前的量表預(yù)測(cè)價(jià)值有限；在治療方面，糾正應(yīng)用阿替普酶后紊亂的凝血功能是主要的措施，但仍然缺乏特異的治療方法。目前只有很少的個(gè)案報(bào)道與阿替普酶靜脈溶栓相關(guān)的血栓栓塞及癲癇的發(fā)生，其發(fā)生率、發(fā)生機(jī)制及治療等需要進(jìn)一步深入的研究。

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