許傳禮，許 靜，馬嚴(yán)剛

（1.山東省日照市中心醫(yī)院呼吸科，山東 日照 276800；2.山東省日照市人民醫(yī)院呼吸科，山東 日照 276800；3.山東省日照市中醫(yī)醫(yī)院胸外科，山東 日照 276800）

肺泡蛋白沉著癥（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是一種少見的、病因未明的，以肺泡及終末呼吸性細(xì)支氣管內(nèi)富含磷脂蛋白樣表面活性物質(zhì)沉積、緩慢發(fā)展為特征的彌漫性間質(zhì)性肺疾病，過碘酸雪夫（pedodic acid Schiff，PAS）染色陽性。該病于 1958年由病理學(xué)家Rosen等［1］首次提出，1965年國內(nèi)首次報道［2-3］。因其發(fā)病率低，病因及發(fā)病機(jī)制不明，臨床表現(xiàn)輕，CT表現(xiàn)重，臨床表現(xiàn)與CT表現(xiàn)不符，且多種疾病與其CT表現(xiàn)相似，基層臨床醫(yī)師對其認(rèn)識不足，診斷和鑒別診斷較困難，易延誤治療時機(jī)?，F(xiàn)收集2003年1月至2015年12月經(jīng)日照市中心醫(yī)院、日照市人民醫(yī)院、日照市中醫(yī)院經(jīng)臨床及病理證實的PAP患者26例，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 26例中，男17例，女9例，男女比例 2∶1；年齡 26～69歲，平均 39.16歲；病程 1個月～6年。其中無任何接觸史16例，1例有飼養(yǎng)家禽史，6例有吸煙史，1例為油漆工人，1例為廚師，1例有粉塵接觸史?？人?5例，以干咳為主；咳痰7例；合并感染發(fā)熱3例；胸悶、活動后氣促8例；無癥狀11例。雙肺呼吸音減低11例；聞及細(xì)濕啰音6例；口唇發(fā)紺3例；杵狀指1例；無陽性體征15例。

1.2 儀器與方法 26例中15例行常規(guī)CT平掃，11例行HRCT掃描。應(yīng)用Somatom PLUS 4、GE Lightspeed 16 CT及Somatom Definition Flash雙源CT掃描機(jī)。掃描參數(shù)：120 kV，150～185 mAs，層厚5.0～10mm，層距 5.0～10mm，矩陣 512×512，螺距 1.2～1.375。掃描范圍從肺尖至肋膈角水平。以肺窗（窗寬/窗位 1 000～1 500 HU/-700～-650HU，骨算法）和縱隔窗（窗寬/窗位400HU/40HU，軟組織算法）觀察。

1.3 臨床分析 對患者臨床表現(xiàn)、CT征象及復(fù)查情況等進(jìn)行比較分析。13例在確診前1個月～6年的治療復(fù)查中無明顯變化，緩慢進(jìn)展；13例首診確診；3例肺灌洗后，磨玻璃樣密度灶變淡，邊界更清晰。

2 結(jié)果

2.1 CT表現(xiàn)

2.1.1 病變分布 兩肺對稱分布16例；不對稱散在分布10例，其中呈“多島樣”分布5例（圖1）；“蝶翼樣”分布3例；周圍性邊緣分布2例；廣泛性浸潤4例。以上葉為主8例，以下葉為主6例。無葉段分布特點。

2.1.2 病變形態(tài) 彌漫性7例，結(jié)節(jié)狀3例，斑片狀或大片狀16例，結(jié)節(jié)狀與斑片狀共同存在3例，形態(tài)各異、不規(guī)則。

2.1.3 病變邊緣 邊界清楚呈“地圖樣”改變20例（圖1，2），邊界較模糊 6 例。

2.1.4 密度改變 26例均為磨玻璃樣高密度、欠均勻，小葉間隔增厚較光滑，肺結(jié)構(gòu)無扭曲、破壞，小葉無變形，呈“鋪路石征”（圖1，2）；3 例病變中央實變，其中2例合并感染，1例病程較長。

2.1.5 伴隨征象 2例可見病變內(nèi)少量泡狀透光區(qū)，1例可見支氣管充氣征，1例伴肺門淋巴結(jié)腫大，1例縱隔淋巴結(jié)腫大。

2.2 病理學(xué)表現(xiàn) 6例經(jīng)纖支鏡肺活檢確診，17例經(jīng)CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢確診（圖1），3例經(jīng)肺泡灌洗液確診。穿刺區(qū)取材物中見肺泡腔充滿粉染顆粒狀或云絮狀無定形蛋白性物質(zhì)，其間有針狀裂隙及脫落退化的上皮細(xì)胞影，部分肺泡壁增厚，少量纖維組織輕度增生，間質(zhì)血管擴(kuò)張、充血；肺泡灌洗液為混濁乳白色液體，靜置后沉淀分層；肺活檢組織與肺泡灌洗液PAS染色均呈陽性。

圖1 男，37歲，肺泡蛋白沉著癥，無臨床癥狀，查體發(fā)現(xiàn) 圖1a CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺，黑箭頭所指穿刺針 圖1b 雙肺見散在斑片狀磨玻璃樣高密度灶，呈“地圖樣”、“多島樣”分布，見“鋪路石征”

圖2 男，38歲，肺泡蛋白沉著癥，無臨床癥狀，2003年1月17日查體發(fā)現(xiàn) 圖2a 雙肺片狀磨玻璃樣高密度灶，見“鋪路石征”、“地圖樣”分布 圖2b 2005年12月28日復(fù)查，無臨床癥狀，雙肺彌漫分布磨玻璃樣高密度灶，內(nèi)見小葉間隔增厚，呈“鋪路石征”，較3年前有進(jìn)展

圖3 女，50歲，肺水腫 圖3a 雙肺CT平掃見片狀磨玻璃樣高密度灶、“鋪路石征”及“地圖樣”改變，“蝶翼樣”分布 圖3b 病變內(nèi)見實變區(qū)；治療2 d后，雙肺病變消失

3 討論

PAP是一種少見疾病，可發(fā)生于任何年齡，以30～50歲多見，男性多于女性，男女比例約2∶1，病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前研究［4］表明其發(fā)病可能與抗粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）中和性抗體阻斷GM-CSF的生物活性，阻礙肺泡巨噬細(xì)胞成熟，導(dǎo)致肺泡巨噬細(xì)胞功能缺陷，肺泡表面活性物質(zhì)的清除障礙有關(guān)［4-5］；或為組織對外界理化刺激的非特異性異常反應(yīng)［6］。臨床表現(xiàn)無特異性，發(fā)病多隱襲，逐漸出現(xiàn)咳嗽、咳痰、活動后氣促和進(jìn)行性呼吸困難等癥狀，約2/5患者無任何臨床癥狀；1/2體格檢查無陽性體征，2/5雙肺呼吸音減低，1/5聞及細(xì)濕啰音，少數(shù)重者可出現(xiàn)發(fā)紺和杵狀指［2］。PAP患者易并發(fā)肺部感染，合并感染或病期較長、病變廣泛實變者，肺功能可出現(xiàn)限制性通氣功能障礙和彌散功能障礙，也可出現(xiàn)低氧血癥。繼發(fā)感染是導(dǎo)致患者死亡的重要原因，因而早期診斷對PAP的治療具有重要臨床意義。

3.1 PAP的影像學(xué)表現(xiàn) X線胸片可發(fā)現(xiàn)病變，但不能清楚顯示肺間質(zhì)改變，鑒別診斷困難，常誤診為肺炎、肺水腫及轉(zhuǎn)移瘤等［6］。胸部CT是顯示和評價肺部病變最好的方法，也是PAP最具診斷價值的影像學(xué)檢查方法，尤其是HRCT可清楚反映病變的范圍、密度及間質(zhì)改變［6-7］，能夠提供更多解剖細(xì)節(jié)，包括次級肺小葉結(jié)構(gòu)和有關(guān)病變信息，且能作為患者隨訪復(fù)查及判斷治療效果的常用檢查方法，是影像學(xué)檢查的“金標(biāo)準(zhǔn)”。胸部CT表現(xiàn)為彌漫性或斑片狀磨玻璃樣密度灶伴小葉間隔增厚，“鋪路石征”和“地圖樣”為主要改變，密度欠均勻、間隔增厚常見、纖維化少見、實變不常見［8-9］，可散在或彌漫性、對稱或不對稱分布，對稱性分布相對多見［10］，可跨段、跨葉，無葉段分布特點。“島樣”或“多島樣”改變多見于早期病例。合并感染或病程較長、病變較廣泛者可出現(xiàn)不同程度實變。CT表現(xiàn)的程度和臨床癥狀、體征的嚴(yán)重程度不成正比［11］，CT改變較重而臨床癥狀相對較輕。部分合并肺部感染患者胸部CT表現(xiàn)與臨床表現(xiàn)呈正相關(guān)，CT表現(xiàn)與臨床癥狀，特別是與胸悶氣促表現(xiàn)平行。文獻(xiàn)［12-14］報道典型的“地圖樣”和“鋪路石樣”改變是PAP的特征性CT表現(xiàn)?！颁伮肥鳌笔紫扔蒑urch等［15］發(fā)現(xiàn)存在于PAP的CT圖像上，后發(fā)現(xiàn)多種不同疾病均有該特征［16-18］，但PAP與其他疾病相比，出現(xiàn)該特征的概率更高、范圍更廣。本組均出現(xiàn)“鋪路石征”，76.92%（20/26）出現(xiàn)“地圖樣”改變及2種表現(xiàn)同時存在。上述2個影像表現(xiàn)并非PAP獨(dú)有，需與肺部感染、外源性類脂性肺炎、細(xì)支氣管肺泡癌、心源性肺水腫、肺泡出血等鑒別［19］。

3.2 PAP診斷要點 ①仔細(xì)觀察兩肺，辨認(rèn)所有異常征象，確定病變的一般特征、內(nèi)部特征及病灶周圍影像特征，再結(jié)合其他征象提出若干可能的疾病。②明確病變是以外周性分布或中央性分布、下葉分布或中上葉分布、對稱分布或不對稱分布、彌漫分布或小葉中心分布或淋巴道分布。③觀察病變變化規(guī)律：與以前的相關(guān)影像學(xué)檢查比較或動態(tài)隨訪觀察病變的變化。④結(jié)合臨床表現(xiàn)和病史及相關(guān)的實驗室檢查。

3.3 鑒別診斷 需與以下疾病鑒別：①肺泡性肺水腫，常呈“蝶翼狀”分布，常見大小不等的實變區(qū)，病灶動態(tài)變化快，1～2 d內(nèi)可有顯著變化（圖3），多有心腎疾病，左心功能不全，常有心臟增大、胸腔積液、Kerley B線。②特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化，多呈兩下肺或邊緣性分布，分布在肺外圍、胸膜下；小葉間隔不規(guī)則增厚、粗糙、扭曲，可見胸膜下弧線影，常伴“蜂窩狀”間質(zhì)性改變，常見牽拉性支擴(kuò)。③細(xì)菌性肺炎，病灶多位于雙肺中內(nèi)區(qū)，多呈小葉、肺段或肺葉影像，沿支氣管血管束走行分布，病灶邊緣模糊，與正常肺組織分界不清，經(jīng)抗生素治療病灶可在1～2周內(nèi)有較明顯吸收。④過敏性肺炎，因?qū)δ撤N物質(zhì)過敏引起，分布彌漫，以兩肺中下肺野或肺外區(qū)顯著，呈不規(guī)則斑片狀邊緣模糊影，也可表現(xiàn)為粟粒狀病灶，病變呈游走性；發(fā)病與工作和生活環(huán)境有一定的關(guān)系，過敏源接觸史是診斷的重要依據(jù)，脫離發(fā)病環(huán)境臨床癥狀消失。⑤肺泡出血，分布無規(guī)律性，一般不按肺葉、肺段分布，可呈局限性、彌漫性分布，無“地圖樣”或“鋪路石征”表現(xiàn)，臨床上有咯血癥狀，影像表現(xiàn)與臨床癥狀一致，當(dāng)咯血停止，病灶可短期內(nèi)明顯吸收。⑥浸潤性黏液腺癌，病變多位于肺野外周或胸膜下，侵及1個以上肺段或肺葉或多個肺葉，以肺葉或肺段分布，常有支氣管充氣征，支氣管壁不規(guī)則、凸凹不平、僵硬、扭曲，呈“枯樹枝狀”，病程發(fā)展迅速，不斷增大、增多，常見縱隔、肺門淋巴結(jié)腫大。

病理檢查是PAP確診的金標(biāo)準(zhǔn)，也可經(jīng)纖維支氣管鏡、CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺、胸腔鏡、開胸肺活檢或肺泡灌洗液PAS染色以確診。纖維支氣管鏡肺活檢獲得的標(biāo)本較小，標(biāo)本擠壓后易變形，有時會影響病理診斷的結(jié)果［20］，且胸腔鏡及開胸肺活檢創(chuàng)傷大、風(fēng)險大、費(fèi)用高。CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢具有定位準(zhǔn)確、操作簡便易行、確診率高、費(fèi)用低、并發(fā)癥少、臨床醫(yī)師認(rèn)可度高和患者依從性好等優(yōu)點，值得臨床推廣應(yīng)用。

總之，胸部CT呈“地圖樣”改變及“鋪路石征”在PAP診斷中具有一定特征性。當(dāng)出現(xiàn)其中一種表現(xiàn)特別是“鋪路石征”時需考慮本?。划?dāng)2種表現(xiàn)同時存在，且無實變、無肺結(jié)構(gòu)扭曲、無小葉變形、無牽拉性支擴(kuò)，結(jié)合臨床表現(xiàn)及隨訪觀察病變動態(tài)變化，診斷準(zhǔn)確率較高。